針刺治療糖尿病胃輕癱作用機(jī)制的研究概況*

龐瑞康,耿寶忠，玉杰鋒,范郁山,聶英杰,趙曉君,馮 卓△

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001; 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530000;3.南寧市青秀區(qū)東葛社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，廣西 南寧 530000)

胃輕癱的發(fā)病可由多種因素引起[1]，包括由糖尿病引起的胃輕癱(Diabetic gastroparalysis,DGP)和特發(fā)性胃輕癱(IG)。DGP是在糖尿病的基礎(chǔ)上以胃排空延遲為特點(diǎn)的癥候群，包括胃脹、餐后不消化、惡心和嘔吐等[2]，是糖尿病引起的常見消化道并發(fā)癥。有調(diào)查顯示[3]，DGP發(fā)病率占糖尿病患者50%～76%。Annese等[4]發(fā)表的文獻(xiàn)提出GDP的概念及定義是由Kassander等研究者在1958年首次提出，當(dāng)時(shí)也解釋出胃-幽門-十二指腸動(dòng)力系統(tǒng)運(yùn)作異常是GDP主要相關(guān)的發(fā)病機(jī)制。高血糖是糖尿病自主神經(jīng)病變的主要致病原因[3]，DGP患者也有典型的胃運(yùn)動(dòng)障礙和胃肌電紊亂的癥狀[5-6]，超過50 %的糖尿病患者的胃排空率異常[7]。關(guān)于DGP的中醫(yī)概念，可將它歸屬于“消渴”“嘔吐”“痞滿”等范疇，《外臺(tái)秘要方》指出：“夫消渴病，凡積久飲酒，無有不成者?！庇帧侗静菥V目》云：“得汞交感，即能治一切陰陽混淆，上盛下虛，氣升不降，發(fā)為嘔吐眩暈”?！端貑枴诽岢觯骸吧铺⒄撸鮿t心痛痞滿，腹脹而泄，嘔苦咳噦煩心”。該病發(fā)病部位在胃，但與肝脾關(guān)系尤為密切[8-11]，發(fā)病原因主要與外邪侵襲、飲食失節(jié)、情志失調(diào)和勞逸失常等有關(guān)，病機(jī)主要以脾胃濕熱或虛寒、陰虛火旺和氣機(jī)升降失常為主要表現(xiàn)。

目前西醫(yī)在控制血糖水平的基礎(chǔ)上，采用促進(jìn)胃排空的藥物治療DGP，不良反應(yīng)較大，副作用較多，療效也不夠顯著[12-14]?；卺樉牡慕?jīng)絡(luò)辨證學(xué)說，DGP多屬于陽明經(jīng)證、太陰經(jīng)證。從按部配穴規(guī)律上看，主要以上下配穴法、三部配穴法、局部配穴法和前后配穴法為主，在按經(jīng)配穴法中主要以交會(huì)經(jīng)配穴法和表里經(jīng)配穴法為主。臨床上選穴以足三里、三陰交、中脘、內(nèi)關(guān)和天樞頻次最高[15]。此外，不同的針刺強(qiáng)度對(duì)于DGP療效及胃電影響也有研究[16]。隨著研究的不斷深入，DGP的發(fā)病機(jī)制日漸明確，筆者在CNKI、VIP和PubMed數(shù)據(jù)庫中，對(duì)2001年1月1日—2019年11月20日DGP流行病學(xué)特點(diǎn)及相關(guān)發(fā)病機(jī)制與針刺在DGP治療上所產(chǎn)生相關(guān)機(jī)制進(jìn)行查閱分析，總結(jié)出針刺治療DGP的作用機(jī)制。采用“糖尿病胃輕癱”“糖尿病胃輕癱大鼠”“機(jī)制”“針灸”“電針”“針刺”“diabetic gastroparesis”“DGP”“mechanism of action” “electroacupuncture”“acupuncture”作為主題詞進(jìn)行搜索，總共檢索到256篇相關(guān)文獻(xiàn)，排除重復(fù)文獻(xiàn)、針刺治療特異性胃輕癱的研究、單純性西藥治療DGP的機(jī)制研究、針刺治療DGP的醫(yī)案以及穴位敷貼或單純中藥治療DGP的相關(guān)研究，納入49篇相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)將相關(guān)研究成果綜述如下。

