泌乳素型垂體微腺瘤的臨床現(xiàn)狀及MRI研究進展

郭 睿 楊 鵬 李智晞 肖運平

垂體腺瘤是發(fā)生在垂體前葉的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的10%～15%，其發(fā)病率僅次于腦膜瘤和膠質(zhì)瘤，在尸檢中的發(fā)生率從9%至65%不等［1-2］。垂體微腺瘤是指腫瘤最大徑＜1 cm 的垂體腺瘤，根據(jù)分泌激素的不同，又可將其分為激素分泌型垂體微腺瘤（NFA）和無功能型微腺瘤（FA），無功能型微腺瘤沒有相關(guān)內(nèi)分泌激素功能異常情況，可暫緩進入臨床路徑進行處理。需要積極關(guān)注的是其中占44%的泌乳素型垂體微腺瘤［3］，因為激素分泌型微腺瘤是垂體微腺瘤中臨床表現(xiàn)最為復(fù)雜、臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸各異的疾病。對于患者而言，當女性出現(xiàn)閉經(jīng)、溢乳、不孕不育，男性出現(xiàn)陽痿、性功能減退、乳房發(fā)育等一系列臨床不適癥狀，特別是面臨疾病導(dǎo)致不能正常生育而伴焦慮綜合征的困境時，迫切需要臨床回答其癥狀出現(xiàn)的原因及治療的方案，以及評估其預(yù)后［4］。

既往泌乳素型微腺瘤的診斷需依據(jù)臨床表現(xiàn)、實驗室以及影像學檢查結(jié)果進行綜合判斷。其典型的臨床表現(xiàn)為女性閉經(jīng)、溢乳、不孕不育等，男性為陽痿、性功能減退、乳房發(fā)育等；實驗室檢查：血清泌乳素高于正常水平［正常男性：86～324 mIU／L；未妊娠女性：102～496 mIU／L（電化學發(fā)光法）］，并排除其他藥物、慢性疾病以及生理原因所致高泌乳素血癥；影像學檢查：經(jīng)典常規(guī)檢查方式為半劑量的多期2D-FSE動態(tài)增強磁共振成像。

本文主要介紹泌乳素型垂體微腺瘤的臨床治療現(xiàn)狀，并簡述近年來影像學檢查在激素分泌型垂體微腺瘤診斷方面的現(xiàn)狀和進展。

泌乳素型垂體微腺瘤的治療現(xiàn)狀和面臨的問題

泌乳素型垂體微腺瘤的治療目的是使泌乳素的水平恢復(fù)正常，清除或縮小腫瘤體積，保留或恢復(fù)垂體正常功能并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)?，F(xiàn)有的治療手段包括藥物、手術(shù)和放射治療，而泌乳素型微腺瘤從屬內(nèi)分泌腫瘤，治療有其特殊性和局限性。

1. 藥物治療

多巴胺受體激動劑（dopamine agoinst,DA）是當前治療泌乳素型微腺瘤的首選藥物。目前一線的DA類藥物主要是溴隱亭，更新型的治療藥物為卡麥角林。溴隱亭是一種短效DA，是D2 受體的激動劑和D1 受體的拮抗劑，其與D2 受體結(jié)合的特異性稍差。溴隱亭早在1973 年就開始用于臨床治療，雖然是國內(nèi)批準用于治療泌乳素型垂體微腺瘤的唯一藥物，但其存在非常明顯的不足之處。①不良反應(yīng)較重，部分患者不能耐受；②藥物半衰期短，每日需要多次服藥，患者依從性差；③治療時間長，多數(shù)患者需終身服藥，停藥后腫瘤易出現(xiàn)再次增大、泌乳素水平再次升高等反跳現(xiàn)象；④用藥后腫瘤質(zhì)地變硬韌，如果用藥不能改善病患癥狀，需要更改內(nèi)科治療為外科手術(shù)，會增加手術(shù)難度。

卡麥角林是麥角林的衍生物，屬于長效DA，是D2 受體激動劑，能夠強力、長效并有選擇性地與D2受體結(jié)合。與溴隱亭相比，卡麥角林具有半衰期長、血泌乳素水平及腫瘤體積控制率高、可耐受性好、不良反應(yīng)小等特點［5］。但該藥價格昂貴，且國內(nèi)有關(guān)其臨床應(yīng)用的資料較分散，呈信息孤島狀態(tài)，因此目前所觀察到的結(jié)果無法被作為循證醫(yī)學的證據(jù)而采納。我院現(xiàn)僅在部分溴隱亭治療無效的患者中小范圍使用卡麥角林。因泌乳素型垂體微腺瘤的內(nèi)科治療藥物選擇范圍非常有限，而一線用藥副作用明顯，所以當泌乳素增高小于正常的2 倍時，月經(jīng)不規(guī)則的能否診斷為泌乳素型垂體微腺瘤，是否需要長期服藥，是臨床醫(yī)生在診治過程中需要影像學提供形態(tài)學證據(jù)的現(xiàn)狀。

