晚期非小細胞肺癌維持治療的研究進展

周倩 綜述 譚榜憲 審校

肺癌是威脅人類健康的主要疾病之一，也是腫瘤患者死亡的首要原因[1]。晚期肺癌進展迅速，預后極差。2018年中國發(fā)布的肺癌生存數(shù)據(jù)顯示，5年總生存（overall survival，OS）率僅為19.7%[2]，最重要的原因是70%～80%的患者在出現(xiàn)臨床癥狀就診時已是晚期，錯過了最佳手術治療時機。其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占85%，因此一線標準含鉑雙藥化療在晚期NSCLC 的治療中至關重要。但有研究顯示[3]，在聯(lián)合化療方案4～6 個周期后，繼續(xù)延長治療周期，并不會有額外的生存獲益，反而增加了治療相關不良反應。如果在疾病緩解或穩(wěn)定后的療效平臺期給予維持治療，能最大限度地控制病灶，延長患者生存。因此，如何選擇合適的維持治療方案使臨床獲益最大化是研究人員不斷探索的方向。本文將就晚期NSCLC 維持治療的研究現(xiàn)狀進行綜述，并探討維持治療的臨床意義及如何選擇個體化治療方案。

1 維持治療

晚期NSCLC 的維持治療是指一線含鉑雙藥聯(lián)合化療4～6 個周期后，獲得最大腫瘤控制效應，應繼續(xù)接受有效藥物治療，直至疾病進展或不良反應不可耐受。如果暫停治療密切隨訪，在病情進展后開始二線化療方案，有效率僅為7%～11%，中位生存時間（median survival time，MST）為6～8 個月，1年OS 約為30%[4]。

維持治療可以理解為一線標準化療后的鞏固治療，旨在增加有效化療的接觸，降低化療抵抗，達到最大化抗腫瘤效應。Goldie 等[5]及Norton 等[6]認為使用非交叉耐藥方案，可在產生耐藥性之前增強殺傷腫瘤細胞的效能。Day[7]認為最有效的藥物應該用于鞏固治療，以期達到最佳治療效果。維持治療還具有抗血管生成效應，因為持續(xù)低劑量化療對內皮細胞的直接細胞毒作用可以減少腫瘤血管的形成，并影響骨髓源性內皮祖細胞的募集[8-9]。同時規(guī)律的化療可減少CD4+調節(jié)性T 細胞，進而增強抗腫瘤免疫反應。另外，誘導化療篩選出疾病緩解或穩(wěn)定的患者，應選擇性繼續(xù)使用敏感藥物，從而獲益于維持治療，延緩疾病進展，改善相關癥狀。

維持治療包括繼續(xù)維持和換藥維持，在接受4～6 個周期初始治療后無疾病進展的情況下，前者指使用至少1 種一線方案中的藥物繼續(xù)治療，后者指使用不包含在一線方案中的其他藥物進行治療。

2 維持治療藥物

2.1 化療藥物

2.1.1 培美曲塞 Paz-Ares 等[10]進行的PARAMOUNT研究將安全、低毒的多靶點葉酸拮抗劑-培美曲塞在晚期非鱗狀NSCLC 的維持治療地位進一步鞏固，研究結果顯示培美曲塞顯著降低38%的疾病進展風險（HR=0.62），中位無進展生存期（median progressionfree survival，mPFS）和中位總生存期（median OS，mOS）均有延長，死亡風險降低22%（HR=0.78）。

2.1.2 吉西他濱 在臨床上，嘧啶類抗腫瘤藥物吉西他濱聯(lián)合鉑類化療對多種實體腫瘤有效。一項Ⅲ期臨床試驗[11]納入了ⅢB/Ⅳ期NSCLC 患者352 例，結果表明吉西他濱維持期的疾病進展時間較最佳支持治療（best supportive care，BSC）顯著延長（P＜0.001），但兩組OS 無顯著性差異；亞組分析顯示，行為狀態(tài)評分（karnofsky performance status，KPS）＞80 分的患者接受維持治療OS 顯著獲益（22.9 個月vs. 8.3 個月，HR=2.1），同時吉西他濱不良反應較輕。Pérol 等[12]開展的一項Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，吉西他濱持續(xù)維持可帶來PFS 獲益（3.8 個月vs. 1.9 個月，P＜0.001），但不能改善OS。

