乳腺浸潤性微乳頭狀癌預(yù)后影響因素分析與模型構(gòu)建

張明坤 王哲 楊柳 侯蘭 張聚良

美國癌癥中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，每年美國有271 270 例新發(fā)乳腺癌患者，其中約42 260 例患者死于乳腺癌[1]。浸潤性微乳頭狀癌(invasive micropapillary carcinoma，IMPC)是乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的一種特殊類型，占乳腺癌的2%～8%[2]。乳腺IMPC 因具有更高的侵襲性，易出現(xiàn)血管侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[3-4]，但對其臨床病理特征和預(yù)后影響因素尚缺乏統(tǒng)一的結(jié)論[5]。如何對乳腺IMPC 患者的危險因素進行綜合考慮并預(yù)測預(yù)后，對改善患者的生存具有重要意義。本研究旨在通過分析對比中國和美國乳腺IMPC 患者數(shù)據(jù)，構(gòu)建預(yù)測患者總生存（overall survival，OS）率和癌癥特異生存（cancer-specific survival，CSS）率的列線圖模型，為患者個體化治療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

回顧性分析2006年7月至2015年7月83 例中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院收治的乳腺IMPC 患者臨床資料。通過SEER*Stat version 8.3.5軟件對2010年3月至2015年3月美國國立癌癥研究所的SEER 數(shù)據(jù)庫中的乳腺IMPC 患者的數(shù)據(jù)進行篩選，最終納入415 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病理確診為乳腺癌的患者，病理學(xué)特征符合國際腫瘤學(xué)疾病編碼（International Classification of Diseases for Oncology）第三版（ICD-O-3）；2）病理分型為IMPC；3）有完整的臨床病理及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）隨訪信息不完整；2）經(jīng)過尸檢或死亡證明確診的病例；3）分化程度、腫瘤分期等重要信息缺失。

1.2 方法

1.2.1 模型的構(gòu)建和驗證 對比本院和SEER 數(shù)據(jù)庫中的中美兩國患者的臨床病理資料，包括年齡、是否放療、是否化療、分期、分化程度、左右側(cè)、腫瘤位置、是否為第一原發(fā)腫瘤、術(shù)式、激素受體（hormone rece ptor，HR）、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）狀態(tài)、分子分型以及生存狀態(tài)和時間等變量。以SEER 數(shù)據(jù)庫提取的415 例患者數(shù)據(jù)作為建模集，分析乳腺IMPC 預(yù)后的獨立影響因素并建立預(yù)測模型，以本院83 例患者數(shù)據(jù)作為驗證集，驗證模型對于中國患者的預(yù)測效果。

1.2.2 隨訪 使用門診和電話隨訪方式，建模集隨訪時間為0～83 個月、中位隨訪時間為59 個月，驗證集隨訪時間為19～102 個月、中位隨訪時間66 個月。隨訪截止至2020年8月。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用R 軟件（4.0.3）進行統(tǒng)計學(xué)分析并繪制列線圖。采用χ2檢驗和Fisher 精確檢驗比較建模集和驗證集的基線特征，對于等級資料進行Mann-Whitney U秩和檢驗，連續(xù)資料進行t檢驗，采用Kaplan-Meier法計算總生存率，Log rank 法檢驗評價各變量的不同亞組生存差異。通過單因素及Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素和Fine-Gray 競爭風(fēng)險模型分析影響乳腺IMPC 預(yù)后的獨立危險因素，通過C-index、校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）驗證模型的可靠性。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 乳腺IMPC 患者一般特征

建模集平均年齡為60 歲，驗證集平均年齡為51 歲，兩者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.013）。建模集和驗證集中的年齡、腫瘤位置、術(shù)式、是否為第一原發(fā)腫瘤和T 分期進行比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

表1 乳腺IMPC 患者的一般特征

表1 乳腺IMPC 患者的一般特征 （續(xù)表1）

2.2 各因素對IMPC 預(yù)后影響的分析

采用單因素及Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析結(jié)果顯示，年齡、N 分期、M 分期及分子分型是乳腺IMPC 患者OS 預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05，表2）。采用Kaplan-Meier 和Log rank 檢驗方法，使用Cox 比例風(fēng)險回歸模型繪制各主要因素的生存曲線；采用Fine-Gray 競爭風(fēng)險模型分析患者的CSS 預(yù)后影響因素，繪制累計腫瘤特異性死亡率和累計競爭風(fēng)險事件發(fā)生率（非腫瘤相關(guān)死亡率）的生存曲線（圖1）。采用Fine-Gray 競爭風(fēng)險模型分析顯示，N 分期、M 分期及分子分型是乳腺IMPC患者CSS 預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），HR（95%CI）分別為1.39（1.11～1.74）、11.26（6.05～20.94）、1.43（1.09 ～1.88）。

表2 影響乳腺IMPC 患者預(yù)后的單因素和Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析

圖1 篩選因素對乳腺IMPC 患者OS 和CSS 影響的生存曲線分析

2.3 乳腺IMPC 患者OS 及CSS 預(yù)后列線圖的構(gòu)建

基于建模集Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素和Fine-Gray 競爭風(fēng)險模型分析結(jié)果，分別構(gòu)建乳腺IMPC 患者OS 和 CSS 預(yù)后的列線圖預(yù)測模型（圖2）。將列線圖中各個變量所得分值相加的總分可預(yù)測乳腺IMPC 患者的生存率。

