家族性腺瘤性息肉病的診斷及外科治療研究進(jìn)展

孫彪彪 綜述 李耀平 審校

家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis，F(xiàn)AP）是一種常染色體遺傳性疾病，主要特征是以患者青少年時期結(jié)直腸內(nèi)生長大量的腺瘤性息肉[1]，由位于染色體5q21 上腺瘤性息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）的突變引起。根據(jù)息肉數(shù)量可分為經(jīng)典型家族性腺瘤性息肉?。╟lassical familial adenomatous polyposis，CFAP）（息肉數(shù)量>100 枚）和衰減型家族性腺瘤性息肉病（attenuated familial adenomatous polyposis，AFAP）（息肉數(shù)量<100 枚）。大多數(shù)息肉病灶<1 cm，廣基型與帶蒂型并存，病理上以管狀腺瘤為主，也有絨毛狀腺瘤和混合型腺瘤。如不及時進(jìn)行治療，幾乎所有的FAP 患者在30～40 歲時病情進(jìn)展，約占所有結(jié)直腸癌病例的0.5%～1.0%[2]。因此對于FAP 患者進(jìn)行早期診斷和治療，并對患者家系成員進(jìn)行腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)無癥狀患者具有重要意義。

1 FAP 的診斷

FAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是腺瘤數(shù)>100 枚或具有遺傳傾向的患者腺瘤數(shù)>20 枚。根據(jù)患者的臨床癥狀包括腸外表現(xiàn)，結(jié)合家族史、輔助檢查及基因檢測即可明確診斷。

1.1 FAP 的臨床表現(xiàn)

FAP 主要特征為結(jié)直腸內(nèi)生長大量腺瘤性息肉，其臨床癥狀與息肉的數(shù)量及累及腸段范圍有關(guān)。臨床表現(xiàn)分為臨床前期、腺瘤期及癌腫期。早期多以便血為主要癥狀，合并有腹痛、腹瀉、大便帶血、黏液便，部分患者有腸套疊及腸梗阻，晚期可出現(xiàn)貧血、惡病質(zhì)等癥狀。