2.2 抗血管生成藥物

2.2.1 貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體，通過與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）特異性結合，阻止其與受體相互作用，發(fā)揮對腫瘤血管的多種拮抗作用。AVAIL 研究[13]結果顯示，貝伐珠單抗可以改善晚期非鱗狀NSCLC患者的PFS 及客觀緩解率（objective response rate，ORR），在所有患者中，≥3 級肺出血率均不足1.5%。而隨后的生存分析發(fā)現(xiàn)，PFS 延長并未轉化為OS 獲益，實驗組與對照組的mOS 均超過13 個月[14]。中國學者開展的晚期非鱗狀NSCLC Ⅲ期多中心臨床試驗（BEYOND 研究）[15]則表現(xiàn)出顯著的臨床獲益，與安慰劑組相比，貝伐珠單抗顯著延長PFS 及OS，ORR分別為54%和26%（P＜0.001）。

2.2.2 重組人血管內皮抑制素 重組人血管內皮抑制素恩度，通過特異性抑制血管內皮細胞的增殖遷移并誘導其凋亡發(fā)揮抗血管生成作用。Wang 等[16]的真實世界研究入組了非驅動基因突變的晚期NSCLC 患者，34 例接受單純鉑類化療，54 例接受恩度聯(lián)合鉑類化療（27 例接受恩度7.5 mg/m2，d1～14；27 例接受恩度15 mg/m2，d1～7）直至疾病進展或發(fā)生嚴重不良反應。該研究結果提示，相較于化療組，恩度組的PFS（6.0 個月vs. 4.5 個月）及OS 均顯著延長（20.0 個月vs. 10.0 個月）?；熃M與恩度組的ORR 分別為20.6%和33.3%（P=0.197），疾病控制率（disease control rate，DCR）分別為64.7%和83.3%（P=0.046），恩度的兩個劑量亞組之間無顯著性差異。

2.3 靶向治療藥物

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）通過阻斷EGFR 信號轉導通路，抑制酪氨酸激酶磷酸化而限制腫瘤的生長、轉移和血管生成，并促進腫瘤細胞的凋亡，現(xiàn)已廣泛用于NSCLC 治療。INFORM 研究[17]結果發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組晚期NSCLC患者的PFS 明顯長于安慰劑組（4.8 個月vs. 2.6 個月，HR=0.42，P＜0.000 1），ORR 和DCR 更高。Zhao 等[18]的亞組分析顯示，EGFR 突變陽性NSCLC 患者接受吉非替尼維持治療較安慰劑組顯著提高了OS（46.87 個月vs. 20.97 個月）。另有兩項Ⅲ期研究[19-20]結果表明，厄洛替尼在EGFR 突變陽性NSCLC 患者中的維持治療具有優(yōu)勢。Patil 等[21]在EGFR 突變陰性NSCLC 患者中進行的Ⅲ期臨床試驗，結果則表明培美曲塞繼續(xù)維持治療或厄洛替尼換藥維持治療的生存質量（quality of life，QoL）無顯著性差異（P=0.793），兩組mPFS 均為4.5 個月（P=0.94），mOS 分別為16.6 個月和18.3 個月（P=0.49）。遺憾的是該研究未設置安慰劑對照組。

2.4 免疫治療藥物

腫瘤免疫治療通過重新啟動并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復機體正常的抗腫瘤免疫反應，達到控制與清除腫瘤的目的。目前，已獲批用于NSCLC 治療的程序性死亡受體-1（programmed cell death-1，PD-1）抑制劑有帕博利珠單抗、納武利尤單抗，程序性死亡配體-1（programmed death-ligand-1，PD-L1）抑制劑有阿替利珠單抗、度伐利尤單抗。

2.4.1 PD-1 抑制劑 KEYNOTE-407 研究[22]納入559 例Ⅳ期鱗狀NSCLC 患者，隨機分配接受4 個周期卡鉑+紫杉醇、白蛋白紫杉醇+帕博利珠單抗或安慰劑（帕博利珠單抗/安慰劑維持最多35 個周期），結果顯示，與單獨化療相比，無論PD-L1 的表達高低，聯(lián)合免疫治療的一線及維持治療均有獲益，顯著改善OS及PFS（mOS：15.9 個月vs. 11 個月；mPFS：6.4 個月vs. 4.8 個月）。結局報告顯示了免疫治療改善了健康相關生存質量[23]。

