誘導(dǎo)化療在進(jìn)展期頭頸部鱗癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀和研究進(jìn)展*

張澤 張侖 王旭東

頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，起源于口腔、咽、喉的上皮組織。全球每年新發(fā)約890 000例，并有約450 000 例死亡[1-2]。煙草、酒精、檳榔和人乳頭狀瘤病毒（human papilloma virus，HPV）暴露是HNSCC 的主要發(fā)病因素。早期的HNSCC 通過(guò)局部放療或手術(shù)即可取得較好的療效，但多數(shù)患者確診時(shí)已屬進(jìn)展期[1，3]。在過(guò)去的幾十年內(nèi)，誘導(dǎo)化療作為治療進(jìn)展期HNSCC 的主要手段之一，廣泛應(yīng)用于臨床。盡管誘導(dǎo)化療被認(rèn)為在器官保留、減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及早期辨別腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)等方面具有作用，但是除了提高器官保留率以外，誘導(dǎo)化療能否為患者帶來(lái)其他臨床獲益，仍然存在較大的爭(zhēng)議[4]。近些年，一些旨在評(píng)價(jià)誘導(dǎo)化療在進(jìn)展期HNSCC 中的作用的大規(guī)模臨床試驗(yàn)相繼報(bào)道研究結(jié)果。本文通過(guò)總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，分析誘導(dǎo)化療在HNSCC 治療體系中的價(jià)值，探討誘導(dǎo)化療方案的選擇，并對(duì)該領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展進(jìn)行展望。

1 誘導(dǎo)化療的發(fā)展歷程以及目前的標(biāo)準(zhǔn)方案TPF 的確立

20 世紀(jì)最常用的誘導(dǎo)化療方案是PF 方案（順鉑+5-氟尿嘧啶）。直至兩個(gè)關(guān)鍵性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)了將紫杉醇類藥物加入誘導(dǎo)化療方案中，能夠提高誘導(dǎo)化療的療效，并建立了TPF 方案（多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶）的劑量標(biāo)準(zhǔn)。歐洲TAX323/EORTC24971 試驗(yàn)納入初治的不可切除進(jìn)展期HNSCC 患者，TPF 組的患者接受4 個(gè)周期的誘導(dǎo)化療[多西他賽75 mg/m2d1，順鉑75 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶750 mg/（m2·d） d1～5]，此后接受放療。研究結(jié)果提示，相較于PF 方案，TPF 方案的患者無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）（TPFvs. PF：11.0 個(gè)月vs.8.2 個(gè)月）和中位總生存時(shí)間（median overall survival，mOS）（TPFvs. PF：18.8 個(gè)月vs. 14.5 個(gè)月）顯著延長(zhǎng)[5]。美國(guó)TAX324 試驗(yàn)也得出了相似的結(jié)果，該研究擴(kuò)寬了納入范圍并擴(kuò)大了樣本量（不僅納入不可切除的HNSCC，同時(shí)納入手術(shù)治愈可能性較低的HNSCC 和考慮器官保留的可手術(shù)切除HNSCC），在3 個(gè)周期TPF 方案[3 個(gè)周期多西他賽75 mg/m2d1，順鉑100 mg/m2d1，5-氟尿嘧啶1 000 mg/（m2·d）d1～4]的誘導(dǎo)化療后，患者接受放療和卡鉑化療，該研究的結(jié)果提示TPF 方案幾乎將患者的mOS 延長(zhǎng)1 倍（TPFvs.PF：71 個(gè)月vs. 30 個(gè)月）[6]。此外，研究結(jié)果提示，TPF方案在安全性方面同樣有顯著的優(yōu)勢(shì)。在TAX323/EORTC24971 試驗(yàn)中，75.7%的TPF 組患者完成了預(yù)定治療方案，而PF 組僅有65.7% 的患者完成。在TAX324 試驗(yàn)中，TPF 組中需要延遲治療的患者更少（TPFvs. PF：29%vs. 65%），并且患者出現(xiàn)嚴(yán)重的黏膜炎、惡心、嘔吐、口腔炎和聽力喪失的概率更低，可能是由于TPF 方案相較于PF 方案，順鉑和5-氟尿嘧啶的總劑量更低[7]。但也需要注意到，在TAX323/EORTC24971 和TAX324 研究中，TPF 組發(fā)生3/4 級(jí)中性粒細(xì)胞減少的患者均顯著多于PF 組。其他對(duì)比TPF 方案和傳統(tǒng)的PF 方案的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)還包括Spain 1998、TTCC 2002 和GORTEC 2000-01。