1 針刺調(diào)節(jié)胃竇Cajal間質(zhì)細(xì)胞(ICC)機(jī)制

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[17]，ICC在胃起搏細(xì)胞中扮演著關(guān)鍵角色，在胃腸生理運(yùn)動(dòng)和病理改變中起著極其重要的作用，其減少或者缺失，對(duì)于DGP發(fā)病來說至關(guān)重要[18]。為研究針刺對(duì)于Cajal間質(zhì)細(xì)胞的調(diào)控，也為驗(yàn)證ICC在胃起搏作用機(jī)制，張程程等[19]選取健康成年SPF級(jí)大鼠70只，隨機(jī)分組造模后，治療組取穴“足三里”“三陰交”“梁門”，采用電針治療后，與模型組和空白組對(duì)比，電針組大鼠血糖明顯降低，胃腸排空率和小腸推進(jìn)率顯著升高，ICC數(shù)目增加。這一結(jié)果證實(shí)電針是可通過上調(diào)胃竇SCF mRNA的表達(dá)，促進(jìn)ICC激化和增值，并改善ICC的超微結(jié)構(gòu)，降低線粒體損傷程度，使腸神經(jīng)-ICC-平滑肌網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)加快恢復(fù)，提高胃動(dòng)力。有研究表明[20]，DGP患者組織學(xué)最異常表現(xiàn)為kit表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致ICC的損傷與丟失，針刺治療DGP可通過調(diào)節(jié)迷走通路傳導(dǎo)機(jī)制[21]，改善ICC中c-Kit的表達(dá)水平，恢復(fù)胃腸功能。也可有效恢復(fù)ICC在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)通路的傳導(dǎo)，增加蛋白質(zhì)提供和保持能量平衡[22]。Cajal間質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)的改變促進(jìn)胃排空，是一個(gè)極其復(fù)雜的過程，需要胃腸平滑肌正常運(yùn)動(dòng)及配合腸神經(jīng)系統(tǒng)正常運(yùn)作才能實(shí)現(xiàn)。因此，探討治療DGP機(jī)制，需從ICC結(jié)構(gòu)和機(jī)能入手。

2 針刺調(diào)控胃腸激素水平

2.1 胃動(dòng)素(MOT)

MOT在增加移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)第Ⅲ相中發(fā)揮著重要作用，同時(shí)MOT可促進(jìn)胃蛋白酶的分泌，從而改善胃腸運(yùn)動(dòng)。有研究顯示[23]，DGP大鼠可表現(xiàn)出高血清MOT的狀態(tài)，此種狀態(tài)是DGP產(chǎn)生的重要機(jī)制之一。李秀紅等[24]以電針治療DGP模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，電針能夠顯著降低大鼠體內(nèi)MOT水平。而發(fā)現(xiàn)在胃竇組織中，電針組大鼠MOT水平較高，這說明電針可刺激胃竇組織中的MOT活化，改善胃動(dòng)力，減輕DGP大鼠胃腸蠕動(dòng)障礙。林國華等[25]研究認(rèn)為DGP模型大鼠胃竇組織中的MOT含量明顯低于正常水平，經(jīng)電針治療后可明顯升高。認(rèn)為電針可改善DGP患者胃腸運(yùn)動(dòng)功能，可能與提高胃竇組織中MOT含量有關(guān)。上述研究表明，針刺可雙向調(diào)節(jié)患者M(jìn)OT水平，促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)。

2.2 胃泌素(GAS)