1.2 FAP 的腸外表現(xiàn)

除了大量腸息肉造成的臨床癥狀，仍要注意結(jié)直腸外的表現(xiàn)，部分患者合并有胃、十二指腸息肉，少數(shù)患者會出現(xiàn)Gadner 綜合征如硬纖維瘤（desmoid tumours，DT）、先天視網(wǎng)膜色素上皮增生（congenital hypertrophy of theretinal pigment epithelium，CHRPE）、骨瘤、甲狀腺癌、牙齒畸形及Turcot 綜合征（Turcot syndrome，TS）。Gadner 綜合征和Turcot 綜合征被認(rèn)為是FAP 的兩個臨床亞型。30%～90%的FAP 患者合并有胃、十二指腸及空腸息肉，十二指腸乳頭及壺腹部是息肉的好發(fā)位置，F(xiàn)AP 患者發(fā)生壺腹部腫瘤的風(fēng)險明顯高于普通人群[3]，F(xiàn)AP 相關(guān)的十二指腸癌淋巴轉(zhuǎn)移較早，與散發(fā)型患者并無生存優(yōu)勢，是導(dǎo)致患者死亡的第二常見原因[4]。由于大，多數(shù)的FAP 患者伴有胃和十二指腸息肉，所以對胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)十二指腸多發(fā)息肉的可疑患者，應(yīng)詳細(xì)詢問病史，以提高該病的診斷率。DT 也需特別注意，約15%的FAP 患者會合并這種良性間充質(zhì)腫瘤，其終生風(fēng)險為54%平均發(fā)病年齡在39 歲，DT 呈侵襲性生長，有局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，無轉(zhuǎn)移能力[5-6]。由于大多數(shù)DT 在術(shù)后發(fā)生。因此 ， 手術(shù)創(chuàng)傷被認(rèn)為是DT 發(fā)展的潛在危險因素[7]。Xie 等[8]通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)回腸貯袋不會增加DT 發(fā)生的風(fēng)險，即回腸貯袋-肛管吻合術(shù)（ileal pouch-anal anastomosis，IPAA）與回腸-直腸吻合術(shù)（ileorectal anastomosis，IRA）術(shù)后發(fā)生DT 的風(fēng)險相似，DT 的發(fā)病機(jī)制可能是多因素的，不能完全歸因于手術(shù)創(chuàng)傷。CHRPE 是視網(wǎng)膜色素性病變，是FAP 最早、最常見的潛在腸外表現(xiàn)，兒童早期即可診斷，存在于90%的FAP 人群中[9]。 裂隙燈和間接檢眼鏡可用于對FAP患者眼底進(jìn)行檢查和家系成員的篩查。德國的一項研究表明[10]，F(xiàn)AP 中存在CHRPE 病變與結(jié)腸息肉相關(guān)的敏感性為76%，特異性為92%，陽性預(yù)測值為93%，陰性預(yù)測值為75%。Mirinezhad 等[11]的研究也顯示了CHRPE 病變與FAP 結(jié)腸息肉相關(guān)的高靈敏性和特異性。盡管有多項具有統(tǒng)計學(xué)意義的發(fā)現(xiàn)，但對于家族史陽性的患者，僅CHRPE 不能用作診斷FAP 的替代方法。臨床醫(yī)生需要將眼科檢查、結(jié)腸鏡檢查和基因檢測結(jié)合起來[10]。Turcot 綜合征臨床特征為FAP 合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，臨床較為罕見，國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)多為個案報道，發(fā)病機(jī)制與APC 基因突變，尤其是位于密碼子697 和1 224 之間的APC 基因突變有關(guān)，其發(fā)生髓母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤的風(fēng)險顯著增加[12]。TS 患者通常在 20歲左右時出現(xiàn)中樞神經(jīng)癥狀，預(yù)后較差，生存期短，甚至在息肉癌變前死于腦腫瘤。隨著腸鏡檢查的普及，腸息肉可以被及早發(fā)現(xiàn)和治療。然而腦腫瘤仍可能在切除腸道病灶后的2～8年內(nèi)發(fā)生，易被認(rèn)為是腸癌的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移[13]。因此，監(jiān)測該病癥狀尚未完全出現(xiàn)的患者十分重要，F(xiàn)AP 患者應(yīng)定期詢問神經(jīng)癥狀，對于一級親屬患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤或陽性家族史的患者，建議每隔1～3年行頭顱MRI 檢查，以便能早期診斷和臨床干預(yù)[12]。

1.3 家族史

家族史FAP 是一種常染色體遺傳性疾病，有家族遺傳性傾向，僅約10%～30%的患者是自發(fā)出現(xiàn)而無家族病史。因此，對于疑似FAP 患者，應(yīng)積極完善其家系圖譜，尋找支持診斷的證據(jù)。家族中的第1 例患者（先證者）通常是由與FAP 相關(guān)的臨床癥狀確定的，許多患者在就診時已經(jīng)發(fā)展為結(jié)直腸癌。對于此類患者應(yīng)鼓勵其家系成員（征召患者）接受腸鏡檢查，從而找出無癥狀患者[14]。

1.4 腸鏡檢查

腸鏡作為一種直觀的檢查，具有篩查、診斷、治療、監(jiān)視及隨訪的作用，主要目的是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，通過息肉切除降低癌變的發(fā)生率和死亡率。通過腸鏡檢查可以發(fā)現(xiàn)息肉數(shù)量、病變范圍，并對息肉進(jìn)行取檢，確定臨床分型、嚴(yán)重程度及組織病理以決定干預(yù)措施。2020年版美國胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會指南中關(guān)于內(nèi)窺鏡在FAP 中的作用，建議10～12 歲開始對患有或懷疑患有FAP 的兒童進(jìn)行腸鏡檢查[15]。同時建議使用胃鏡對胃及十二指腸尤其是肝胰壺腹周圍進(jìn)行細(xì)致檢查，發(fā)現(xiàn)胃竇息肉時及時切除，對壺腹部包括十二指腸乳頭黏膜進(jìn)行取樣活檢。部分直腸息肉可通過直腸指診觸及，初步判斷是否有直腸息肉癌變可能。需要注意的是，少數(shù)患者以直腸癌為診斷入院的，即使直腸癌診斷明確，仍要進(jìn)行全結(jié)直腸及末端回腸的檢查，以免漏診或誤診。

