基于表觀遺傳調(diào)控免疫細(xì)胞極化的針刺神經(jīng)抗炎機(jī)理探析*

王佳琦,魯珊珊,黃 錦,李?yuàn)檴?趙亞丹,王松濤,秦思茹,李 威,唐慧玲,郭 義,2,徐枝芳,2△

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)針灸學(xué)研究中心，天津 301617； 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 301617)

近年來(lái)病毒感染性疾病頻發(fā)，多個(gè)國(guó)家正在經(jīng)歷新型冠狀病毒肺炎的肆虐，在缺乏特異性抗病毒藥物的當(dāng)下，因全身炎癥反應(yīng)綜合癥而死亡的患者不勝枚舉。因此，抗炎是治療的核心。然而，具有明確抗炎作用的針灸在此次疫情中未能得到廣泛應(yīng)用，這與針刺抗炎仍缺乏公認(rèn)的科學(xué)機(jī)理有關(guān)。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的107種針灸適宜癥中，痛癥30余種，炎性疾病16種，其余多種適應(yīng)癥也包含炎癥反應(yīng)的病理機(jī)制。值得一提的是，炎癥在疼痛的外周和中樞敏化中均發(fā)揮了重要作用，控制炎癥能從根本上治療多種痛癥。針刺通過(guò)內(nèi)源性調(diào)節(jié)系統(tǒng)防止免疫過(guò)度反應(yīng)是針刺抗炎的共同途徑，已有研究報(bào)道針刺可能作為一種微創(chuàng)刺激，通過(guò)激發(fā)下丘腦-垂體軸、自主神經(jīng)通路調(diào)節(jié)免疫功能而抗炎。本研究將綜合近年來(lái)針刺抗炎相關(guān)文獻(xiàn)，提出針刺通過(guò)調(diào)節(jié)自主神經(jīng)/神經(jīng)內(nèi)分泌軸調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞表觀遺傳學(xué)、影響免疫細(xì)胞極化以抗炎的共同抗炎機(jī)制，促進(jìn)針刺在更多炎性疾病防治中表現(xiàn)出更佳療效。

1 針刺抗炎的臨床療效

針刺療法因其顯著的抗炎效應(yīng)，在國(guó)內(nèi)外得到廣泛應(yīng)用。1997年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院(National Institutes of Health，NIH)舉辦針灸聽(tīng)證會(huì)，會(huì)議聲明針刺在管理疼痛和/或炎性反應(yīng)效果顯著[1]。WHO推薦針刺可治療過(guò)敏性鼻炎、急性細(xì)菌性痢疾、急慢性胃炎和肩周炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等16種炎性疾病[2]。例如，1項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)測(cè)試了針刺對(duì)過(guò)敏性鼻炎的影響，發(fā)現(xiàn)主動(dòng)針刺對(duì)變應(yīng)性鼻炎癥狀的影響明顯大于假針刺或不主動(dòng)治療，表明針刺可能是過(guò)敏性鼻炎的一種優(yōu)勢(shì)療法[3]。痛癥也是針刺重要的適應(yīng)癥，在107種針灸適應(yīng)癥中包括頭痛、腰痛、術(shù)后疼痛、腎絞痛和坐骨神經(jīng)痛等30余種痛癥。如膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者在針刺8周后痛感和功能障礙明顯低于接受少量針刺或不接受針刺治療的患者，表明針刺治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎具有顯著的短期療效[4]。適應(yīng)癥中的多個(gè)痛癥大都存在病變局部感染或非感染性炎性反應(yīng)，屬于炎性痛。其中術(shù)后疼痛可能是因?yàn)槭中g(shù)損傷導(dǎo)致的傳入神經(jīng)刺激介導(dǎo)的復(fù)雜級(jí)聯(lián)反應(yīng)和復(fù)雜的炎癥免疫反應(yīng)，坐骨神經(jīng)痛通常由神經(jīng)根受壓或炎癥等引起，與局部炎性細(xì)胞因子的作用有關(guān)[5]。因此，筆者提出抗炎機(jī)制可能是針刺起效的共通通路之一。