人體胃泌素這一概念是在1906年由Edkins[26]首次提出。在生理情況下[27]，GAS是由胃體、胃竇及十二指腸的G細(xì)胞分泌，主要儲(chǔ)存部位在胃竇。有研究表明[28]，DGP患者中GAS水平明顯高于正常人。葛佳伊等[29]選取DGP患者的“內(nèi)關(guān)”“足三里”“中脘”穴，采用溫針灸法治療，治療后發(fā)現(xiàn)患者GAS較治療前明顯下降，胃腸道運(yùn)動(dòng)加快，患者胃脹、惡心和嘔吐癥狀明顯減輕。有國外研究表示[30]，胃腔G細(xì)胞可通過管腔、旁分泌、內(nèi)分泌和神經(jīng)刺激以調(diào)節(jié)GAS的釋放，而副交感神經(jīng)的刺激支配著GAS釋放的復(fù)雜過程。GAS也可刺激胃平滑肌收縮和氣體排空增加，當(dāng)GAS生理劑量增加輸注時(shí)，頻譜收縮的幅度和頻率隨之增加，PACesetter潛在頻率就能達(dá)到PACELET電位的百分比收縮閾值[31]。

2.3 胃促生長素(Ghrelin)

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin是由28個(gè)氨基酸殘基組成的一種腦腸肽激素，又稱“胃動(dòng)素相關(guān)肽”或“胃饑餓素”。ghrelin可存在于多種組織器官，但表達(dá)在胃的占據(jù)一大部分，約占全身組織器官的20 %[32]，其為生長激素促分泌素受體(GHSR)的內(nèi)源性配體[33]。林亞平等[34]選取DGP模型大鼠的“足三里”“三陰交”“梁門”穴，采用電針進(jìn)行刺激，結(jié)果顯示，DGP模型大鼠胃竇組織的ghrelin及GHSR基因表達(dá)均有提高，改善了大鼠的胃腸運(yùn)動(dòng)功能，提高了大鼠的胃排空率和小腸推進(jìn)率。彭艷等[35]選取DGP模型大鼠的“足三里”“三陰交”等穴位進(jìn)行電針治療后，結(jié)果顯示大鼠胃動(dòng)力明顯加強(qiáng)，胃腸功能顯著改善，認(rèn)為胃竇部中的ghrelin及其受體基因表達(dá)可通過電針刺激而提高，這是提高胃動(dòng)力與胃排空率的重要機(jī)制。

3 針刺調(diào)控DGP患者胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)

胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)障礙是DGP產(chǎn)生的基本因素。有研究顯示[36-37]，決定平滑肌收縮的重要因素之一是肌球蛋白輕鏈(MLC)的磷酸化程度。而RhoA/ROCK信號(hào)通路被抑制與DGP的產(chǎn)生具有一定的聯(lián)系[38-40]，其他一種Ca2+非依賴性的平滑肌收縮調(diào)節(jié)通道[41]，對(duì)于機(jī)體胃動(dòng)力、平滑肌收縮的影響具備重要作用[42]?；谥嗅t(yī)學(xué)的觀點(diǎn)，針刺可調(diào)節(jié)脾胃升降功能，使得機(jī)體氣機(jī)調(diào)達(dá)，恢復(fù)陰陽平和的狀態(tài)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)則認(rèn)為針刺可通過刺激副交感等神經(jīng)的傳導(dǎo)功能，達(dá)到調(diào)節(jié)胃腸平滑肌運(yùn)動(dòng)效果。陳小麗等[43]采用針刺治療DGP模型大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組大鼠體內(nèi)的ROCK、RhoA及MYPT1蛋白水平經(jīng)過針刺治療后可明顯提高。此結(jié)果說明，針刺可通過激化ROCK、RhoA及MYPT1等蛋白的水平，從而改善DGP模型小鼠的胃電節(jié)律和胃腸平滑肌動(dòng)力，促進(jìn)小鼠胃腸吸收功能，加快胃排空。

4 針刺調(diào)控DGP患者腸肽系統(tǒng)