2. 外科治療

手術(shù)治療是對DA 抵抗或不耐受，藥物治療過程中出現(xiàn)腦脊液鼻漏且經(jīng)保守治療無效，以及腫瘤卒中引起明顯顱神經(jīng)癥狀者的首選治療方案。手術(shù)方式包括開顱手術(shù)、經(jīng)蝶手術(shù)2 種。由于開顱手術(shù)存在創(chuàng)傷大、費用高、患者心理負擔重且術(shù)后恢復(fù)慢等缺點，而且隨著經(jīng)蝶顯微手術(shù)及神經(jīng)內(nèi)鏡技術(shù)的迅速發(fā)展，現(xiàn)在經(jīng)蝶手術(shù)已成為泌乳素型垂體微腺瘤手術(shù)的首選方式。T amasauskas 等［6］報道，經(jīng)蝶手術(shù)的術(shù)后緩解率可達90%，而Marc 等［7］報道，經(jīng)蝶內(nèi)鏡手術(shù)后的緩解率可達100%。在我國也有相似的報道，蘇海波等［8］認為，泌乳素型垂體微腺瘤經(jīng)蝶顯微手術(shù)后的緩解率可達94%。因此，部分學者甚至建議將經(jīng)蝶手術(shù)作為泌乳素型垂體微腺瘤的首選治療方案?？墒亲鳛槿梭w“內(nèi)分泌腺之首”的垂體重量才0.5～0.6 g，是身體里最復(fù)雜的內(nèi)分泌腺體，所分泌的多種激素與代謝、生長、發(fā)育與生殖有重要關(guān)系，經(jīng)蝶手術(shù)要在如此小的腺體內(nèi)切除直徑小于1 cm 的病灶（不少微腺瘤的直徑甚至小于0.1 cm），而又必須盡量保留正常的垂體腺體組織，其難度多大可想而知。因此，外科醫(yī)生在診治過程中同樣有希望影像診斷提供形態(tài)學證據(jù)的需求。

3. 放射治療

γ 刀治療垂體微腺瘤的療效是肯定的，但其治療后導(dǎo)致的永久性垂體功能低下問題難以回避。繼發(fā)性影響青春期發(fā)育、導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮、遲發(fā)性放射性腦壞死成為放射治療的瓶頸。因此，γ 刀治療現(xiàn)已不作為一類方案被推薦［9］。

泌乳素型垂體微腺瘤的影像診斷

1. 磁共振半劑量動態(tài)增強掃描診斷影像現(xiàn)狀

對于垂體微腺瘤，MRI依據(jù)腫瘤組織和正常垂體組織之間的信號對比進行診斷，表現(xiàn)在以T1WI等/低信號為主，T2 等/稍高信號改變，具有鞍隔不對稱的形態(tài)、垂體柄偏移、鞍底下陷等影像特征。MRI技術(shù)可以多方位成像，圖像直觀，直接顯示病灶大小及垂體形態(tài)變化，其平掃對于垂體瘤的檢出率就接近CT增強［10］。國內(nèi)文獻普遍認為MRI 組織分辨率顯著優(yōu)于其他影像檢查，診斷垂體微腺瘤的靈敏度及準確度均高，現(xiàn)已將其視為首選的垂體成像方式［11-13］。

正常垂體后葉的血供直接源于頸內(nèi)動脈分支，垂體漏斗由垂體上、下動脈供血，在動態(tài)增強掃描上，后葉及漏斗最早強化，垂體前葉由于是通過垂體門脈系統(tǒng)，由垂體上、下動脈間接供血，強化要晚于后葉。由于腫瘤血管對于大分子物質(zhì)的通透性與正常血管有區(qū)別，正常垂體的強化要早于微腺瘤，在注射Gd-DTPA 后，垂體微腺瘤的強化峰值時間多在80～120 s，而正常垂體組織的強化峰值時間多在60～90 s，故增強早期與正常垂體組織比較呈相對低信號，較常規(guī)平掃邊界更清楚，可顯示垂體小病變［13-14］。動態(tài)增強掃描為連續(xù)掃描，可以觀察微腺瘤的動態(tài)強化過程，確定微腺瘤的部位及大小，顯著增強的垂體內(nèi)部的局限性相對低信號區(qū)是診斷微腺瘤的可靠征象，重點是能否把微腺瘤與正常垂體間的信號強度的差別最大程度地顯示出來。隨著MRI 技術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，磁共振半劑量動態(tài)增強掃描技術(shù)已在臨床用于垂體微腺瘤的診斷，MRI的主要優(yōu)點是具有多平面重建能力和較好的軟組織分辨率，其價值得到充分的認可，已經(jīng)成為經(jīng)典掃描方式［15-17］。

