2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的影響因素研究

張子揚(yáng)，姚琳，王洪峰

長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)，吉林長(zhǎng)春 130000

2019年中國(guó)糖尿病患病人數(shù)達(dá)到1.16億，是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家，糖尿病相關(guān)死亡人數(shù)達(dá)82萬(wàn)，未診斷糖尿病比例達(dá)到56%，近十年來(lái)成年人糖尿病患病率增加了2.4倍，未來(lái)患糖尿病的人數(shù)還將繼續(xù)增加[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)也稱為成人發(fā)病型糖尿病，是一組以高血糖和葡萄糖耐受不良為表現(xiàn)的代謝紊亂疾病。多在30歲以后病發(fā)，占糖尿病患者90%以上。因?yàn)橐葝u素分泌缺陷或其生物作用受損，或二者兼有引發(fā)。長(zhǎng)期存在的高血糖，致使各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)的慢性損傷、功能障礙。認(rèn)知障礙意味著患者在認(rèn)知領(lǐng)域的表現(xiàn)能力下降，包括記憶、語(yǔ)言、執(zhí)行、注意力等。輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment,MCI）是介于正常衰老與癡呆之間的一種中間狀態(tài)。分為兩型：遺忘型（amnestic MCI）包含單一領(lǐng)域遺忘和多個(gè)領(lǐng)域遺忘，非遺忘型(non-amnestic MCI)包含單一領(lǐng)域認(rèn)知功能受損和多個(gè)領(lǐng)域認(rèn)知功能受損。糖尿病認(rèn)知功能障礙（diabetic cognitive impairment,DCI）是糖尿病引起的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，是介于腦老化與癡呆之間的一種認(rèn)知缺損狀態(tài)，包含認(rèn)知功能的減退，輕度認(rèn)知損害[2]。常見(jiàn)的與糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙包括記憶力下降，學(xué)習(xí)檢索困難、注意力障礙等。2型糖尿病對(duì)視網(wǎng)膜、腎臟、心血管和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的有害影響已被廣泛承認(rèn)，而關(guān)于2型糖尿病對(duì)認(rèn)知功能影響的研究較少。研究發(fā)現(xiàn)17.5%的老年2型糖尿病患者存在中度至重度日常生活活動(dòng)障礙，11.3%存在認(rèn)知障礙，14.2%存在抑郁，同時(shí)糖尿病患者的功能殘疾發(fā)生率很高，包括聽(tīng)力障礙、視力受損和執(zhí)行日常生活活動(dòng)能力困難等。研究者[3]認(rèn)為應(yīng)當(dāng)將認(rèn)知功能的檢查包括執(zhí)行、記憶、學(xué)習(xí)、注意力等作為常規(guī)臨床檢查的一部分，因?yàn)?型糖尿病患者或者其家人不能對(duì)認(rèn)知功能障礙做出及時(shí)的認(rèn)識(shí)。同時(shí)糖尿病患者的功能殘疾發(fā)生率很高，包括聽(tīng)力障礙（48%）、視力受損（53%）、近期跌倒史（33%）、害怕跌倒（44%）和執(zhí)行日常生活活動(dòng)能力困難（39%）。該文就影響2型糖尿病認(rèn)知功能障礙的主要影響因素綜述如下。

1 高血糖（hyperglycemia）

高血糖是2型糖尿病的標(biāo)志，也是影響認(rèn)知功能降低的重要原因。高血糖通過(guò)氧化應(yīng)激或者晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）等的積累對(duì)中樞神經(jīng)產(chǎn)生毒性從，而影響認(rèn)知功能。氧化應(yīng)激是指機(jī)體的自由基生成增多，肅清本領(lǐng)下降，AGEs是過(guò)多的糖和蛋白質(zhì)聯(lián)合的結(jié)果，會(huì)加快人體的老化和慢性疾病。AGEs通過(guò)影響血管壁多種代謝，破壞人內(nèi)皮細(xì)胞的氧化還原的穩(wěn)態(tài)，同時(shí)氧化應(yīng)激與糖尿病期間對(duì)內(nèi)皮發(fā)生的有害作用有著關(guān)鍵作用[4]。糖化血紅蛋白（HbA1c）升高和糖尿病都與情景記憶下降有關(guān)，且HbA1c對(duì)女性的情景記憶的影響比男性更為嚴(yán)重[5]。血糖升高的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間都是影響認(rèn)知功能加速下降的參數(shù)，并且研究者發(fā)現(xiàn)青春期早期(11歲)的認(rèn)知功能可以預(yù)測(cè)70歲時(shí)的HbA1c水平和認(rèn)知功能，此外，研究者還發(fā)現(xiàn)70歲時(shí)認(rèn)知功能降低與70～79歲的HbA1c增加有關(guān)[6]。另有研究[7-8]表示二甲雙胍治療的高血糖癥會(huì)增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，在一項(xiàng)多達(dá)9901名參與者的臨床實(shí)驗(yàn)證明長(zhǎng)期服用杜拉魯肽可能通過(guò)改善胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌從而降低認(rèn)知功能障礙。以上研究表明高血糖在糖尿病誘導(dǎo)的認(rèn)知功能障礙中發(fā)揮重要作用。