2 誘導(dǎo)化療在器官保留方面的作用

根據(jù)疾病的部位和范圍、侵襲情況和取得陰性切緣的可能性，多學(xué)科診療（multidisciplinary treatment，MDT）可將進(jìn)展期HNSCC 分為不可切除、臨界可切除和可手術(shù)切除。而臨界可切除或可手術(shù)切除的患者又有一部分屬于“功能上不可切除（functional inoperability）”，即手術(shù)會(huì)導(dǎo)致無(wú)法接受的功能缺失[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)HNSCC 患者在癌癥患者人群中[1]，自殺率高居第二位。由于頭頸部腫瘤手術(shù)的特殊性，患者可能面臨低生存質(zhì)量和巨大的心理壓力。因此，器官保留對(duì)于HNSCC 患者來(lái)說(shuō)非常重要。

誘導(dǎo)化療在保喉中的作用已達(dá)成共識(shí)。早期的VALCSG 研究中，332 例喉癌患者隨機(jī)接受PF→放療或放療/手術(shù)的治療方案，兩組間生存結(jié)果并無(wú)顯著性差異。EORTC 24 891 研究將納入的202 例下咽癌患者隨機(jī)分為手術(shù)組（全喉切除+部分下咽切除+頸清→術(shù)后放療）或化療組（3 個(gè)周期PF 方案誘導(dǎo)化療后，完全緩解者接受放療，其他患者接受傳統(tǒng)治療），兩組的10年總生存率相似，而化療組的10年保喉生存率約8.7%[8]。在誘導(dǎo)化療方案的選擇這一問(wèn)題上，GORTEC 2000-01 研究給出了結(jié)論，TPF 方案的10年保留喉功能生存率遠(yuǎn)高于PF 方案[9]。

RTOG 91-11 研究將進(jìn)展期的聲門上型喉癌和聲門型喉癌的患者分為3 組，分別接受PF→放療，同步放化療（CRT），或單獨(dú)放療。遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果提示，同步放化療在遠(yuǎn)期保喉率和局控率方面，均明顯優(yōu)于誘導(dǎo)化療序貫放療的方案[10]。然而，要明確喉保留策略的最佳治療方案，期待一項(xiàng)正在進(jìn)行的SALTORL 試驗(yàn)（NCT03340896）的結(jié)果，該研究納入T2～3、N0～2c期的喉癌和下咽癌，比較目前最好的序貫治療方案和最好的同步放化療方案（TPF→放療vs. 高劑量同步放化療）。

3 誘導(dǎo)化療能否為患者帶來(lái)生存獲益

誘導(dǎo)化療究竟能否為患者帶來(lái)生存獲益，一直存在廣泛爭(zhēng)議。一些大型Ⅲ期研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療+放療/手術(shù)/同步放化療的治療方案比起相應(yīng)的單獨(dú)放療/手術(shù)/同步放化療治療方案，并未能改善患者的生存結(jié)果。在PARADIGM 研究中，TPF→CRT 對(duì)比單獨(dú)CRT，兩組的總生存時(shí)間并無(wú)顯著性差異[11]。DeCIDE 研究的結(jié)果也提示TPF→CRT 組和單獨(dú)CRT 組的總生存時(shí)間無(wú)顯著性差異[12]。GORTEC 2007-02 的結(jié)果則提示TPF+西妥昔單抗→CRT 的方案，相較于單獨(dú)的CRT，也無(wú)法獲得更長(zhǎng)的PFS[13]。最近發(fā)表的INTERCEPTOR 研究結(jié)果提示，TPF→西妥昔單抗+放療組和CRT 組的總生存時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。中國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期研究中也得出了相同的結(jié)論，在該研究中可手術(shù)切除的進(jìn)展期口腔鱗癌被隨機(jī)分為誘導(dǎo)化療組（TPF→手術(shù)→術(shù)后放療）和對(duì)照組（手術(shù)→術(shù)后放療），兩組的生存結(jié)果并無(wú)顯著性差異[15]。最近發(fā)表的回顧性配對(duì)研究也得出了相似的結(jié)果[16]。