血管活性腸肽(Vasoactive intestinal peptide，VIP)的含量在胃腸道功能運(yùn)作中占據(jù)重要地位，其屬于一種肽類，由28個(gè)氨基酸組成。VIP神經(jīng)元按功能不同分為兩類，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的主要作用是調(diào)節(jié)胃腸平滑肌及胃腸括約肌的舒張功能，而分泌神經(jīng)元對(duì)于胰液和腸液分泌功能具有重要的刺激作用，二者相互協(xié)調(diào)，共同調(diào)節(jié)胃腸的消化吸收功能。王曙輝等[44]選取普通級(jí)DGP新西蘭兔模型，采用捏脊配合針刺療法治療。結(jié)果顯示，此療法可有效調(diào)節(jié)DGP新西蘭兔胃竇和近端結(jié)腸血管活性腸肽的含量，使血糖波動(dòng)平衡，恢復(fù)胃腸動(dòng)力，并認(rèn)為針刺治療DGP的療效良好，有較好的應(yīng)用前景。此外，研究顯示[45-46]，一氧化氮(NO)腦腸肽的分泌紊亂參與整個(gè)DGP發(fā)病的整個(gè)過程。俞建輝[47]采用調(diào)理脾胃針法治療DGP患者，選取72例DGP患者的“足三里”“三陰交”“合谷”等穴位。經(jīng)8周治療后，結(jié)果顯示，治療組血清VIP和NO指標(biāo)下降程度大于對(duì)照組，且總有效率高于對(duì)照組,提示此針法治療DGP療效確切，能降低患者血清VIP和NO水平、糾正分泌紊亂的腦腸肽恢復(fù)正常和促進(jìn)胃腸動(dòng)力恢復(fù)。

5 針刺調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)[48]，機(jī)體的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)與DGP的發(fā)病尤為密切，比如DGP患者胃脹、惡心等癥狀，正是由于患者自主神經(jīng)功能紊亂而導(dǎo)致的。糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是DGP自主神經(jīng)功能紊亂的重要致病因素[49]，其機(jī)制主要表現(xiàn)在DGP患者體內(nèi)AGEs含量較正常人高，過高的AGEs含量會(huì)損害機(jī)體的自主神經(jīng)功能[50]。有研究顯示[51]，電針治療DGP模型大鼠的“足三里”穴，可明顯改善大鼠胃適應(yīng)性舒張以及胃內(nèi)慢波的表達(dá)，且采用心電圖可測出電針刺激足三里穴可使代表迷走神經(jīng)傳出活動(dòng)的高頻波的頻率增多，而代表交感-迷走神經(jīng)平衡的高頻波段與低頻波段的比值則降低。亦有研究認(rèn)為升高胃竇部eNOS mRNA表達(dá)與降低ATⅡmRNA表達(dá)很有可能是針刺治療DGP的作用機(jī)制。因?yàn)閑NOS大部分存在于血管內(nèi)皮中，高血糖狀態(tài)會(huì)使其失活，致使NO的合成減少，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生凋亡[52-53]，而之所以會(huì)引起DGP大鼠胃排空障礙，是因?yàn)镹O、NOS水平的升高，可起到保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。而當(dāng)ATⅡ處于病理狀態(tài)下時(shí)，會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)皮源性收縮因子(ET)，使eNOS活性大大降低，致使NO的合成減少，進(jìn)一步使內(nèi)皮細(xì)胞活力降低，最后可產(chǎn)生微血管病變[54]。針刺通過升高胃竇部eNOS mRNA表達(dá)、降低ATⅡmRNA表達(dá)從而調(diào)節(jié)DGP患者的自主神經(jīng)系統(tǒng)功能機(jī)制較為明確，值得實(shí)驗(yàn)和臨床進(jìn)一步研究。

迷走孤束復(fù)合體(VSC)與胃運(yùn)動(dòng)關(guān)系密切[55]。有研究顯示[56-57],經(jīng)針刺治療后的胃腸運(yùn)動(dòng)功能低下大鼠延髓內(nèi)c-fos和神經(jīng)膠質(zhì)酸性蛋白(GFAP)陽性表達(dá)產(chǎn)物濃度顯著降低,這一結(jié)果說明針刺對(duì)于延髓內(nèi)相關(guān)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能變化具有重要的調(diào)節(jié)作用。又有學(xué)者[58]采用按部選穴針刺法治療DGP模型大鼠，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組模型大鼠胃排空速度在針刺的作用下顯著加快,且延髓內(nèi)c-fos和GFAP的表達(dá)水平被明顯改善，部位選穴不同是影響針刺治療DGP效應(yīng)的重要因素。