2 針刺抗炎機(jī)制探討

2.1 免疫細(xì)胞極化

免疫細(xì)胞是指參與免疫應(yīng)答或與免疫應(yīng)答相關(guān)的細(xì)胞，包括淋巴細(xì)胞和吞噬細(xì)胞等，在人體中各自擔(dān)任著重要的角色。免疫細(xì)胞極化是免疫細(xì)胞受局部微環(huán)境影響，分化為分泌特定類型細(xì)胞因子的活化細(xì)胞亞型，是局部炎癥發(fā)展的動(dòng)力，在疾病發(fā)病和預(yù)后中起著關(guān)鍵作用。常見(jiàn)的T細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞可以極化成不同的亞群發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[6]。

2.1.1 CD4+T細(xì)胞極化 CD4+T細(xì)胞在調(diào)節(jié)對(duì)各種傳染源的適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起著重要作用,幫助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，增強(qiáng)和維持CD8+T細(xì)胞的反應(yīng)，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能，協(xié)調(diào)多種病原微生物的免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)/抑制免疫應(yīng)答以控制自身免疫，調(diào)節(jié)應(yīng)答的強(qiáng)度和持續(xù)性[7]。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+T細(xì)胞可以分化為幾種不同的T輔助細(xì)胞亞型，包括Th1、Th2、Th17、Th9、Th22、T濾泡輔助性(Tfh)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)亞群等[8]。其中Th1細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞內(nèi)病原體，通過(guò)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子干擾素-γ(IFN-γ)參與炎癥反應(yīng)并促進(jìn)自身免疫病理過(guò)程。在自身免疫性疾病中，Th2細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用，產(chǎn)生白細(xì)胞介素-4(IL-4)、IL-5、IL-9、IL-10、IL-13和IL-25，其中IL-4是Th2細(xì)胞分泌的特征性抗炎細(xì)胞因子，IL-13可抑制單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。Th17細(xì)胞在自身免疫組織損傷的促炎反應(yīng)方面起著關(guān)鍵作用，它的許多致病功能都與IL-17的分泌有關(guān)，除IL-17外，Th17細(xì)胞還能分泌IL-21、IL-22、IL-25和IL-26，促進(jìn)抗體反應(yīng)[9]。Treg細(xì)胞主要發(fā)揮抗炎效應(yīng)，在調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)以及淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能中起重要作用，Treg細(xì)胞通過(guò)釋放抗炎因子IL-10、IL-4、IL-13和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)發(fā)揮抗原呈遞細(xì)胞的功能[8]。Tfh細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-17、IL-10、和IL-21，各自參與不同類型的免疫反應(yīng)。