與上述研究不同的是，意大利的GSTTC 研究發(fā)現(xiàn)，TPF→CRT/西妥昔單抗+放療對(duì)比單獨(dú)CRT/西妥昔單抗+放療，顯著延長(zhǎng)了患者的總生存時(shí)間[17]。特別值得關(guān)注的是，近期發(fā)表的截至目前為止分析進(jìn)展期HNSCC 治療方案的最大規(guī)模個(gè)體病例數(shù)據(jù)Meta 分析中，作者納入分析115 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)所包含的28 978 例數(shù)據(jù)，歸納各種治療方案，發(fā)現(xiàn)TPF 方案的誘導(dǎo)化療序貫局部治療（手術(shù)/放療）（ICTaxPF-LRT）在所有治療方案中有效率第二位（按風(fēng)險(xiǎn)比排序），僅次于超分割放療+同步化療的方案（HFCRT）。該研究還納入了大量較早期的研究，此研究實(shí)施的過(guò)程中，集落刺激因子未在臨床中廣泛使用，排除了上述研究后，ICTaxPF-LRT 方案的無(wú)病生存時(shí)間位居各種治療方案的首位[18]。另一項(xiàng)近期發(fā)表的Meta 分析也發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療有改善生存結(jié)果的趨勢(shì)，盡管差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。

因此，誘導(dǎo)化療能否為患者帶來(lái)生存獲益仍無(wú)定論。化療的不良反應(yīng)可能是限制包含誘導(dǎo)化療的治療方案效果的重要因素。此外，精確篩選能夠從誘導(dǎo)化療中受益的亞組人群和探索更好的誘導(dǎo)化療方案是改善進(jìn)展期HNSCC 療效的關(guān)鍵。

4 探討能夠從誘導(dǎo)化療中獲益的亞組人群

盡管目前誘導(dǎo)化療能否為進(jìn)展期HNSCC 患者帶來(lái)生存獲益仍然存在爭(zhēng)議，但已有研究提示一些高風(fēng)險(xiǎn)的HNSCC 患者可以從序貫治療方案中獲益。在DeCIDE 研究的亞組分析中，N2c-N3 的HNSCC中接受TPF→CRT 的患者在總生存時(shí)間方面優(yōu)于僅接受CRT 的患者，盡管差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[12]。對(duì)誘導(dǎo)化療反應(yīng)的差異還體現(xiàn)在原發(fā)灶所處的不同解剖部位。以色列的一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道提示相較于單獨(dú)CRT，誘導(dǎo)化療→CRT 的治療方案能夠延長(zhǎng)下咽癌患者的mOS，并提高CRT 后第一次影像評(píng)估時(shí)的完全緩解率，但無(wú)法改善喉癌患者的生存結(jié)果[20]。TTCC 2 503 研究的亞組分析則提示，喉/下咽組的患者能夠從誘導(dǎo)化療中獲益，口腔/口咽組的患者則無(wú)法獲益。此外，該研究的亞組分析還提示誘導(dǎo)化療能夠延長(zhǎng)ECOG 評(píng)分為0 的患者的治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）[21]。美國(guó)M.D. Anderson 癌癥中心的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)2 個(gè)周期誘導(dǎo)化療，63.3%的口腔鱗癌患者達(dá)到部分完全緩解或部分緩解，病情緩解者的預(yù)后遠(yuǎn)優(yōu)于未緩解者，而在疾病緩解者中，40.8%的患者實(shí)現(xiàn)器官保留[22]。該機(jī)構(gòu)的另一項(xiàng)聚焦于口咽癌的回顧性分析的結(jié)果則提示，接受誘導(dǎo)化療的口咽癌患者預(yù)后較差，結(jié)果差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其認(rèn)為，誘導(dǎo)化療的患者在后續(xù)治療中更多的使用卡鉑而非順鉑，并且有更多的患者無(wú)法按計(jì)劃完成預(yù)定的治療，這些可能是導(dǎo)致此結(jié)果的原因。提示該研究?jī)山M患者的基線并不均衡，這是回顧性研究的局限性[23]。