6 針刺調(diào)控血糖波動(dòng)

DGP患者由于反復(fù)血糖波動(dòng)，會(huì)損傷機(jī)體自主神經(jīng)功能系統(tǒng)，造成植物神經(jīng)功能紊亂，從而影響到患者胃排空速度導(dǎo)致一系列癥狀，而胃排空速度下降反過來影響血糖控制，形成惡性循環(huán)的局面。長期高血糖狀態(tài)可較大程度影響糖尿病患者胃排空時(shí)間[59]，在對(duì)于糖尿病的治療與并發(fā)癥預(yù)防的流行病學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)平均糖化血紅蛋白水平可增加自主神經(jīng)末梢病變風(fēng)險(xiǎn)。此外，高血糖狀態(tài)還與自主神經(jīng)損傷、ICC損害和胃腸激素紊亂等關(guān)系密切，上述因素相互影響可提高胃輕癱發(fā)病率[60-61]。王芹芳[62]運(yùn)用針刺任脈經(jīng)穴療法治療DGP患者，結(jié)果顯示針刺任脈經(jīng)穴療法可有效調(diào)節(jié)DGP患者胃腸動(dòng)力和控制其血糖水平。賀鳳娥等[63]運(yùn)用電針對(duì)DGP模型大鼠的“足三里”“三陰交”“梁門”進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，經(jīng)過治療后大鼠的血清胰島素水平較治療前升高，血糖波動(dòng)控制較治療前好。

7 小結(jié)

在目前DGP發(fā)病機(jī)制未完全明確的背景下，對(duì)DGP發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)主要來源于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ鸵约跋嚓P(guān)組織細(xì)胞因子的研究。有較多研究表明，針刺治療DGP有著良好的效果，且不良反應(yīng)少，針刺治療方式多樣，比如運(yùn)用獨(dú)特針法、電針和按部選穴針刺等，在DGP的臨床防治中值得推廣。針刺治療DGP的作用機(jī)制主要有調(diào)節(jié)Cajal間質(zhì)細(xì)胞、調(diào)節(jié)胃腸道激素水平、加快自主神經(jīng)功能修復(fù)、增強(qiáng)胃腸動(dòng)力、促進(jìn)胃排空、調(diào)節(jié)腦腸肽水平及降低血糖等。這些作用機(jī)制主要涉及神經(jīng)調(diào)節(jié)、分子生物學(xué)和生理病理學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，表明針刺治療DGP有著多方向、多層次和多環(huán)節(jié)的綜合調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，本研究重點(diǎn)則集中于這些作用上，總的來說，針刺治療DGP具有操作方便、見效較快、副作用小和費(fèi)用較低等優(yōu)點(diǎn)。但目前，對(duì)于針刺治療DGP的研究不足在于，研究的重點(diǎn)主要集中于鼠、兔等低級(jí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，臨床研究較少，今后還需進(jìn)一步增加觀察樣本量以及臨床實(shí)驗(yàn)，進(jìn)行綜合比對(duì)分析，為臨床治療提供新的治療思路。

綜上所述，為后期深入開展針刺治療DGP的研究，探討其作用機(jī)制。應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：①建立相關(guān)靈長類等高級(jí)動(dòng)物模型，增加動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的樣本廣泛性；②注重治療腧穴配伍，辨別不同的配伍療效間的差異性，完善臨床統(tǒng)一選穴標(biāo)準(zhǔn)；③研究要善于結(jié)合現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，繼續(xù)多學(xué)科交叉研討；④應(yīng)開展多中心、大樣本臨床研究，為今后的臨床應(yīng)用提供客觀的依據(jù)。