SGLT-2受體抑制劑治療糖尿病患者的效果及對ET、HOMA-β、FMD、NO水平的影響

鄧曉君

【摘要】 目的：探討SGLT-2受體抑制劑治療糖尿病患者的效果及對胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、內(nèi)皮舒張功能（FMD）、內(nèi)皮素（ET）及一氧化氮（NO）水平的影響。方法：選取2019年6月-2020年1月本院收治的糖尿病患者78例，依據(jù)治療方案的不同將其分為對照組與研究組，每組39例。對照組采用利拉魯肽治療，研究組采用SGLT-2受體抑制劑治療。對比兩組干預(yù)前后HOMA-β、FMD、ET、NO、血糖指標(biāo)及臨床療效。結(jié)果：干預(yù)后，兩組HOMA-β與FMD均高于干預(yù)前，且研究組均高于對照組（P<0.05）。干預(yù)后，兩組NO水平均高于干預(yù)前，且ET水平均低于干預(yù)前（P<0.05）;干預(yù)后，研究組ET水平低于對照組，且NO水平高于對照組（P<0.05）。干預(yù)后，兩組FBG、2 h PBG及HbA1c水平均低于干預(yù)前，且研究組均低于對照組（P<0.05）。研究組治療總有效率高于對照組（P<0.05）。結(jié)論：SGLT-2受體抑制劑治療糖尿病患者可有效提升臨床效果，改善ET、HOMA-β、FMD、NO水平，有效調(diào)節(jié)血糖水平，效果理想，可考慮推廣。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病 SGLT-2受體抑制劑 內(nèi)皮素 胰島β細(xì)胞功能指數(shù) 內(nèi)皮舒張功能 一氧化氮

[Abstract] Objective： To investigate the effect of SGLT-2 receptor inhibitor in the treatment of diabetes patients and the effects on the levels of islet β-cell function index （HOMA-β）， flow-mediated dilation （FMD）， endothelin （ET） and nitric oxide （NO）. Method： A total of 78 patients with diabetes treated in our hospital from June 2019 to January 2020 were selected. They were divided into control group and study group according to different treatment regimens， with 39 cases in each group. The control group was treated with Liraglutide and the study group was treated with SGLT-2 receptor inhibitor. HOMA-β， FMD， ET， NO， blood glucose indexes before and after intervention and clinical efficacy were compared between the two groups. Result： After intervention， HOMA-β and FMD in both groups were higher than before intervention， and those in the study group were higher than those in the control group （P<0.05）. After intervention， NO levels of both groups were higher than before intervention， and ET levels of both groups were lower than before intervention （P<0.05）. After intervention， the ET level in the study group was lower than that in the control group， and the NO level was higher than that in the control group （P<0.05）. After intervention， FBG， 2 h PBG and HbA1c levels in both groups were lower than before intervention， and those in the study group were lower than those in the control group （P<0.05）. The total effective rate of study group was higher than that of control group （P<0.05）. Conclusion： SGLT-2 receptor inhibitor in the treatment of diabetes patients can effectively enhance the clinical efficacy， improve the levels of ET， HOMA-β， FMD， NO， and effectively regulate the blood glucose level， the effect is ideal， which can be considered to promote.

[Key words] Diabetes SGLT-2 receptor inhibitor ET HOMA-β FMD NO

First-author’s address： Jiamusi Central Hospital， Jiamusi 154002， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.19.016