但是隨著相關(guān)技術(shù)在臨床的應(yīng)用，患者數(shù)量與復(fù)雜性的整體增加，對影像診斷精準化的要求也在逐步提高。越來越多的研究證實，上述基于2D-FSE 成像的半劑量動態(tài)增強掃描技術(shù)在病變檢出及顯示鞍旁組織結(jié)構(gòu)等方面具有局限性，因其在合理的檢查時間內(nèi)的組織信噪比、對比信噪比和切片厚度決定了常規(guī)FSE 序列（層厚一般在2.0～3.0 mm）會導(dǎo)致周圍組織出現(xiàn)部分容積效應(yīng)，使得垂體微小病變，尤其是直徑＜4 mm 的病灶易出現(xiàn)漏診［18］。這種不確定征象常令影像及臨床醫(yī)生的判斷與抉擇陷入困境。

2. 磁共振3D成像序列在垂體掃描的應(yīng)用

3D MRI 技術(shù)是薄層、無間距掃描，最小層厚可達0.6 mm，很大程度上減小了部分容積效應(yīng)。以往曾經(jīng)嘗試過的檢查垂體的3D MRI 新技術(shù)為GRE 序列，但研究發(fā)現(xiàn)與FSE序列相比，在靈敏度提高的同時，GRE 序列因其對磁場的不均勻性異常敏感，導(dǎo)致位于顱中窩的鞍區(qū)成像由于顱骨的影像極易產(chǎn)生磁化率偽影顯示，使得部分垂體病變顯示不清［19-20］。

常規(guī)臨床掃描中超過30%的協(xié)議都基于TSE。2000 年，美國維吉尼亞大學的John Mugler 等提出并首先在西門子系統(tǒng)上實現(xiàn)SPACE 三維快速自旋回波成像技術(shù)，通過在回聚脈沖中使用可變翻轉(zhuǎn)角的設(shè)計，滿足臨床快速、薄層、清晰的成形要求。因該序列高帶寬，回波間隔很短，相同的時間內(nèi)，允許采集更多的數(shù)據(jù)，具備強勢的技術(shù)優(yōu)勢，提供了快速高分辨率的三維TSE對比度成像。其在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，從頭部掃描，到腹部及骨關(guān)節(jié)成像，甚至血管成像［21-24］。該序列在飛利浦3.0T 設(shè)備上被稱為3DVista序列（GE Cube序列、西門子SPACE序列）。

Pinker 和Wolfsbergerder 等［25-26］證明了3.0 T 高場MR 系統(tǒng)在評估鞍區(qū)病變的優(yōu)勢，增加的信噪比可用于減少采集時間，提高空間分辨率，或兩者的結(jié)合，國內(nèi)于春英等［27］針對一組47 例垂體微腺瘤的平掃2D-TSE、3D-TSE Cube 序列圖像進行分析，結(jié)果顯示TlWI 的磁化率偽影明顯比2D-TSE 序列少，3DTSE Cube 序列在圖像質(zhì)量方面優(yōu)于2D-TSE 序列，試驗中，3D-FSE Cube 序列掃描時間比2D-FSE 序列少20～27 s。而Wang等［28］的研究提示2D 動態(tài)MRI產(chǎn)生的模糊技術(shù)偽影，常常被解釋為微腺瘤，針對52 例患者的檢查提示三維空間序列在很大程度解決了這個問題，減少模棱兩可的垂體微病灶發(fā)現(xiàn)，有助于在垂體微小病變的檢測上達到更高的準確度。據(jù)報道，增強3D-Vista序列可以增加海綿竇的信號強度，為頸內(nèi)動脈提供良好的血流空洞效應(yīng)［29］。Wu 等［30］進一步研究發(fā)現(xiàn)，增強3D-Vista序列由于其順磁性，在釓降低了組織中的T1 和T2 弛豫時間后，微腺瘤的邊界顯示更加清晰，與手術(shù)結(jié)果對比，增強3D-Vista序列在海綿竇（CS）侵犯評估方面優(yōu)于T1-FSE 序列成像，提示它可能是一種更理想的CS非入侵評價成像技術(shù)。

綜上所述，占據(jù)垂體微腺瘤44%的激素分泌型微腺瘤，帶來一系列的激素相關(guān)性閉經(jīng)、溢乳、不孕不育、陽痿、性功能減退、乳房發(fā)育等臨床不適癥狀，是垂體微腺瘤中臨床表現(xiàn)最為復(fù)雜，臨床預(yù)后轉(zhuǎn)歸各異的一類疾病。局限和困境，往往解決自對關(guān)鍵細節(jié)的提取和判讀，三維可變翻轉(zhuǎn)角快速自旋回波成像（3D-Vista、Cube、SPACE）在垂體掃描的技術(shù)優(yōu)化對于激素分泌型微腺瘤具有良好的應(yīng)用前景，同時也將為研究垂體腺瘤侵犯CS 的腫瘤邊緣提供新的方法。技術(shù)升級有望為臨床提供更為精細、量化的關(guān)鍵信息，減少不確定性、提升患者獲益，因此，新技術(shù)的探討有望對泌乳素型微腺瘤的內(nèi)科治療及外科干預(yù)提供更精確的臨床診斷證據(jù)及評估能力。