1.5 基因檢測

FAP 主要由APC 基因的突變引起，因此基因檢測可以預(yù)測和早期診斷FAP。APC 基因突變位點和FAP 表型之間存在一些關(guān)聯(lián)，可以分為3 種表型：FAP 的嚴(yán)重形式即CFAP，與位于密碼子1 250～1 464之間的突變相關(guān)；AFAP 表型與APC 基因末端和第9外顯子交替剪接位點的突變有關(guān)；以及疾病的中間表達(dá)形式，與APC 基因其余部分的突變有關(guān)[16]。此外，這種突變造成APC 蛋白的缺失會影響皮層及皮層下大腦區(qū)域的生理活動從而可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙[17]。FAP 患者APC 基因檢測突變的陽性率僅為70%，無變異的患者約占5%～30%，部分APC 基因檢測結(jié)果為MYH 雙等位基因變異，稱為MutYH 相關(guān)性息肉病[18]。近期有報道表明[19]，部分基因檢測無APC 基因突變的患者中，在APC 非編碼區(qū)，APC 啟動子1B 區(qū)的變異（c.-190G>A）能夠引起CFAP，而常規(guī)基因檢測可能會漏掉這種變異。進(jìn)一步探索APC變異陰性FAP 病例的發(fā)病機(jī)理需要覆蓋范圍更大、通量更高、速度更快的高通量測序技術(shù)，即二代測序技術(shù)（NGS）。

2 FAP 的外科治療

手術(shù)切除FAP 患者病變腸段是最為有效的預(yù)防性治療措施，其目的在于盡可能切除已經(jīng)發(fā)生癌變或可能發(fā)生癌變的結(jié)直腸，在保證根治的前提下盡可能提高患者術(shù)后的生存質(zhì)量。但手術(shù)時機(jī)的選擇在不同的醫(yī)院及醫(yī)師之間可能存在差異，缺乏明確的指南共識。合并息肉癌變是手術(shù)的絕對適應(yīng)證。因此，手術(shù)時機(jī)應(yīng)選擇在息肉癌變前對病變腸段進(jìn)行預(yù)防性切除，防止其發(fā)展成為結(jié)直腸癌。年齡是息肉癌變的獨立危險因素，周欣[20]通過對43 例FAP 患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)FAP 患者息肉癌變風(fēng)險隨年齡的增長而增加，癌變的累積風(fēng)險20 在歲時為0，25 歲時已升高至10.4%，30 歲時已高達(dá)25.3%。因此，建議在20 歲之前，最遲不能>25 歲，進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南建議在18 歲之前不要進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)，在18 歲之后，應(yīng)根據(jù)息肉病的嚴(yán)重程度確定手術(shù)時間[21]。而Jeelani 等[22]報道了1 例8 歲的女性FAP 患者因早期發(fā)展為結(jié)直腸癌而實施了腹腔鏡下全結(jié)直腸切除、回腸肛管吻合術(shù)。因此，年齡應(yīng)成為手術(shù)時機(jī)選擇的重要參考因素。另外，息肉數(shù)量的增加也是決定手術(shù)時機(jī)的最常見因素[23]。國內(nèi)有經(jīng)驗的醫(yī)療中心認(rèn)為手術(shù)時機(jī)的把握需要根據(jù)臨床表現(xiàn)、腺瘤負(fù)荷、患者年齡等癌變高危因素，聯(lián)合患者教育、社會、經(jīng)濟(jì)等情況綜合考慮[24]。目前，主要的手術(shù)方式有全結(jié)直腸切除、回腸末端造口術(shù)和全結(jié)直腸切除、IPAA 及結(jié)直腸次全切除、IRA。