5 如何減少誘導(dǎo)化療的不良反應(yīng)

大量研究提示，誘導(dǎo)化療的不良反應(yīng)很大程度上限制了誘導(dǎo)化療的療效[7，24]。在TPF 誘導(dǎo)化療和隨后的同步放化療中均使用順鉑會(huì)導(dǎo)致難以耐受的高毒性和較低的治療完成度。分析誘導(dǎo)化療毒性的回顧性研究提示，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差和肝功能異常是誘導(dǎo)化療不良反應(yīng)相關(guān)死亡的高危因素[25]。在選擇治療方案時(shí)，需要考慮上述因素。目前，有研究在分析降低誘導(dǎo)化療不良反應(yīng)。一項(xiàng)納入82 個(gè)病例的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了TPF 誘導(dǎo)化療的周方案和傳統(tǒng)的3 周方案，發(fā)現(xiàn)兩者的療效相似而周方案的不良反應(yīng)更低[26]。一項(xiàng)Ⅱ期研究則希望通過(guò)采用劑量密集化療的模式降低TPF方案的不良反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)劑量密集型TPF 是有效、可耐受的治療方案[27]。

基于人種的差異，化療的耐受性對(duì)于亞洲患者尤為重要。日本的一項(xiàng)觀察性研究探討了在無(wú)法耐受TPF 方案的人群中使用紫杉醇+卡鉑+西妥昔單抗作為誘導(dǎo)化療的方案，共有87%的患者疾病實(shí)現(xiàn)緩解，研究結(jié)論是該方案是一項(xiàng)可選的、可耐受的誘導(dǎo)化療方案[28]。韓國(guó)的一項(xiàng)全國(guó)范圍內(nèi)多中心回顧性研究則發(fā)現(xiàn)，約49%的患者接受了TP 方案，該方案是韓國(guó)最常用的誘導(dǎo)化療方案，約27% 的患者接受了TPF方案，這可能是韓國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于TPF 方案不良反應(yīng)的一種妥協(xié)性選擇[29]。中國(guó)的一項(xiàng)多中心的Ⅲ期研究則寄希望于減少多西他賽和順鉑的劑量以降低不良反應(yīng)，該研究將患者隨機(jī)分為劑量調(diào)整TPF 組[多西他賽60 mg/m2，d1，順鉑60 mg/m2，d1，5-氟尿嘧啶750/（m2·d），d1 ～5] 和PF 組[ 順 鉑75 mg/m2，d1，5-氟尿嘧啶750 mg/（m2·d），d1～5]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間生存結(jié)果無(wú)顯著性差異，誘導(dǎo)化療后緩解率TPF 組顯著高于PF 組，但放療后兩組的緩解率呈顯著性差異[30]。該研究的陰性結(jié)果提示今后需進(jìn)行其他探索以更好的適應(yīng)中國(guó)患者的體質(zhì)。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

