神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)通道菌落特征及其與術(shù)后顱內(nèi)感染的關(guān)系及防治

傅駿 林琳 顏小榮 王志成劉曉倩 丁陳禹 江常震

神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶入路手術(shù)（endoscopic endonasal approach surgery，EEAS）切除鞍區(qū)腫瘤是利用神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)，經(jīng)鼻腔入路，充分顯露并最大限度地切除鞍區(qū)病變。EEAS常用于治療垂體腺瘤、脊索瘤、顱咽管瘤和鞍結(jié)節(jié)腦膜瘤等疾病[1-3]。EEAS切口屬于Ⅱ類切口，一旦鞍隔被破壞，手術(shù)通路上的細(xì)菌可能于術(shù)中或術(shù)后侵入顱內(nèi)，從而導(dǎo)致術(shù)后顱內(nèi)感染。EEAS通路上的菌落種類及數(shù)量特征與術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生存在因果聯(lián)系，本文就這一主題展開綜述。

1 EEAS通道菌落分析

1.1 EEAS通道結(jié)構(gòu)及定值菌 EEAS通道主要包括鼻前庭、固有鼻腔和蝶竇。EEAS通道直接或間接地與外界、各組副鼻竇以及咽喉部相通。這些區(qū)域的細(xì)菌通常難以通過碘伏消毒完全殺滅，這是術(shù)后發(fā)生顱內(nèi)感染的主要原因。既往研究顯示，正常成人鼻腔常見定植菌包括凝固酶陰性葡萄球菌 （coagulase negative staphylococci,CNS）、棒狀桿菌屬、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌和銅綠假單胞菌等[4-6]。

1.2 顱內(nèi)感染常見致病菌 EEAS術(shù)后顱內(nèi)感染患者的腦脊液培養(yǎng)常見病原菌包括CNS、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鮑曼不動桿菌、綠膿桿菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌和白色念珠菌等[7-11]。細(xì)菌譜與正常成人鼻腔常見定植菌相似。其中大部分細(xì)菌為條件致病菌。當(dāng)患者經(jīng)歷手術(shù)、使用免疫抑制劑或其他導(dǎo)致免疫系統(tǒng)被抑制或破壞的情況時，這些定值菌便會轉(zhuǎn)變?yōu)橹虏【M(jìn)而導(dǎo)致感染發(fā)生[12]。例如，定值菌CNS是院內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的最主要病原菌之一[13]。

1.3 EEAS通道菌落與顱內(nèi)感染的相關(guān)性分析 SHIBAO等[14]對40例接受內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)患者的術(shù)前鼻腔和術(shù)中蝶竇粘膜定植菌培養(yǎng)結(jié)果及其對頭孢菌素敏感性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)鼻腔定植菌中以葡萄球菌和棒狀桿菌較為常見，檢出率最高的是表皮葡萄球菌。鼻腔定值菌的分離株中，表皮葡萄球菌有24株（24/62，38.7%）；蝶竇粘膜定值菌的分離株中表皮葡萄球菌有26株（26/70，37.1%）。在鼻腔定植菌中檢出的62個分離株中，有2株（2/62，3.2%）對頭孢菌素耐藥，分別為表皮葡萄球菌和產(chǎn)氣腸桿菌。在蝶竇粘膜的定植菌中，有 18株（18/70，25.7%）對頭孢菌素耐藥，其中表皮葡萄球菌有12株對一代頭孢耐藥，4株對三代頭孢耐藥，另外2株耐藥菌分別為里昂葡萄球菌及產(chǎn)氣腸桿菌，均對第一代頭孢耐藥。由此可見，蝶竇粘膜定植菌對頭孢菌素的耐藥率較鼻腔定值菌高，而且蝶竇粘膜中培養(yǎng)出的第一代頭孢菌素耐藥分離株（14/70，20%）顯著多于第三代頭孢耐藥分離株（4/70，5.7%）。