2.1 全結(jié)直腸切除、回腸末端造口術(shù)

全結(jié)直腸切除、回腸末端造口術(shù)是治療FAP 的經(jīng)典術(shù)式，該術(shù)式徹底切除了全部的結(jié)直腸，有效防止術(shù)后息肉復(fù)發(fā)癌變的風(fēng)險。缺點是手術(shù)對患者的性功能的影響、肛門功能的喪失和遠(yuǎn)期造口并發(fā)癥。造口給患者生理和心理上造成了極大影響，降低了患者術(shù)后生存質(zhì)量，年輕患者很難接受，已不作為首次手術(shù)采用的術(shù)式。目前，僅適應(yīng)于FAP 合并低位直腸癌、無法保留肛門或肛門括約肌無功能者。

2.2 全結(jié)直腸切除

IPAA 在切除全部病變前的提下，保留了肛門的排便功能，減少了手術(shù)對患者生存質(zhì)量的影響，利于患者術(shù)后融入社會，參與社交，是目前治療FAP 的主流手術(shù)方式。回腸貯袋類似于直腸壺腹，有儲存糞便的功能。該術(shù)式操作復(fù)雜難度大，耗費時力，對主刀醫(yī)師的要求較高，術(shù)后存在吻合口漏、吻合口出血、回腸貯袋炎、直腸肛管移行區(qū)黏膜癌變、肛門功能失調(diào)、女性生育功能障礙、男性泌尿生殖功能障礙、回腸貯袋扭轉(zhuǎn)等早期和（或）遠(yuǎn)期并發(fā)癥[25-26]。該術(shù)式雖然剝離了直腸肛管黏膜，但無法避免少量的黏膜殘留，這些殘留的黏膜及回腸貯袋亦有息肉復(fù)發(fā)癌變的風(fēng)險。國外研究報道[27]，在5、10 和20年的隨訪中，回腸貯袋黏膜腺瘤的發(fā)生率分別為12%、33%和68%，部分患者為晚期腺瘤甚至腺癌，腺瘤大小與術(shù)后的時間顯著相關(guān)。2020年版美國胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會指南建議IPAA術(shù)后患者每隔1～2年對回腸貯袋接受內(nèi)鏡檢查[15]。另外由于回腸貯袋與肛管的低位吻合，為了預(yù)防吻合口瘺的發(fā)生，多需行預(yù)防性回腸造口及二期還納術(shù)，增加患者經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。目前普遍認(rèn)為，結(jié)腸息肉>1 000 枚、直腸息肉>20 枚、直腸腺瘤直徑>3 cm 或有重度異型增生直腸腺瘤、其他任何部位有癌變者均為IPAA 的適應(yīng)證。

2.3 結(jié)直腸次全切除

IRA 保留了部分直腸，手術(shù)較為簡單，避免了盆腔手術(shù)操作對直腸周圍組織的損傷，減少了術(shù)后并發(fā)癥，對肛門控便能力及性功能影響小，易被患者接受。但由于保留了病變靶器官直腸，息肉復(fù)發(fā)及癌變的風(fēng)險較高，多數(shù)患者因直腸息肉復(fù)發(fā)或癌變而需二次手術(shù)。國外一項研究中表明[28]，IRA 術(shù)后5年直腸癌的累積風(fēng)險為3%，10年為4%，15年為5.1%，20年為10.7%，25年為13.7%，30年為24.1%，40年為36.7%。Kaplan-Meier 分析顯示IRA 術(shù)后直腸癌累積死亡風(fēng)險在5年時為1.6%，10年為2.6%，15年為2.6%，20年為7.5%，30年為9.2%。因此，必須強(qiáng)調(diào)患者術(shù)后要定期接受腸鏡檢查，2020年版美國胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會指南也建議每隔6 個月～1年對IRA 術(shù)后患者進(jìn)行腸鏡檢查[15]。該術(shù)式推薦用于直腸腺瘤少且有輕度表型家族史的年輕患者和AFAP 的患者，適用于結(jié)腸息肉<1 000 枚、直腸內(nèi)腺瘤數(shù)目<20 枚、要求保肛、能堅持定期腸鏡復(fù)查隨訪的患者。由于IPAA 改變了盆腔組織的解剖關(guān)系，增加了女性FAP 患者術(shù)后的不孕率[29]。因此，IRA 也是有強(qiáng)烈生育愿望的FAP 患者一種折衷選擇。