2.1.2 單核/巨噬細(xì)胞極化 單核細(xì)胞來(lái)源于骨髓中一種與中性粒細(xì)胞共有的普通髓系祖細(xì)胞，并在骨髓中分化發(fā)育為單核細(xì)胞后進(jìn)入外周血液。病理狀態(tài)下，血中的單核細(xì)胞分化為M1和M2型。單核細(xì)胞隨血液進(jìn)入組織和漿膜繼而發(fā)育為巨噬細(xì)胞，組織中常駐巨噬細(xì)胞在穩(wěn)態(tài)條件下大多數(shù)進(jìn)入局部增殖來(lái)調(diào)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境平衡，但是在炎癥條件下，循環(huán)中的單核細(xì)胞會(huì)被大量招募到炎癥部位分化為巨噬細(xì)胞來(lái)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。單核/巨噬細(xì)胞可受局部微環(huán)境影響進(jìn)一步分化為促炎M1(經(jīng)典活化的巨噬細(xì)胞)和抗炎M2(替代活化的巨噬細(xì)胞)兩種亞型，表現(xiàn)出不同的轉(zhuǎn)錄譜和功能，即巨噬細(xì)胞極化[10]。極化M1型由(IFN-γ)、脂多糖(LPS)等促炎因子誘導(dǎo)極化，其特征是轉(zhuǎn)錄、形態(tài)和分泌發(fā)生特定變化。表達(dá)趨化因子CXCL9和CXCL10等，并分泌腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素受體(IL-1、IL-6、IL-12和IL-23)和一氧化氮(NO)等，發(fā)揮清除病原體的作用。在Th2型淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和一些抑炎因子如免疫復(fù)合物、TGF-β等誘導(dǎo)下，巨噬細(xì)胞向M2表型極化，表達(dá)趨化因子CCL17、CCL22和CCL24等，并分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，可減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)。M2型亞群在激活后又分化為不同的亞型：M2a、M2b和M2c型，顯示出不同的生物學(xué)特性。M2a為組織修復(fù)型巨噬細(xì)胞，抑制IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-10、GM-CSF和TNF-α的釋放，表現(xiàn)出了強(qiáng)大的抗炎特性。M2b和M2c為調(diào)節(jié)型巨噬細(xì)胞，大量釋放IL-10，同時(shí)抑制促炎細(xì)胞因子、一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)產(chǎn)生。這兩種調(diào)節(jié)型巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)了M1型巨噬細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間激活引起的組織損傷，但因?yàn)椴荒芎铣杉?xì)胞外基質(zhì)，而不能積極地參與組織修復(fù)[11]。

2.1.3 免疫細(xì)胞之間的相互作用 單核/巨噬細(xì)胞可經(jīng)由細(xì)胞因子介導(dǎo)T輔助細(xì)胞向不同亞群極化。在LPS體外刺激后，來(lái)自健康供體或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者的CD14單核細(xì)胞(M1型)以IL-1β和TNF-α依賴的方式促進(jìn)Th17應(yīng)答[12]。Kayo Tanita等發(fā)現(xiàn)CD163+M2型巨噬細(xì)胞可能受到骨膜素(POSTN)和IL-4刺激，激活和產(chǎn)生Th2相關(guān)趨化因子CCL17和CCL22，還發(fā)現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)Th2細(xì)胞在皮膚中的募集，導(dǎo)致Th2極化微環(huán)境在各種皮膚病中的發(fā)展[13]，表明巨噬細(xì)胞可能是CD4+T細(xì)胞極化的重要因素[14]。不同的CD4+T細(xì)胞亞群可能以細(xì)胞接觸和細(xì)胞因子依賴的方式差異性地影響單核細(xì)胞分化為不同的巨噬細(xì)胞亞群[15]。在炎癥過(guò)程中，Th1和Th17產(chǎn)生IFN-γ、TNF等，介導(dǎo)M1型極化，Th2細(xì)胞因子IL-4和IL-13驅(qū)使巨噬細(xì)胞向M2表型極化[16]。在LPS誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠中，證明了M2型巨噬細(xì)胞的誘導(dǎo)是Treg依賴性的[17]，這是Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的有力證據(jù)。

2.2 針刺通過(guò)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)表觀遺傳決定細(xì)胞極化方向

2.2.1 針刺可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞極化以抗炎 追溯以往關(guān)于針刺和免疫細(xì)胞的研究，發(fā)現(xiàn)其中不乏針刺調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞極化的直接證據(jù)。針刺可直接激活穴區(qū)神經(jīng)末梢或感受器，觸發(fā)即刻針刺效應(yīng)，也可誘導(dǎo)穴區(qū)部位細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì)，通過(guò)體液調(diào)節(jié)誘發(fā)針刺效應(yīng)。在卵清蛋白(OVA)誘導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)(DTH)模型中，電針足三里抑制Th1細(xì)胞因子IFN-γ的分泌，阻止T細(xì)胞向Th1型分化，從而恢復(fù)Th1/Th2平衡[18]。有研究表明，針刺對(duì)IL-17A、IL-17F和IL-22等因子有抑制作用，針刺后CD4+、IL-17A+細(xì)胞數(shù)明顯減少，CD4+Foxp3+細(xì)胞數(shù)量明顯增加[19]。團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)，針刺可使類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)局部呈現(xiàn)M2型巨噬細(xì)胞優(yōu)勢(shì)狀態(tài)，而針刺可下調(diào)M1型巨噬細(xì)胞群，并下調(diào)M1型細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α等含量，證明針刺的抗炎效應(yīng)可能是通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化實(shí)現(xiàn)的[20]。