綜上可見，鼻腔和蝶竇的菌種組成通常不同。僅基于鼻腔細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果指導(dǎo)預(yù)防性抗生素選擇是不合理的，無法消滅蝶竇中部分耐藥菌，從而成為顱內(nèi)感染的潛在病原[15]。因此，未來研究應(yīng)關(guān)注蝶竇腔及周圍隱匿部位的采樣，為預(yù)防性抗生素的選擇提供依據(jù)。

2 術(shù)后顱內(nèi)感染的危險因素

EEAS術(shù)后顱內(nèi)感染常系化膿性細(xì)菌侵襲蛛網(wǎng)膜下腔引起腦膜炎，進(jìn)而累及腦、脊髓、顱神經(jīng)，也可導(dǎo)致腦室壁及脈絡(luò)叢的炎癥，從而出現(xiàn)發(fā)熱、腦膜刺激征陽性、意識或精神狀態(tài)改變、顱高壓相關(guān)癥狀等臨床表現(xiàn)[16]。術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生與多種危險因素相關(guān)。

2.1 術(shù)中腦脊液漏 多項(xiàng)研究表明EEAS術(shù)中發(fā)生腦脊液漏是術(shù)后顱內(nèi)感染的重要獨(dú)立危險因素[7-8]。由于EEAS通道中存在多種細(xì)菌，術(shù)中鞍膈、鞍結(jié)節(jié)等處硬腦膜屏障缺損時，細(xì)菌容易通過缺損處侵入顱內(nèi)，從而增加術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生風(fēng)險[9,15]。同時術(shù)中腦脊液漏也是術(shù)后腦脊液漏發(fā)生的基礎(chǔ)。對于術(shù)中出現(xiàn)腦脊液漏的患者，應(yīng)根據(jù)腦脊液漏分級，選擇合適方法進(jìn)行鞍底重建[17]。術(shù)后腰大池引流也能有效降低術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生，從而降低顱內(nèi)感染的風(fēng)險[18]。

2.2 術(shù)后腦脊液鼻漏 術(shù)后腦脊液鼻漏既是EEAS的術(shù)后并發(fā)癥，也是術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染的重要危險因素，并且腦脊液漏持續(xù)的時間越長，術(shù)后顱內(nèi)感染的發(fā)生率越高[8]。其機(jī)制與術(shù)中腦脊液漏相同。有研究[19-20]認(rèn)為：術(shù)后腦脊液鼻漏的發(fā)生與高 BMI（＞30 kg/m2）、既往有鞍區(qū)放療史、經(jīng)鼻蝶手術(shù)史、腫瘤組織病理類型、外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)不足、顱底重建效果不滿意等因素有關(guān)。此外，術(shù)后腦脊液鼻漏發(fā)生率與顱底缺損部位亦有關(guān)，鞍底缺損患者術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生率最低（4.8%），其次是鞍旁缺損（9.0%）和前顱窩缺損（13.0%），后顱窩/斜坡缺損的腦脊液發(fā)生率最高（19%）。鼻中隔黏膜瓣能夠有效減少術(shù)后腦脊液漏的發(fā)生，而且對超重和肥胖的患者益處更大[21]。因此，當(dāng)EEAS術(shù)中發(fā)生腦脊液漏時，應(yīng)常規(guī)使用鼻中隔黏膜瓣進(jìn)行修補(bǔ)。

2.3 糖尿病 既往研究表明糖尿病患者顱內(nèi)感染發(fā)生率高于非糖尿病患者，這是由于糖尿病患者中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞功能失調(diào)，免疫力下降，更易感染[9,22-23]。因此，應(yīng)該在圍手術(shù)期密切關(guān)注糖尿病患者的血糖，建議將接受擇期手術(shù)的糖尿病患者的隨機(jī)血糖維持在11.0 mmol/L以下。此外，因?yàn)镚H和ACTH分泌型垂體腺瘤患者更易合并包括糖尿在內(nèi)的內(nèi)分泌功能異常，對這部分患者的血糖更需增加關(guān)注。通過多學(xué)科診療的模式加強(qiáng)圍手術(shù)期血糖管理將能使患者獲益。