2.4 腹腔鏡在FAP 外科治療中的應(yīng)用

隨著外科技術(shù)的發(fā)展，尤其是腔鏡及吻合器的應(yīng)用，極大的了促進(jìn)IPAA 的推廣。胥子瑋等[30]對15例FAP 患者實施腹腔鏡IPAA 證明了該術(shù)式的安全性及有效性，但病例樣本量少，研究結(jié)果存在偏倚，準(zhǔn)確性不高，能否替代開腹手術(shù)還需大樣本，多中心的臨床研究及長期隨訪。日本一項全國多中心研究表明[31]腹腔鏡IPAA 和IRA 是可行的，與開腹手術(shù)相比，盡管手術(shù)時間更長，但術(shù)后發(fā)病率同樣較低，肛門功能相對充足，總生存率和DT 的發(fā)生率也與開放手術(shù)相似。近年來經(jīng)自然腔道取標(biāo)本手術(shù)（natural orifice specimen extraction surgery，NOSES）得到外科醫(yī)師的廣泛認(rèn)同，國內(nèi)有學(xué)者對NOSES 進(jìn)行了改良，對4 例患者行腹腔鏡下無輔助切口全結(jié)腸加部分直腸切除術(shù)，在具有腹腔鏡手術(shù)優(yōu)點的基礎(chǔ)上，減少了腹壁切口，切口相關(guān)性疼痛及并發(fā)癥明顯減輕，減少了術(shù)后止痛藥物的使用，同時具有美容效果[32]。國外一項研究[33]則對IRA 進(jìn)行了改良，對52 例FAP 患者實施回腸-乙狀結(jié)腸吻合術(shù)，與IRA 組139 例患者術(shù)后結(jié)果進(jìn)行對比。該術(shù)式降低了術(shù)后的吻合口瘺的發(fā)生率，而腸鏡檢查隨訪中息肉切除率與IRA 組相當(dāng)。上述改良的術(shù)式為臨床醫(yī)師治療FAP 提供了新的思路。

3 結(jié)語與展望

隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，F(xiàn)AP 的診斷和治療取得了重大進(jìn)展，尤其是腸鏡和基因檢測的應(yīng)用，為患者及高危人群提供了早期診斷和治療機(jī)會，提高了患者的預(yù)后及生存質(zhì)量?；蛟\斷是診斷FAP 發(fā)展的方向，基因測序的應(yīng)用為探索APC 變異陰性FAP 病例的發(fā)病機(jī)理提供了關(guān)鍵技術(shù)。IPAA 及IRA 是目前治療FAP 的主要手術(shù)方式，尤其是腹腔鏡的應(yīng)用及改良手術(shù)的提出，為外科醫(yī)師提出新的機(jī)遇與挑戰(zhàn)，其安全性及有效性有待近一步驗證。除此之外，F(xiàn)AP 的非手術(shù)治療的研究也在廣泛開整，內(nèi)鏡下消化道息肉切除、基因治療、化學(xué)預(yù)防如非甾體抗炎藥、舒林酸、COX-2 抑制劑的應(yīng)用，一定程度改善了非手術(shù)患者的生存質(zhì)量，豐富了FAP 患者的選擇[34]。盡管對該病的認(rèn)識和治療方面取得了諸多成就，但臨床醫(yī)師仍需要在工作中繼續(xù)探索研究與創(chuàng)新，積累經(jīng)驗，建立規(guī)范化的診療過程。