2.2.2 針刺可通過(guò)自主神經(jīng)抗炎 自主神經(jīng)系統(tǒng)包括交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)，維持生理平衡和機(jī)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。對(duì)于這種脊髓上控制，針刺可以通過(guò)影響交感神經(jīng)來(lái)治療精神疾病、成癮及許多疼痛綜合征[21]。迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)最重要的組成部分，是針刺發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用的重要部分。在膿毒血癥小鼠中，電針通過(guò)迷走神經(jīng)介導(dǎo)多巴胺(DA)和去甲腎上腺素(NE)血清水平增加，多巴胺中D1受體在電針治療膿毒血癥過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，證明了電針可以通過(guò)自主神經(jīng)通路發(fā)揮抗炎效應(yīng)[22]。交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)化學(xué)傳遞的節(jié)前纖維末梢釋放的遞質(zhì)都是乙酰膽堿，迷走神經(jīng)的免疫調(diào)節(jié)需要α7-煙堿受體(α7-nAChRs)。Pavlov等研究發(fā)現(xiàn)，針刺可以激活下丘腦，隨后激活腦M膽堿能受體(mAChR)信號(hào)，導(dǎo)致乙酰膽堿釋放，乙酰膽堿與巨噬細(xì)胞上的α7-煙堿受體(α7-nAChRs)結(jié)合，最終抑制促炎細(xì)胞因子的釋放[23]。癲癇是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，發(fā)作后膠質(zhì)細(xì)胞迅速合成IL-1β。研究發(fā)現(xiàn)，耳針療法(迷走神經(jīng)刺激)在癲癇患者中有良好的效果[24]，可能是通過(guò)自主神經(jīng)通路調(diào)節(jié)IL-1β實(shí)現(xiàn)的。

2.2.3 免疫細(xì)胞極化與表觀遺傳學(xué)的關(guān)系 表觀遺傳是在沒(méi)有細(xì)胞核DNA序列改變的狀況下，基因功能可逆、可遺傳的改變[25]，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和miRNA等。研究已證實(shí)促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化的miRNA包括miR-155、let-7c和miR-125a-5p，促進(jìn)M2型的有miR-223、miR-124和miR-146等。各種表觀修飾酶能作用于巨噬細(xì)胞炎性基因關(guān)鍵部位組蛋白，改變其甲基化或乙?；潭?，共同調(diào)控M1/M2極化平衡[26]。其中，Vermeyko等研究表明，miR-124增強(qiáng)了M2基因(例如CD206和YM1)的表達(dá)并抑制M1基因(例如iNOS和TNF-α)的表達(dá)[27]。組蛋白去乙?；?HDAC)可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞促炎因子表達(dá)，使用一種組蛋白去乙?；敢种苿㎝S-275處理后，不僅能有效減輕局部促炎因子積聚，還可促使巨噬細(xì)胞由M1向M2極化[28]。當(dāng)幼稚T細(xì)胞向Th1型分化時(shí)，脫氧核糖核酸酶I(DNase I)可切斷INF-γ基因形成高敏感位點(diǎn)，參與INF-γ的表達(dá)調(diào)控。甲基化也可以影響Th2分化，在T細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化的第4～7天會(huì)有IL-4 和IL-5基因的去甲基化表現(xiàn)[29]。Wang等研究了Th17細(xì)胞中Il17a/Il17f的染色質(zhì)重塑，發(fā)現(xiàn)了8個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)位點(diǎn)，都與組蛋白3乙?；嘘P(guān)[30]。也有研究提出miRNA-155缺陷型T細(xì)胞表現(xiàn)出Th2分化偏向[7]。