2.4.2 PD-L1 抑制劑 IMpower130 研究[24]是一項針對晚期非鱗狀NSCLC 的多中心Ⅲ期臨床試驗，723例患者按照2∶1 隨機分配，維持治療組患者接受阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇+卡鉑誘導治療4～6 個周期，然后阿替利珠單抗維持治療至失去臨床獲益，對照組患者接受化療誘導后以最佳支持治療或培美曲塞換藥維持治療至疾病進展，主要終點是野生型（即EGFRwt和ALKwt）意向治療人群的PFS 和OS。結果表明阿替利珠單抗組療效顯著，兩組mOS 分別為18.6 個月和13.9 個月（HR=0.79，P=0.033），mPFS 為7.0 個月和5.5 個月（HR=0.64，P＜0.000 1），不良反應主要為中性粒細胞減少癥。另一項針對鱗狀NSCLC患者的Ⅲ期隨機臨床試驗IMpower131[25]結果發(fā)現(xiàn)，相比于單純化療，阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇顯著改善了NSCLC 患者的PFS（P=0.000 1），OS 差異無統(tǒng)計學意義。

Antonia 等[26]開展的Ⅲ期臨床試驗（PACIFIC）入組了同步放化療后未進展的晚期NSCLC 患者，隨機分配接受度伐利尤單抗或安慰劑維持治療，結果發(fā)現(xiàn)，前者顯著改善患者mPFS（16.8 個月vs. 5.6 個月，HR=0.52，P＜0.001），并且ORR、疾病緩解維持時間、發(fā)生遠處轉移或死亡的時間均顯著優(yōu)于對照組。最常見的不良反應為腹瀉、肺炎、皮疹及瘙癢。最新公布的數(shù)據(jù)顯示[27]，免疫維持治療組mOS 達到47.5 個月，安慰劑組僅為29.1 個月，兩組的4年OS 率分別為49.6%和36.3%。

2.5 聯(lián)合治療

2.5.1 化療聯(lián)合抗血管生成藥物 在晚期非鱗狀NSCLC 患者中開展的AVAPERL 研究[28]結果發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療降低52%的疾病進展風險，PFS 顯著延長（7.4 個月vs. 3.7 個月，HR=0.48，P＜0.001），且耐受性良好。Patel 等[29]研究顯示，相較于紫杉醇組，培美曲塞組PFS 明顯延長（6.0 個月vs. 5.6 個月），但未改善OS，DCR 分別為65.9%和69.8%，雖然不良反應可耐受，但聯(lián)合維持治療發(fā)生的血液系統(tǒng)毒性及疲勞明顯增多。ECO G5508 研究[30]則將接受4 個周期紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗誘導化療后未進展的874 例晚期非鱗狀NSCLC 患者（57%）分為培美曲塞組、貝伐珠單抗組（對照組）和聯(lián)合治療組接受維持治療，結果發(fā)現(xiàn)培美曲塞組的MST 為15.9 個月，貝伐珠單抗組為14.4 個月（P=0.12），聯(lián)合組為16.4 個月（P=0.28），三組的mPFS 分別為5.1、4.2（P=0.06）和7.5 個月（P＜0.001），3～4 級不良反應發(fā)生率分別為37%、29%和51%。日本發(fā)表的COMPASS 研究[31]將一線化療后無疾病進展的晚期非鱗狀NSCLC 患者1∶1 隨機接受培美曲塞+貝伐珠單抗或僅貝伐珠單抗維持，結果主要研究終點OS 未觀察到統(tǒng)計學獲益（23.3 個月vs. 19.6個月，P=0.069），而聯(lián)合維持治療組的PFS 顯著延長（5.7 個月vs. 4.0 個月，HR=0.67，P＜0.001）。

2.5.2 化療聯(lián)合靶向藥物 NEJ009 研究[32]將晚期EGFR 突變的NSCLC 患者隨機分為吉非替尼或聯(lián)合治療組（吉非替尼+培美曲塞+卡鉑誘導化療后吉非替尼+培美曲塞維持），結果顯示后者的PFS 及OS 均顯著延長（mPFS：20.9 個月vs. 11.2 個月，HR=0.49，P＜0.001；MST：50.9 個月vs. 38.8 個月，HR=0.722，P=0.021），ORR 為84%和67%（P＜0.001）。

2.5.3 抗血管生成藥物聯(lián)合靶向藥物 ATLAS 研究[33]是一項多中心、隨機對照的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估含貝伐珠單抗一線化療4 個周期后疾病無進展的晚期NSCLC 患者，給予厄洛替尼維持治療的潛在獲益。該研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組比較，貝伐珠單抗+厄洛替尼的聯(lián)合維持治療能顯著改善PFS（4.8 個月vs.3.7 個月，P＜0.001），但OS 無獲益，并且不良反應增加，亞組分析顯示EGFR 突變陽性使用聯(lián)合維持治療較野生型可以更好地改善PFS。