糖尿病屬于臨床常見的慢性內(nèi)分泌病癥，在居民衛(wèi)生負(fù)擔(dān)中占較高比例，糖尿病會引發(fā)大量并發(fā)癥，具有較高的危害性，是導(dǎo)致居民死亡的常見病因[1]。在環(huán)境、年齡、遺傳等因素的共同作用下，會使胰島素分泌不足或引發(fā)胰島素抵抗，引起糖代謝障礙，隨著病情的不斷進(jìn)展會引發(fā)多器官并發(fā)癥，對生命安全帶來嚴(yán)重威脅[2]。血管病變是糖尿病并發(fā)癥的基礎(chǔ)，而血管病早期主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷，內(nèi)皮細(xì)胞損傷也會引起動脈粥樣硬化及心血管不良事件，所以在控制血糖的同時還需保護(hù)血管的內(nèi)皮功能[3]。常規(guī)降糖治療已不能滿足病情需求，所以，為探求糖尿病的更多有益治療方案，本研究應(yīng)用SGLT-2受體抑制劑進(jìn)行治療，探討其治療效果及對患者胰島β細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA-β）、內(nèi)皮舒張功能（FMD）、內(nèi)皮素（ET）及一氧化氮（NO）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月-2020年1月本院收治的糖尿病患者78例，納入標(biāo)準(zhǔn)：完善各項相關(guān)檢查，符合世界衛(wèi)生組織（WHO）1999年糖尿病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，存在糖尿病典型癥狀，空腹血糖（FBG）>7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h PBG）>11.1 mmol/L，確診為糖尿病[4];參與本研究前30 d內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)降糖治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：精神功能異常者;糖尿病酮癥酸中毒、腎功能嚴(yán)重障礙者;存在心肌梗死、心律失常、心衰等心臟病患者;對本研究所涉及治療藥物存在禁忌者;用藥依從性差。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組采用利拉魯肽[生產(chǎn)廠家：丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 mL∶18 mg（預(yù)填充注射筆）]治療，給藥方法：皮下注射，1次/d，劑量為0.6～1.8 mg，依據(jù)血糖水平調(diào)整注射劑量。2周為1個療程，持續(xù)治療6個療程[5-6]。研究組采用SGLT-2受體抑制劑[達(dá)格列凈片，生產(chǎn)廠家：AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20170039，規(guī)格：5 mg（以C21H25ClO6計）]治療，每日晨服5 mg，持續(xù)治療12周[7]。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）對比兩組干預(yù)前后HOMA-β與FMD，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5），F(xiàn)MD采用超聲波圖像診斷裝置UNEXEF38G監(jiān)測。（2）對比兩組干預(yù)前后血清中ET與NO水平，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測ET水平;應(yīng)用還原比色分析法檢測NO水平。（3）對比兩組干預(yù)前后血糖指標(biāo)，指標(biāo)包含糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）及餐后2 h血糖（2 h PBG）。干預(yù)前后分別抽取患者空腹（禁食12 h）靜脈血及餐后2 h靜脈血各5 mL，離心分離出血清備用，采用全自動糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c水平;應(yīng)用全自動生化分析儀檢測FBG與2 h PBG水平。（4）對比兩組臨床療效，顯效：患者臨床癥狀、體征消失或顯著改善，空腹血糖水平降至7.0 mmol/L以內(nèi)，或FBG及2 h PBG水平降低40%以上，HbA1c水平降低1%以上;有效：癥狀、體征稍有改善，F(xiàn)BG水平低于8.5 mmol/L，或FBG及2 h PBG水平降低20%～40%，HbA1c水平下降0.3%～1%;無效：癥狀、體征無變化，F(xiàn)BG、2 h PBG水平無明顯降低，HbA1c下降水平在0.3%以內(nèi)?？傆行?顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比 對照組男22例，女17例;年齡42～74歲，平均（58.6±2.9）歲;病程1～17年，平均（9.0±1.3）年;合并癥：高血壓12例，腦血管疾病10例，慢性腎病9例，外周血管疾病8例。研究組男24例，女15例;年齡41～75歲，平均（58.7±2.5）歲;病程1～16年，平均（9.1±1.1）年;合并癥：高血壓10例，腦血管疾病11例，慢性腎病10例，外周血管疾病8例。兩組性別、年齡與病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組干預(yù)前后HOMA-β與FMD對比 干預(yù)前，兩組HOMA-β與FMD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，兩組HOMA-β與FMD均高于干預(yù)前，且研究組均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組干預(yù)前后血清中ET與NO水平對比 干預(yù)前，兩組ET與NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，兩組NO水平均高于干預(yù)前，且ET水平均低于干預(yù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;干預(yù)后，研究組ET水平低于對照組，且NO水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組干預(yù)前后血糖指標(biāo)對比 干預(yù)前，兩組各血糖指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，兩組FBG、2 h PBG及HbA1c水平均低于干預(yù)前，且研究組均低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組臨床療效對比 研究組治療總有效率高于對照組（字2=6.854，P<0.05），見表4。

3 討論

我國屬于糖尿病高發(fā)區(qū)，發(fā)病概率高達(dá)11.6%，在糖尿病的治療與管理方面存在較為嚴(yán)峻的形勢[8]。在醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展下，糖尿病并發(fā)癥的防治已成為臨床研究的重點(diǎn)[9]。當(dāng)前臨床降糖藥物主要為多為胰島素降糖治療，藥物療效會隨病情的持續(xù)進(jìn)展及胰島功能的下降而顯著降低，在糖尿病并發(fā)癥的防治方面效果存在局限性，所以，臨床將尋找具有新作用靶點(diǎn)的降糖藥作為研究的重點(diǎn)[10]。