2.2.4 神經(jīng)遞質(zhì)與表觀遺傳的關(guān)系 針刺對(duì)機(jī)體的調(diào)節(jié)作用與多種神經(jīng)遞質(zhì)變化有關(guān)，研究表明，針刺可調(diào)節(jié)5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)、多巴胺(DA)、乙酰膽堿和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放。在疼痛性疾病中，針刺可調(diào)節(jié)肽類神經(jīng)遞質(zhì)，β-內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽介導(dǎo)針刺在腦和脊髓中的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。在長(zhǎng)牡蠣環(huán)境脅迫實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有38條長(zhǎng)牡蠣miRNA同時(shí)響應(yīng)乙酰膽堿和去甲腎上腺素刺激，并能夠靶向355個(gè)長(zhǎng)牡蠣基因，其中包括免疫識(shí)別受體、免疫通路信號(hào)分子、免疫效應(yīng)分子及神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)分子[31]。谷氨酸及其代謝中間產(chǎn)物的調(diào)節(jié)對(duì)癲癇的進(jìn)展至關(guān)重要，編碼Gria2和GluR2基因的谷氨酸受體與癲癇有關(guān)。這些基因通過(guò)組蛋白乙?；虳NA甲基化的變化在癲癇背景下受到表觀遺傳調(diào)控[32]。Paola Brivio等發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-羥色胺缺乏改變大腦發(fā)育和成年期的表觀遺傳機(jī)制，這種病理表現(xiàn)可能是由于生命早期中發(fā)生的表觀遺傳修飾所導(dǎo)致[33]。

現(xiàn)有研究表明，針刺能夠調(diào)節(jié)自主神經(jīng)通路中經(jīng)典氨基酸類和肽類神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，其中一些神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸等與免疫細(xì)胞的表觀遺傳密切相關(guān)，且免疫細(xì)胞極化也受到表觀遺傳修飾的影響，因此筆者推測(cè)，針刺通過(guò)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞極化的途徑之一可能是改變免疫細(xì)胞的表觀遺傳，但還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 針刺通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌軸抗炎

除自主神經(jīng)通路外，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在針刺抗炎效應(yīng)中也發(fā)揮了重要作用。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)東鳴西應(yīng)，形成“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)”(NEI)。它們共有的信號(hào)分子及其相關(guān)受體，包括神經(jīng)肽、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、激素等及其受體，共同的信號(hào)分子及其受體構(gòu)成了NEI網(wǎng)絡(luò)的分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[34]。針刺對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)完成，下丘腦是神經(jīng)調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的會(huì)合部位與轉(zhuǎn)換站，下丘腦、垂體及多個(gè)外周內(nèi)分泌腺組成一個(gè)完整的內(nèi)分泌功能系統(tǒng)，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)、下丘腦-垂體-性腺軸(HPG)和下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)等，中樞神經(jīng)遞質(zhì)可以調(diào)控下丘腦-垂體系統(tǒng)各種激素的分泌和釋放，從而調(diào)控內(nèi)分泌系統(tǒng)。在針刺刺激點(diǎn)，肥大細(xì)胞和針周細(xì)胞分泌緩激肽、組胺樣物質(zhì)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)等。其分泌物會(huì)引起血管擴(kuò)張、局部通透性增加等局部反應(yīng)而后刺激下丘腦分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(CRH)，最終調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[21]。無(wú)論是有害刺激還是電針刺激都可以激活下丘腦核[35]，之后激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，包括HPA軸或自主神經(jīng)，通過(guò)釋放抗炎激素或神經(jīng)肽來(lái)靶向免疫器官或受損組織[36]。電針還可調(diào)節(jié)去卵巢大鼠垂體卵泡刺激素、促黃體生成激素和下丘腦促性腺激素釋放激素，恢復(fù)HPG的紊亂。除此之外，慢性疲勞大鼠的促甲狀腺激素釋放水平和3種典型的甲狀腺原酸在針刺作用下提高，進(jìn)而調(diào)節(jié)HPT功能[37]。針刺還可以調(diào)節(jié)一些常見(jiàn)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)信號(hào)分子，如可引起正常大鼠腦干5-羥色胺、下丘腦和垂體內(nèi)啡肽、外周血內(nèi)啡肽和促腎上腺皮質(zhì)激素含量及淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率的變化。β-內(nèi)啡肽被認(rèn)為是神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中重要的神經(jīng)肽類物質(zhì)，長(zhǎng)期的針灸治療中，β-內(nèi)啡肽和細(xì)胞因子相互作用，可以使抗炎因子(如IL-10)的產(chǎn)生增加和促炎因子的產(chǎn)生減少，這也可能是針刺在慢性炎癥性疾病中發(fā)揮抗炎效應(yīng)的機(jī)制[38]。