圖2 乳腺IMPC 患者OS 和CSS 預(yù)后的列線圖預(yù)測模型

2.4 列線圖預(yù)測模型的內(nèi)部及外部驗證

OS 和CSS 模型中，建模集建立模型的C-index分別為0.85 和0.79，驗證集的外部驗證C-index 分別為0.72 和0.70，bootstrap 法經(jīng)自助重抽樣1 000 次內(nèi)部驗證C-index 分別為0.81 和0.74，均顯示模型具有良好的區(qū)分度。為評估模型是否存在過度擬合，在OS 及CSS 模型的建模集和驗證集中，分別根據(jù)患者的3年和5年生存率繪制校準(zhǔn)曲線，結(jié)果顯示所有的校正曲線均與理想曲線有較好的吻合度，提示模型預(yù)測有較好的校準(zhǔn)度和準(zhǔn)確性（圖3）。

圖3 建模集及驗證集的乳腺IMPC 患者OS 和CSS 校準(zhǔn)曲線

2.5 列線圖預(yù)測模型的臨床決策曲線分析

針對OS 列線圖模型中的建模集和驗證集的3年及5年的OS 率分別繪制DCA 曲線，其中黑色橫線代表所有樣本均為陰性、獲益為0，灰色斜線表示所有樣本均為陽性，虛線為模型的凈獲益情況，無論建模集還是驗證集模型的臨床凈獲益均較高，尤其驗證集的中國乳腺IMPC 患者獲益更為明顯，顯示模型的臨床效能較好（圖4）。

圖4 建模集及驗證集的乳腺IMPC 患者3年和5年OS 的DCA 曲線

3 討論

列線圖可對特定時間點的生存情況進行個體化預(yù)測，作為一種新型預(yù)測模型，與傳統(tǒng)預(yù)測方法相比，準(zhǔn)確性更高，適應(yīng)性更廣，并且易于推廣[6]。多數(shù)研究表明，乳腺IMPC 侵襲性高，預(yù)后差[7-8]，為改善乳腺IMPC 患者的預(yù)后，本研究構(gòu)建列線圖預(yù)測模型，預(yù)測乳腺IMPC 患者的OS 和CSS，再在中國乳腺IMPC患者中進行外部驗證，并通過bootstrap 方法進行內(nèi)部驗證，采用C-index、ROC 曲線和校正曲線評估模型的區(qū)分度和可靠性，最后通過DCA 評價模型的臨床獲益和應(yīng)用價值。傳統(tǒng)的敏感性、特異性及AUC 等診斷指標(biāo)只是考慮模型的準(zhǔn)確性，對臨床實踐中的實際臨床效用無法做出有效評估，而DCA 能夠從臨床決策的實際出發(fā)，將患者或決策者的偏好整合到分析中[9]，從而進一步評估患者是否有臨床獲益。傳統(tǒng)的Kaplan-Meier 法和Cox 比例風(fēng)險回歸模型多因素分析，對OS 進行分析往往會高估累計死亡率和風(fēng)險比值（HR）。本研究采用Fine-Gray 競爭風(fēng)險模型分析CSS，與傳統(tǒng)的Cox 比例風(fēng)險回歸模型進行互補，提高對患者預(yù)后預(yù)測的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示列線圖能準(zhǔn)確預(yù)測乳腺IMPC 患者的預(yù)后，為臨床的診療提供科學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，年齡是OS 的獨立危險因素，而N 分期、M 分期及分子分型是乳腺IMPC 患者OS 及CSS 共同的預(yù)后的獨立危險因素，年齡與乳腺IMPC 患者的OS 相關(guān)，而與CSS 無關(guān)，可能是因患者高齡導(dǎo)致的死亡是CSS 的競爭風(fēng)險事件。本研究發(fā)現(xiàn)，乳腺IMPC 患者的淋巴結(jié)陽性比例建模集和驗證集分別為56.14%（233/415）和57.83%（48/83），隨著N 分期增高，患者的死亡風(fēng)險不斷升高，與Yu 等[10]研究中的乳腺IMPC 患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例較高，同時復(fù)發(fā)風(fēng)險更高的結(jié)果相符。本研究中，M 分期是風(fēng)險度最高的獨立危險因素，M1 期的患者死亡風(fēng)險是M0 患者的19.57 倍，與臨床中的實際情況相符。本研究中，分子分型與乳腺IMPC 的預(yù)后密切相關(guān)，HR 陽性/HER-2 陰性的患者預(yù)后最好，而HR 陰性/HER-2 陰性的患者預(yù)后最差，與Gamba 等[11]研究結(jié)果一致。關(guān)于乳腺IMPC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，Middleton 等[12]認(rèn)為IMPC 成分應(yīng)占75%以上才能診斷為IMPC，Luna-Moré等[13]認(rèn)為IMPC 的腫物直徑＞5 mm 就應(yīng)該診斷為IMPC，而Ide 等[14]認(rèn)為無論IMPC 成分在癌巢中占多少比例，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和預(yù)后差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。IMPC 成分所占比例有可能是影響乳腺癌患者預(yù)后的因素，但SEER 數(shù)據(jù)庫中因未提供IMPC成分比例相關(guān)數(shù)據(jù)，所以本研究未能將IMPC 成分所占比例納入模型中。

綜上所述，本研究基于SEER 數(shù)據(jù)庫中乳腺IMPC 患者數(shù)據(jù)建立預(yù)測模型，確立了乳腺IMPC 患者預(yù)后的獨立危險因素，預(yù)測模型能夠準(zhǔn)確有效的預(yù)測IMPC 患者的預(yù)后，尤其是基于驗證集的中國乳腺IMPC 患者模型具有良好的預(yù)測能力，為乳腺IMPC預(yù)后的預(yù)測提供有效的科學(xué)依據(jù)。但由于乳腺IMPC 發(fā)病率較低，目前國內(nèi)仍缺少大樣本量的乳腺IMPC 研究數(shù)據(jù)，本研究中的模型仍需進一步的優(yōu)化和驗證。