2.5.4 免疫聯(lián)合化療藥物 KEYNOTE-189 研究[34]入組了缺乏EGFR/ALK 突變的晚期非鱗狀NSCLC癌患者，隨機（2∶1）分配接受培美曲塞+鉑類+帕博利珠單抗/安慰劑治療4 個周期，然后培美曲塞+帕博利珠單抗/安慰劑維持治療35 個周期，結果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫治療組的OS 及PFS 較化療組顯著延長，MST 分別為22.0 個月和10.7 個月（HR=0.56），mPFS 為9.0 個月和4.9 個月（HR=0.48），無論PD-L1 表達情況或是否存在肝臟/腦轉移，均觀察到免疫聯(lián)合治療的獲益，并且不良反應可耐受，QoL 評分[35]也有所改善。另一項Ⅲ期研究KEYNOTE-021 研究[36]也驗證了這一聯(lián)合治療的有效性及安全性，ORR（58%vs. 33%）及mPFS（24.5 個月vs. 9.9 個月，HR=0.54）均有獲益。而阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療的IMpower132研究[37]顯示出PFS 的明顯改善（7.6 個月vs. 5.2 個月，P＜0.000 1），OS 的延長差異無統(tǒng)計學意義（P=0.15）。

PD-1 抑制劑卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗在晚期非鱗狀NSCLC 中也表現(xiàn)出可喜的療效。Zhou 等[38]研究發(fā)現(xiàn)，卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療的mPFS為11.3 個月，顯著優(yōu)于含鉑雙藥化療組的8.3 個月（HR=0.6，P=0.000 2），兩組ORR 分別為60.5%和39.1%，同時聯(lián)合組顯著延長患者生存達7.4 個月（mOS：27.9 個月vs. 20.5 個月，HR=0.73，P=0.011 7）。替雷利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗[39]顯示，聯(lián)合免疫組對照單純化療顯著改善了患者PFS，疾病進展風險降低36%（9.7 個月vs. 7.6 個月，HR=0.645，P=0.004 4），ORR 達到57%。

2.5.5 免疫聯(lián)合抗血管生成藥物 IMpower150 研究[40]將1 202 例患者隨機（1∶1∶1）分配接受阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP 組）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP 組）或阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP 組）誘導治療，阿替利珠單抗或貝伐珠單抗或兩者聯(lián)合維持治療，主要終點為基因野生型意向治療人群的PFS 及OS。首先比較了ABCP 和BCP 兩組，結果顯示前者PFS 顯著延長 1.5 個月（8.3個月vs. 6.8 個月，P＜0.001），OS 延長4.5 個月（19.2個月vs. 14.7 個月，P=0.02），同時發(fā)現(xiàn)無論EGFR 或ALK 的基因狀態(tài)及PD-L1 表達情況，ABCP 組的治療均帶來PFS 獲益。IMpower150 的亞組分析顯示[41]，在EGFR 陽性患者中，ABCP 組的中位OS 不能評估，BCP 組為18.7 個月（HR=0.61），ACP 組為21.4 個月（HR=0.93）。但不良反應發(fā)生率（57%～64%）遠高于免疫治療單藥（約為10%）。

3 結語

晚期NSCLC 患者在療效平臺期接受維持治療可以進一步改善預后，目前已經成為大多數(shù)患者的常規(guī)治療手段。因此，選擇適合患者的維持治療方案顯得尤為重要。雖然化療、抗血管生成及靶向藥物的單獨維持治療顯示出較好的臨床獲益，但受限于患者的一般狀況、誘導治療反應、基因突變狀態(tài)等問題，且僅表現(xiàn)為PFS 改善。近年來備受關注的免疫治療，無論腫瘤的組織學亞型或PD-L1 表達情況，治療反應均更為有效，不良反應亦可耐受，已日益成為重要的治療選擇。對于聯(lián)合維持治療，由于不良反應較大、價格昂貴，在制定方案時需要更加謹慎。各聯(lián)合治療方案因表現(xiàn)出不同的結果，如貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞或厄洛替尼局限于PFS 的延長，而免疫治療聯(lián)合化療或抗血管生成藥物則療效顯著，因此臨床上如何權衡利弊，選擇既能改善生存時間，又能提高生存質量的高效低毒的個體化維持治療方案，亟需更多的循證醫(yī)學證據(jù)。