針刺抗炎效應(yīng)與神經(jīng)內(nèi)分泌軸休戚相關(guān)，通過(guò)神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放調(diào)控下丘腦-垂體系統(tǒng)各種激素，而各種激素物質(zhì)繼而影響免疫系統(tǒng)中抗炎因子和促炎因子的產(chǎn)生，這些因子與免疫細(xì)胞極化密切相關(guān)。筆者認(rèn)為，針刺通過(guò)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞極化的另一途徑是對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌軸的調(diào)控,但表觀遺傳是否在其中發(fā)揮效應(yīng)還未可知，仍需進(jìn)一步研究探討。

3 結(jié)論

概而言之，針刺是通過(guò)激發(fā)機(jī)體內(nèi)在的調(diào)節(jié)系統(tǒng)來(lái)發(fā)揮抗炎效應(yīng)，不管是炎性疾病還是痛癥病變局部存在的炎性反應(yīng)。因此，筆者提出炎癥調(diào)節(jié)作用可能是針刺起效的共同途徑。既往研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞極化是炎癥發(fā)展和向愈的關(guān)鍵過(guò)程，針刺在治療炎性疾病方面取得了很好的臨床療效。針刺可通過(guò)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中，發(fā)現(xiàn)表觀遺傳對(duì)免疫細(xì)胞極化有著重要的影響；另一方面，針刺還可通過(guò)自主神經(jīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌軸，通過(guò)釋放激素影響免疫細(xì)胞極化。這些可能是針刺神經(jīng)抗炎機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。因此筆者提出針刺通過(guò)自主神經(jīng)/神經(jīng)內(nèi)分泌軸釋放相關(guān)遞質(zhì)及激素，作用于免疫細(xì)胞上的相應(yīng)受體，進(jìn)而通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞表觀遺傳修飾，改變免疫細(xì)胞的極化方向，抑制促炎型免疫細(xì)胞極化，促進(jìn)抗炎型免疫細(xì)胞極化，最終發(fā)揮抗炎效應(yīng)。本研究提出了針刺抗炎的神經(jīng)免疫學(xué)調(diào)控新機(jī)制，這一機(jī)制解釋了免疫細(xì)胞極化在炎癥反應(yīng)中的作用，強(qiáng)調(diào)了自主神經(jīng)通路在針刺抗炎效應(yīng)中的關(guān)鍵作用，并提出表觀遺傳在針刺神經(jīng)抗炎機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用這一新觀點(diǎn)。然而，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)如何調(diào)控免疫細(xì)胞的表觀遺傳修飾仍待推敲，且自主神經(jīng)抗炎機(jī)制中表觀遺傳通路的重要性仍需深入研究。此外，不同的疾病有不同的選穴和腧穴配伍方式，腧穴和配伍的不同是否對(duì)下游自主神經(jīng)和免疫器官靶點(diǎn)有影響，對(duì)這些部分將需要大量嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)研究加以驗(yàn)證，從而從不同角度完善針刺的抗炎機(jī)制。