2 低血糖（hypoglycemia）

如今T2DM被公認(rèn)為是影響認(rèn)知功能下降的重要危險(xiǎn)因素。葡萄糖是大腦的重要能量源泉，急性低血糖可能會(huì)誘發(fā)腦水腫，長(zhǎng)時(shí)間的低血糖會(huì)引起大腦損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。低血糖是糖尿病患者在降血糖治療時(shí)的主要不良反應(yīng)，有研究者[9]指出低血糖和認(rèn)知功能下降風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在顯著關(guān)系，在7年的隨訪中，有低血糖病史的患者與那些沒(méi)有發(fā)生過(guò)低血糖事件的患者相比，其風(fēng)險(xiǎn)幾乎增加了3倍，而在另一項(xiàng)針對(duì)11495例異常血糖患者的研究[10]則認(rèn)為低血糖不會(huì)增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)。瞬時(shí)受體潛在規(guī)范通道6（TRPC6）被證明是有希望預(yù)防DCI的陽(yáng)離子通道，其主要是作用在于協(xié)調(diào)DCI患者的線粒體動(dòng)力學(xué)[11]?？傮w上低血糖導(dǎo)致DCI的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，需要更多的臨床研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)佐證。

3 β淀粉樣蛋白沉積（β-Amyloid deposition）

神經(jīng)退行性變而非腦血管病變可能是T2DM相關(guān)認(rèn)知障礙的關(guān)鍵因素。T2DM可促成神經(jīng)退行性變，其作用大概與tau磷酸化有關(guān)。T2DM相關(guān)灰質(zhì)丟失主要分布在顳內(nèi)側(cè)、扣帶前部和內(nèi)側(cè)額葉，白質(zhì)丟失主要分布在額葉和顳葉。當(dāng)調(diào)整海馬體和總灰質(zhì)體積時(shí)，這些聯(lián)系的強(qiáng)度減弱了近一半，但腦血管病變或白質(zhì)體積的調(diào)整則沒(méi)有變化[12]。有研究表示[13]糖尿病患者胰腺中的胰島淀粉樣多肽，以及認(rèn)知功能障礙時(shí)大腦中的淀粉樣aβ和tau蛋白可能通過(guò)交叉播種相互作用，將這兩種疾病與共同的致病機(jī)制聯(lián)系起來(lái)。

4 糖耐量受損（impaired glucose tolerance，IGT）

糖耐量受損(IGT)是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的一個(gè)致病因素，發(fā)生在糖尿病發(fā)展前。糖耐量受損是正常血糖向糖尿病過(guò)渡的一個(gè)異樣代謝狀況，首要體現(xiàn)為餐后血糖升高。糖耐量受損意味著糖尿病發(fā)病的危險(xiǎn)性增加，可以對(duì)生活方式，飲食方式等進(jìn)行基礎(chǔ)干預(yù)。由于糖尿病前期IGT有可能得不到重視，這可能導(dǎo)致認(rèn)知功能的下降[14]。因此對(duì)糖耐量異?，F(xiàn)象要重視，提早控制血糖，減少認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)因素[15]。