由于目前的標(biāo)準(zhǔn)方案TPF 仍然在有效性、不良反應(yīng)等方面存在局限性。因此，有必要進(jìn)一步探索新的誘導(dǎo)化療方案。白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nabpaclitaxel，A）以人血清白蛋白作為載體，相比于普通紫杉醇，避免了助溶劑引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且不需要用藥前的復(fù)雜預(yù)處理，理論上給藥劑量更高、靶向性更強(qiáng)、療效更好。美國(guó)的一項(xiàng)研究探索單藥白蛋白紫杉醇、白蛋白紫杉醇+順鉑（AP），白蛋白紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶（APF），白蛋白紫杉醇+順鉑+5-氟尿嘧啶+西妥昔單抗（APF-C）等多種誘導(dǎo)化療方案在進(jìn)展期HNSCC 中的有效性和安全性，并取得了較好的初步結(jié)果（APF 方案的完全緩解率約77%）[31-32]。但目前尚無(wú)比較包含白蛋白紫杉醇在內(nèi)的誘導(dǎo)化療方案和傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療方案的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，本中心正在開展的Ⅲ期研究（NCT04766827）有望為該臨床問(wèn)題提供高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

西妥昔單抗是較早被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于HNSCC 的靶向藥，此前一些小規(guī)模研究探索將西妥昔單抗加入到誘導(dǎo)化療方案中。而近期發(fā)表的AGMT 研究是一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，患者隨機(jī)接受TPF 方案或TPC 方案（紫杉醇+順鉑+西妥昔單抗）的誘導(dǎo)化療，TPC 組的客觀緩解率為74.5%，而TPF 組為63.3%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除皮膚不良反應(yīng)外，TPC 組的不良反應(yīng)相對(duì)輕微[33]。也有研究者嘗試將尼妥珠單抗加入到誘導(dǎo)化療方案中，同樣取得了相對(duì)較好的結(jié)果。

隨著帕博利珠單抗（pembrolizumab）和納武單抗（nivolumab）獲美國(guó)FDA 批準(zhǔn)將HNSCC 作為適應(yīng)證[1]，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等腫瘤免疫方面的藥物獲得越來(lái)越多的關(guān)注。中國(guó)的一項(xiàng)研究將信迪利單抗（sintilimab）加入到誘導(dǎo)化療方案（TPF+sintilimab）中，發(fā)現(xiàn)加入免疫靶向藥可顯著提高客觀緩解率并延遲PFS[34]。德國(guó)的研究者則嘗試了雙靶點(diǎn)聯(lián)合的免疫治療策略，將德瓦魯單抗（durvalumab，PD-L1 抑制劑）和曲美木單抗（tremelimumab，CTLA4 抑制劑）聯(lián)合加入到多西他賽和順鉑的誘導(dǎo)化療方案中，并有60.3%的患者的疾病達(dá)到完全緩解，優(yōu)于單獨(dú)的傳統(tǒng)誘導(dǎo)化療[35]。此外，還有一些免疫治療用于HNSCC 誘導(dǎo)治療的嘗試正在研究當(dāng)中，如NCT02997332、NCT0-2955290、NCT03174275、NCT03894891。目前將免疫治療策略應(yīng)用于誘導(dǎo)治療的探索還處于起步階段，期待今后有更多的Ⅲ期研究帶來(lái)陽(yáng)性結(jié)果。

對(duì)于一些特定人群如具有鉑類禁忌或高危出血傾向等情況的患者，應(yīng)采用何種誘導(dǎo)化療方案，目前仍少有研究。期待今后有更多研究能為這些特定患者的治療提供臨床依據(jù)。

綜上所述，目前TPF 仍是高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)所支持的誘導(dǎo)化療標(biāo)準(zhǔn)方案。需要全喉切除或把器官保留作為主要目標(biāo)的患者能夠從TPF 誘導(dǎo)化療中確切獲益。誘導(dǎo)化療能否延長(zhǎng)進(jìn)展期HNSCC 患者的生存時(shí)間仍存在爭(zhēng)議，但本研究堅(jiān)信有亞組人群能夠從中受益，而這樣的精確人群仍有待進(jìn)一步細(xì)分和明確。此外，探索更為有效、不良反應(yīng)更少的新誘導(dǎo)化療方案，將是今后研究的重要方向。