SGLT-2受體抑制劑屬于新型降糖制劑，不論是單用或聯(lián)用均能獲取顯著的效果，相關(guān)研究顯示，SGLT-2受體抑制劑針對存在胰島素、降糖藥物治療史以及初診患者，能使其HbA1c水平下降1.0%，同時還能顯著降低FBG與2 h PBG水平，具有較高的安全性，且療效顯著[10-12]。達(dá)格列凈屬于SGLT-2受體抑制劑的代表，其選擇性及活性較高，且半衰期長達(dá)11～16h，口服給藥2h后即可達(dá)到血藥濃度峰值，且其具有穩(wěn)定的藥代學(xué)水平[13]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后，兩組各血糖指標(biāo)水平均得到改善，研究組FBG、2 h PBG及HbA1c水平均低于對照組（P<0.05）。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療總有效率高于對照組（P<0.05），表明達(dá)格列凈相較于利拉魯肽效果更顯著，分析其原因發(fā)現(xiàn)，此兩種藥物的治療機(jī)制及作用靶點(diǎn)不同，達(dá)格列凈治療機(jī)制是通過抑制腎小管的Na+-K+-ATP酶再吸收葡萄糖，使葡萄糖經(jīng)腎排出，發(fā)揮降糖效果，能防止因胰島素敏感性降低引發(fā)的降糖效果減退現(xiàn)象[14]。SGLT-2受體抑制劑不會通過對胰島素的依賴來發(fā)揮降糖作用，能使胰島β細(xì)胞的負(fù)荷降低，機(jī)體血糖降低后，胰島β細(xì)胞的糖毒性也會相應(yīng)地緩解，可見SGLT-2受體抑制劑還可發(fā)揮保護(hù)胰島β細(xì)胞的作用[15]。相關(guān)研究報道顯示，達(dá)格列凈單藥治療糖尿病能升高HOMA-β水平[16]。本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后，兩組胰島細(xì)胞功能與內(nèi)皮舒張功能均改善，研究組HOMA-β、FMD均高于對照組（P<0.05），充分證實達(dá)格列凈對保護(hù)胰島功能，延緩病情進(jìn)展、提升遠(yuǎn)期療效的積極作用。血管內(nèi)皮損傷為引發(fā)糖尿病并發(fā)癥的基礎(chǔ)，當(dāng)前醫(yī)療階段認(rèn)為血管內(nèi)皮損傷跟炎癥反應(yīng)、糖基產(chǎn)物堆積、氧化應(yīng)激等相關(guān)，同時跟血糖波動、高血糖等存在相關(guān)性[17]。FMD主要是由于血管內(nèi)皮細(xì)胞遭受生理或藥物刺激，大量釋放NO引發(fā)的血管舒張，F(xiàn)MD表達(dá)水平能反應(yīng)內(nèi)皮細(xì)胞功能、結(jié)構(gòu)是否完整。血管內(nèi)皮功能受損會表現(xiàn)出FMD水平異常，相關(guān)文獻(xiàn)資料顯示，F(xiàn)MD的表達(dá)水平跟心血管疾病、血管炎癥以及預(yù)后存在相關(guān)性[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組FMD均增高，分析發(fā)現(xiàn)可能與患者胰島功能改善、血糖下降相關(guān)，研究組干預(yù)后FMD水平高于對照組（P<0.05），更表明達(dá)格列凈對改善血管內(nèi)皮功能的積極作用。

ET與NO均屬于血管活性物質(zhì)，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。ET的主要作用是促血栓形成及血管收縮，ET含量增高主要是因為機(jī)體血氧缺失引起，此外還跟腎上腺素細(xì)胞的刺激相關(guān)，ET高水平表達(dá)會使血管劇烈收縮及心腦血管疾病的風(fēng)險加大。NO可對ET發(fā)揮特異性拮抗的生理效應(yīng)，不但能活化鳥苷酸酶促使血管舒張，還能防止血栓形成、減輕氧自由基的損傷[19]。本研究中，干預(yù)前，兩組ET、NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;干預(yù)后，兩組上述指標(biāo)水平均改善，研究組NO水平高于對照組，ET水平低于對照組（P<0.05），充分表明對糖尿病患者應(yīng)用SGLT-2受體抑制劑積極干預(yù)，利于穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能，還能使心腦血管損害的風(fēng)險降低，利于患者預(yù)后的改善。分析原因，可能跟SGLT-2受體抑制劑降糖顯著，能使血糖對血管內(nèi)皮的有害刺激減少相關(guān)[20]。

綜上所述，對糖尿病患者應(yīng)用SGLT-2受體抑制劑治療，可有效提升患者臨床療效，還能改善患者ET、HOMA-β、FMD、NO水平，可有效調(diào)節(jié)血糖水平，效果理想可考慮推廣。

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（收稿日期：2020-08-31） （本文編輯：田婧）