5 胰島素抵抗（insulin resistance，IR）

IR是認(rèn)知功能障得一個(gè)特征，一般情況是先于T2DM發(fā)病數(shù)年。IR或胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙是T2DM的一個(gè)普遍特征，IR是糖代謝改變的主要元兇，并與細(xì)胞死亡途徑相互依賴，形成了T2DM與認(rèn)知功能障礙聯(lián)系的基礎(chǔ)，它可能加劇aβ的積累tau高磷酸化，破壞葡萄糖運(yùn)輸、能量代謝，海馬結(jié)構(gòu)-工作和發(fā)布記憶通路。研究發(fā)現(xiàn)[16]大鼠腦中胰島素代謝降低與空間學(xué)習(xí)能力下降有關(guān)。糖尿病大鼠的逃避潛伏期明顯增加，海馬神經(jīng)元磷酸Akt/CREB、SYP和BDNF等下游分子也較正常組下調(diào)，這些數(shù)據(jù)表明高血糖引起的神經(jīng)元病理學(xué)障礙和Akt/CREB信號(hào)通路可能抑制認(rèn)知行為，引起海馬神經(jīng)元病理學(xué)障礙和認(rèn)知功能障礙[17]。

6 乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）

中樞膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)紊亂是導(dǎo)致DCI的重要原因之一。乙酰膽堿（Ach）是大腦內(nèi)負(fù)責(zé)學(xué)習(xí)和記憶的一種興奮神經(jīng)遞質(zhì)。海馬組織中的乙酰膽堿是目前發(fā)現(xiàn)的與認(rèn)知功能關(guān)系最為密切的神經(jīng)遞質(zhì)。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[18]中主要通抗炎和抗氧化作用阻止海馬神經(jīng)元丟失，從而部分逆轉(zhuǎn)糖尿病相關(guān)的大鼠認(rèn)知能力下降。研究[19]認(rèn)為DCI的發(fā)生機(jī)制可能與大腦皮質(zhì)AchE表達(dá)上調(diào)，及PI3K/Akt/mTOR通路激活有關(guān)。通過(guò)調(diào)節(jié)乙酰膽堿以防止突觸缺失和調(diào)節(jié)谷氨酸以減緩神經(jīng)退化，這兩種方式能夠緩解認(rèn)知功能缺陷。

7 炎癥（inflammation）

越來(lái)越多的證據(jù)表明[20]，神經(jīng)炎癥和DCI之間存在聯(lián)系。有研究者認(rèn)為外周和中樞炎癥是DCI的基礎(chǔ)。TNF-α是慢性炎癥的重要介質(zhì)，而認(rèn)知表現(xiàn)的差異與TNF-α基因多態(tài)性相關(guān)。白細(xì)胞介素-6（IL-6）的水平增高對(duì)神經(jīng)具有毒性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)并影響腦功能，包括學(xué)習(xí)記憶等，阻斷IL-6則可以有效改善長(zhǎng)期記憶。小膠質(zhì)細(xì)胞和星型膠質(zhì)細(xì)胞的進(jìn)行性激活及隨后的促炎分子過(guò)度產(chǎn)生都與之相關(guān)聯(lián)，同時(shí)釋放抗炎介質(zhì)，對(duì)抗炎癥。在癥狀前期針對(duì)這些炎癥分子進(jìn)行檢測(cè)可能對(duì)早期診斷認(rèn)知功能障礙有幫助[21]。有研究[22]表示通過(guò)攝入多酚類、萜類、黃酮類等不飽和脂肪酸有助于通過(guò)增強(qiáng)抗氧化活性，抗炎等機(jī)制預(yù)防糖尿病患者認(rèn)知能力的下降。

8 HPA軸調(diào)節(jié)異常（HPA axis dysregulation）

神經(jīng)元缺陷和HPA軸損傷之間的聯(lián)系，以及海馬體的神經(jīng)解剖學(xué)改變，暗示了對(duì)糖尿病患者認(rèn)知能力的負(fù)面影響。下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamicpituitary-adrenal，HPA）的組成部分調(diào)節(jié)著循環(huán)中的皮質(zhì)醇水平，皮質(zhì)醇水平通常以晝夜節(jié)律波動(dòng)，表現(xiàn)出早晨的最高點(diǎn)和晚上的最低點(diǎn)[23]，并且有研究認(rèn)為糖皮質(zhì)激素與皮質(zhì)萎縮、海馬體積縮小和腦室增大有關(guān)。調(diào)查研究表明2型糖尿病患者中存在HPA亢進(jìn)和聲明性記憶缺陷，這兩種變化都可能反映出血糖控制不佳對(duì)海馬形成的負(fù)面影響。