2.4 術(shù)后顱內(nèi)積氣 術(shù)后顱內(nèi)積氣與術(shù)后腦脊液滲漏有關(guān)。顱內(nèi)積氣表明顱腔和外部環(huán)境之間存在明顯的聯(lián)系。顱腦手術(shù)術(shù)后并發(fā)腦脊液漏，會使顱腔與外界相通，加之腦脊液流失過多等原因使得顱內(nèi)產(chǎn)生負(fù)壓，空氣即可從污染的外界鼻腔通道進(jìn)入無菌的顱腔。因此顱內(nèi)積氣能夠預(yù)測顱內(nèi)感染及腦脊液漏。顱腦X線片或CT檢查可明確顱內(nèi)積氣的診斷。盡管少量氣體可能自行吸收，然而對于張力性氣顱，應(yīng)爭取盡早手術(shù)清除積氣并修補(bǔ)漏口[24-25]。

除上述因素外，患者年齡、既往相同部位手術(shù)史、手術(shù)時間長短、手術(shù)復(fù)雜程度、術(shù)后腰大池引流時間、外科醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、術(shù)前預(yù)防性抗生素使用等因素均可能與術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染相關(guān)[7,9,20]。

3 預(yù)防

3.1 術(shù)中使用絡(luò)合碘充分消毒 圍手術(shù)期充分應(yīng)用絡(luò)合碘消毒EEAS通道能消滅大部分細(xì)菌，對預(yù)防術(shù)后顱內(nèi)感染有一定效果。有研究[4]納入133例接受內(nèi)鏡經(jīng)鼻蝶手術(shù)的患者，用咽拭子采集兩遍絡(luò)合碘鼻腔深部前后的鼻腔內(nèi)深部分泌物進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，以評估絡(luò)合碘鼻腔消毒對經(jīng)鼻蝶手術(shù)患者鼻腔定植菌的影響。結(jié)果顯示有45例（45/133，33.8%)消毒前培養(yǎng)出定植菌，有 6例（6/45，4.5%)消毒后再培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)同類型定植菌，絡(luò)合碘消毒消滅了86.7%（39/45）的鼻腔定植菌。然而該研究未報告EEAS通道中未能消毒到位的隱匿區(qū)域的細(xì)菌定植情況，如鼻前庭、鼻道、蝶竇腔、后鼻孔等。另外，頻繁進(jìn)出通道的手術(shù)器械、手術(shù)醫(yī)師的雙手等手術(shù)相關(guān)區(qū)域的細(xì)菌定植情況均未進(jìn)行取樣研究。因此，除鼻腔及鼻腔深部的常規(guī)消毒外，還應(yīng)注意對這些潛在污染部位的充分消毒，術(shù)中也要避免隱匿部位的細(xì)菌污染已消毒干凈的術(shù)腔及無菌的手術(shù)器械和材料。

3.2 預(yù)防性抗生素 即使術(shù)中充分使用絡(luò)合碘消毒，但還會遺漏部分藏匿大量細(xì)菌的區(qū)域。隨著對EEAS術(shù)后顱內(nèi)感染危險因素、鼻腔菌群及顱內(nèi)感染常見致病菌的了解，術(shù)前或術(shù)中使用抗生素在臨床上預(yù)防顱內(nèi)感染也是至關(guān)重要的[26]。

