腦脊液ctDNA用于診斷并指導(dǎo)治療的腦膜癌病1例

路楚凡 周亞竹 田盼盼 梅風(fēng)君

患者女性，46 歲。主因頭痛、惡心嘔吐伴視物重影1 個(gè)月余，于2020年10月在河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院linebreak/>收治入院。陽(yáng)性體征：雙眼外展受限，雙眼視力0.4/0.5，腦膜刺激征（+）。頭MRI 示：兩側(cè)大腦半球腦溝內(nèi)線狀高信號(hào)影。胸CT 示：右肺下葉亞實(shí)性結(jié)節(jié)（圖1）。因結(jié)節(jié)周?chē)茇S富無(wú)法獲取病理，故行腰椎穿刺術(shù)獲取腦脊液作為液態(tài)活檢標(biāo)本：壓力400 mm H2O，細(xì)胞學(xué)檢查找到癌細(xì)胞，考慮肺來(lái)源的腺癌。血+腦脊液全基因檢測(cè)：腦脊液中檢測(cè)到EGFR 21 外顯子突變，血漿未檢測(cè)到腫瘤特有突變，診斷為：1）腦膜癌??；2）右肺腺癌。根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果給予奧希替尼靶向治療聯(lián)合鞘內(nèi)注射化療，輔以對(duì)癥治療。經(jīng)治療后患者癥狀明顯改善；頭MRI 示：腦膜轉(zhuǎn)移較前好轉(zhuǎn)（FLAIR 序列上異常信號(hào)呈彌漫性，不典型，難分辨，結(jié)合腦脊液細(xì)胞學(xué)考慮為腦膜轉(zhuǎn)移征象），見(jiàn)圖2；胸CT 示：右肺結(jié)節(jié)未見(jiàn)變化；腦脊液壓力降低，腫瘤細(xì)胞數(shù)減少。隨訪截至2021年5月。

圖1 胸CT（箭頭示右肺下葉結(jié)節(jié)）

圖2 治療前后頭部增強(qiáng)MRI

小結(jié)研究表明，3%～5%的晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者會(huì)出現(xiàn)腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastases，LM），伴有表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）驅(qū)動(dòng)基因突變者發(fā)生率可達(dá)9%～10%[1]，其中約5%的患者以LM 癥狀首次就診[2]。本例患者確診LM 時(shí)無(wú)呼吸系統(tǒng)癥狀，無(wú)腫瘤病史，需取病理明確診斷并指導(dǎo)后續(xù)治療，此時(shí)體現(xiàn)出“液態(tài)活檢”的優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)到腦脊液存在EGFR 突變，由于EGFR 突變?cè)诜伟┲芯哂懈叨忍禺愋?，證實(shí)了本例患者原發(fā)腫瘤為EGFR 突變的NSCLC，并指導(dǎo)后續(xù)靶向治療。

多數(shù)LM 患者首發(fā)為頭痛、顱神經(jīng)、脊神經(jīng)受損癥狀[3]，診斷金標(biāo)準(zhǔn)為腦脊液中找到癌細(xì)胞或典型LM 癥狀結(jié)合MRI 發(fā)現(xiàn)腦膜強(qiáng)化[4]。循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）較腦脊液細(xì)胞學(xué)敏感度更高，可作為補(bǔ)充診斷方法。一般最常見(jiàn)的液態(tài)活檢樣本為外周血，但由于血腦屏障的存在，腦膜轉(zhuǎn)移瘤釋放的ctDNA 片段難以進(jìn)入血液，且外周血中大量正常組織來(lái)源的游離DNA 同樣使ctDNA 占比縮小，故外周血ctDNA 對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶的診斷作用有限，腦脊液ctDNA 可更好地反映顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的基因組情況[5]。同樣解釋了本例患者在腦脊液中檢測(cè)到EGFR 突變，而外周血中未見(jiàn)突變。

腦脊液ctDNA 可用于指導(dǎo)治療。約50%的NSCLC 患者存在EGFR 突變，但其基因狀態(tài)基于肺組織而非腦脊液[6]，通常治療后再次對(duì)原發(fā)肺組織及腦脊液標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，原發(fā)組織可能發(fā)生T790M 二次突變，而腦脊液ctDNA 仍保持與原發(fā)肺組織首次檢測(cè)突變基因一致[7]，此時(shí)仍可進(jìn)行原有藥物加量或選用更高級(jí)別的藥物，對(duì)腦轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)病灶起到靶向治療作用；對(duì)于初診即有顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的EGFR 突變的NSCLC 患者也可直接選擇高級(jí)別的靶向藥物治療。本例患者通過(guò)液態(tài)活檢技術(shù)獲取腦脊液ctDNA 檢測(cè)到EGFR 突變，指導(dǎo)選擇第3 代EGFR-TKIs 靶向治療結(jié)合鞘內(nèi)注射化療，經(jīng)綜合治療后臨床癥狀、腦脊液細(xì)胞學(xué)及頭顱影像學(xué)均好轉(zhuǎn)，原發(fā)病灶維持穩(wěn)定，本例診治為日后無(wú)法獲取組織病理的LM 治療提供經(jīng)驗(yàn)。

腦脊液ctDNA 動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在腫瘤療效預(yù)測(cè)方面同樣具有重要價(jià)值。研究顯示，對(duì)規(guī)律應(yīng)用奧希替尼的患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，當(dāng)病情出現(xiàn)變化時(shí)，部分患者腦脊液ctDNA 中EGFR 豐度上升，且優(yōu)先于臨床表現(xiàn)，可作為疾病進(jìn)展時(shí)的預(yù)警[8]，所以治療過(guò)程中可多次送檢腦脊液ctDNA，明確EGFR 豐度變化情況，以及時(shí)調(diào)整治療。有研究表明，NSCLC-LM 患者預(yù)后極差，如不積極治療自然生存期僅6～8 周[9]。本例患者確診肺腺癌腦膜轉(zhuǎn)移至隨訪截止已生存7 個(gè)月，且生存質(zhì)量高。通過(guò)液態(tài)活檢技術(shù)獲取腦脊液ctDNA 進(jìn)行二代測(cè)序反映LM 患者的基因突變譜，并指導(dǎo)治療是本例患者取得顯著療效的基礎(chǔ)，也是目前LM 領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)話題。期盼有更多的患者可以從該項(xiàng)技術(shù)中受益，為后續(xù)研究提供寶貴的經(jīng)驗(yàn)。