9 大腦結(jié)構(gòu)改變（structuralchanges）

糖尿病與糖尿病患者大腦微觀結(jié)構(gòu)的變化有關(guān)，包括灰質(zhì)體積（GMV）的變化[24]。晚期腦功能的缺損與高糖化血紅蛋白（HbA1c）患者的代謝綜合征相關(guān)因素聯(lián)系密切。HbA1c被認(rèn)為是腦萎縮發(fā)生率較高的危險(xiǎn)因素，而顳葉萎縮被認(rèn)為是認(rèn)知功能損害和癡呆的早期標(biāo)志。白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)損傷和白質(zhì)高強(qiáng)度（WMH）嚴(yán)重程度都與信息處理速度，注意力和執(zhí)行功能損傷的程度有關(guān)。伴有病灶的腦室增大和WMH也被認(rèn)為是T2DM較差認(rèn)知功能的潛在標(biāo)志。甚至在糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙的臨床診斷之前，大腦結(jié)構(gòu)特性的這些變化就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)了[25]。

10 微血管疾病（microvascular disease，MVD）

已有研究表明[26]，隨著腦微血管疾病(MVD)的出現(xiàn)，2型糖尿病患者容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。微血管和代謝生理學(xué)密切相關(guān)，高血糖和微血管功能障礙(MVD)之間的關(guān)系是雙向的，并構(gòu)成惡性循環(huán)，糖尿病中的MVD影響許多器官，這可能在糖尿病相關(guān)的合并癥中發(fā)揮作用，如抑郁癥和認(rèn)知障礙，MVD先于2型糖尿病的出現(xiàn)并且可能會(huì)助長(zhǎng)血糖的升高。

11 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum，ER）

大量研究都有解釋內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER）在糖尿病并發(fā)癥中起到的重要作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ER）介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡可能參與高血糖誘導(dǎo)的海馬突觸和神經(jīng)元損傷從而促進(jìn)糖尿病認(rèn)知障礙。由糖尿病誘導(dǎo)的自噬，可能通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的JNK通路，這可能保護(hù)神經(jīng)元免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞損傷[27]。有研究表明通過(guò)抑制ER和NLRP3炎癥小體激活能夠減輕糖尿病腦病。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF1）可以發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)的作用并調(diào)節(jié)血糖，達(dá)到改善DCI的目的。糖尿病通過(guò)調(diào)節(jié)海馬中的PERK信號(hào)和PI3K/AKT信號(hào)來(lái)抑制cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）的活性，并隨后抑制腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的水平，而FGF1可以逆轉(zhuǎn)該信號(hào)。

12 抑郁癥（depression）

越來(lái)越多的研究都證實(shí)，2型糖尿病認(rèn)知功能障礙患者抑郁樣行為的合并癥相當(dāng)多。這兩種疾病具有共同的生理病理機(jī)制，包括胰島素抵抗和慢性細(xì)胞因子相關(guān)炎癥反應(yīng)、HPA軸活動(dòng)、皮質(zhì)醇水平等因素。在癥狀上表現(xiàn)為情緒低落、執(zhí)行能力和記憶力下降等，且拒絕服用抗抑郁藥物的糖尿病患者認(rèn)知能力下降更為明顯。由此可見(jiàn)，控制血糖和抑郁可以預(yù)防認(rèn)知能力的下降，同時(shí)能夠幫助患者獲得更好的治療效果。

13 小結(jié)

DCI患者的多個(gè)認(rèn)知功能領(lǐng)域受損已經(jīng)被證實(shí)，由于影響因素較多、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、起病隱匿、診斷方法比較局限，臨床治療缺乏十分有效的手段，且DCI處于神經(jīng)內(nèi)科與內(nèi)分泌科的交叉學(xué)科，經(jīng)常被忽視，沒(méi)有進(jìn)行及早的治療干預(yù)，因而發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已經(jīng)發(fā)展為重度認(rèn)知功能障礙。對(duì)于哪些抗糖尿病藥物可以有效緩解認(rèn)知功能障礙，目前沒(méi)有一個(gè)明確的共識(shí)。通過(guò)對(duì)其相關(guān)影響因素進(jìn)行探究，可盡早發(fā)現(xiàn)疾病，延緩疾病發(fā)展，保證患者機(jī)體健康。雖然對(duì)糖尿病對(duì)認(rèn)知功能的影響已經(jīng)做了很多研究，但許多問(wèn)題仍然存在，糖尿病患者認(rèn)知能力下降不可能完全由任何單一因素造成，相反它們是多因素共同作用，導(dǎo)致認(rèn)知能力缺失。在未來(lái)的研究中應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步關(guān)注發(fā)展機(jī)制的研究，為2型糖尿病及其共病尋找確切的證據(jù)。