如前所述，SHIBAO等[14]通過分析術(shù)中蝶竇粘膜定植菌的培養(yǎng)結(jié)果及其對頭孢菌素的敏感性研究可見第三代頭孢菌素是預(yù)防EEAS術(shù)后顱內(nèi)感染的合理選擇。KONO等[7]應(yīng)用了一種特殊的EEAS預(yù)防性抗生素方案：圍手術(shù)期靜脈滴注頭孢曲松或頭孢吡肟；對于β-內(nèi)酰胺過敏患者，選用萬古霉素聯(lián)合氨曲南；若術(shù)中發(fā)現(xiàn)腦脊液漏，則繼續(xù)靜脈滴注頭孢曲松或頭孢吡肟直至出院；如果不確定是否存在腦脊液漏，但有鼻腔填塞物，則繼續(xù)口服氨芐西林-舒巴坦鈉，直到填塞物被移除；如果沒有放置鼻腔填塞物，則手術(shù)后停用抗生素。該研究納入1000例經(jīng)鼻顱底手術(shù)患者，僅18例（1.8%）發(fā)生術(shù)后顱內(nèi)感染[7]。通常情況下，靜脈注射第三代頭孢菌素可使腦脊液中多種病菌達(dá)到90%抑菌濃度[27]。

4 治療

4.1 抗生素治療 當(dāng)臨床懷疑顱內(nèi)感染時，應(yīng)及時留取腦脊液標(biāo)本進(jìn)行細(xì)菌病原學(xué)檢測及藥敏檢查，同時給予經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。后期根據(jù)藥敏結(jié)果及療效調(diào)整抗生素。經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物的選擇需同時覆蓋革蘭氏陽性菌和陰性菌，兼顧血腦屏障通透性。推薦使用萬古霉素+頭孢曲松或萬古霉素+美羅培南。如果萬古霉素過敏，可選用利奈唑胺。若經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療 72 h仍無效，應(yīng)考慮調(diào)整方案。對于長期抗感染治療效果不佳的患者，應(yīng)警惕真菌及多重耐藥菌感染[28-29]。

4.2 腰大池引流 對于EEAS術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重顱內(nèi)感染，全身使用抗生素治療2～3 d后，感染未見明顯控制，或考慮術(shù)中鞍隔缺損較大，鞍底重建不滿意，存在腦脊液漏高危因素（如高BMI、既往經(jīng)鼻碟手術(shù)史等）、懷疑或已經(jīng)存在術(shù)后腦脊液漏的患者，考慮行腰大池引流，通過降低顱內(nèi)壓，減少顱內(nèi)外溝通瘺口局部的壓力，促進(jìn)瘺口的愈合。必要時還可考慮通過腰大池引流管鞘內(nèi)注射抗生素。但要注意腰大池注射藥物的濃度和速度，警惕化學(xué)性脊髓炎癥[30]。

4.3 手術(shù)治療 對于懷疑術(shù)后存在腦脊液鼻漏的患者，應(yīng)積極行內(nèi)鏡下蝶竇探查術(shù)以明確診斷。由于術(shù)后腦脊液鼻漏是術(shù)后顱內(nèi)感染的重要危險因素，積極的腦脊液漏修補(bǔ)是控制顱內(nèi)感染的有效方法。

5 總結(jié)

顱內(nèi)感染是EEAS術(shù)后的嚴(yán)重并發(fā)癥，顱內(nèi)感染的致病菌多為鼻咽部和呼吸道的定植菌，大部分為葡萄球菌屬，并且對頭孢菌素耐藥的也多為葡萄球菌屬。圍手術(shù)期使用絡(luò)合碘消毒能消滅大部分的鼻腔定植菌，并且術(shù)中用大量生理鹽水進(jìn)行沖洗、圍手術(shù)期預(yù)防性使用三代頭孢菌素能夠有效降低感染率。顱內(nèi)感染的大部分原因是EEAS手術(shù)通道中的病原菌侵入顱內(nèi)引起的，不同患者EEAS通道中菌落特征（菌落組成、數(shù)量）不同。目前，在圍手術(shù)期留取EEAS通道中的樣本進(jìn)行病原學(xué)檢測尚未廣泛開展以指導(dǎo)更加有效的預(yù)防或治療性用藥。我們認(rèn)為對于圍術(shù)期存在顱內(nèi)感染高危因素的患者，術(shù)前、術(shù)中應(yīng)積極留取EEAS手術(shù)通道樣本送檢，這對降低感染率、提高患者預(yù)后具有重要意義。