成人新診斷高危低級(jí)別膠質(zhì)瘤術(shù)后治療的現(xiàn)狀及爭(zhēng)議

李田源 董秉琪 綜述 吳慧 審校

膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的顱內(nèi)原發(fā)性腫瘤，占中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的81%［1］。低級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤（lowgrade glioma，LGG）是一組異質(zhì)性腫瘤，占所有原發(fā)性腦腫瘤的近20%，中位總生存率（median overall sur?vival，mOS）（5.6～13.3）年［2］。盡管手術(shù)、放療和化學(xué)療法是LGG 的主要治療方式，但基于個(gè)體癥狀和治療引起的毒性風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)特定患者的最佳聯(lián)合治療尚未明確。雖然多項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示高危LGG在術(shù)后放、化療中顯示出積極的效果，但也存在很多爭(zhēng)論，有待進(jìn)一步探索。

1 LGG的風(fēng)險(xiǎn)分層

20 世紀(jì)最為著名的LGG 風(fēng)險(xiǎn)分層研究是成人LGG 前瞻性研究美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組織（RTOG）9802試驗(yàn)，其首次通過(guò)年齡和腫瘤切除程度來(lái)進(jìn)行膠質(zhì)瘤的風(fēng)險(xiǎn)分層，高風(fēng)險(xiǎn)分層的標(biāo)準(zhǔn)是年齡≥40歲或次全切［3］。而另一項(xiàng)具有代表性的研究是歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）22844試驗(yàn)，Pignitti等［4］對(duì)322 例患者進(jìn)行多因素分析，并對(duì)EORTC 22845 試驗(yàn)的288 例患者的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，年齡≥40歲、星形細(xì)胞瘤組織學(xué)亞型、腫瘤最大直徑≥6 cm、腫瘤越過(guò)中線和術(shù)前神經(jīng)系統(tǒng)缺損是存活的不良預(yù)后因素。這些因素中最多有2 個(gè)因素的患者可以確診為低風(fēng)險(xiǎn)組，而危險(xiǎn)因素≥3 個(gè)則可以確定高風(fēng)險(xiǎn)患者。兩種分層在臨床指導(dǎo)治療中均具有重要的意義，但尚未明確哪種是確定LGG 預(yù)后的最佳評(píng)分。2018年，Lanse 等［5］對(duì)RTOG 標(biāo)準(zhǔn)與EORTC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較，2 個(gè)評(píng)分均包括年齡≥40 歲的不良預(yù)后因素，但切除范圍在預(yù)后方面的作用尚存爭(zhēng)議。因此，切除范圍僅包括在RTOG 標(biāo)準(zhǔn)中，而不包括在EORTC評(píng)分中。

隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，對(duì)LGG 分子特征的了解將進(jìn)一步指導(dǎo)風(fēng)險(xiǎn)分層。既往研究提示，具有IDH 突變和1p/19q 缺失的LGG 患者（少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤）的預(yù)后最理想，mOS 為8年。1p/19q 未缺失的IDH突變患者（星形細(xì)胞瘤）的mOS為6.4年。IDH野生型LGG 的患者mOS 更差，僅為1.7年［6］。另外，手術(shù)后腫瘤殘留的體積也是重要危險(xiǎn)因素。近期，印度克里希納醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所（KIMS）單一機(jī)構(gòu)的臨床研究結(jié)果顯示，年齡＞50歲、腫瘤＞5 cm、MIB 指數(shù)（用于增殖的指數(shù)）＞5%、KPS 評(píng)分＜70 分和雙核細(xì)胞病理，5 項(xiàng)因素可準(zhǔn)確描述患者預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)［7］。但這項(xiàng)試驗(yàn)存在一定局限性，樣本量少、隨訪時(shí)間短、單一機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)，有待長(zhǎng)時(shí)間的隨訪來(lái)確認(rèn)這一預(yù)后的因素，亟需多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

雖然上述風(fēng)險(xiǎn)分層有所不同，但各種分層的標(biāo)準(zhǔn)均有各自的優(yōu)點(diǎn)和不足，應(yīng)個(gè)體化分析，才能更好的指導(dǎo)臨床的治療。

2 術(shù)后輔助治療

不同于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是手術(shù)、術(shù)后同步放化療和輔助替莫唑胺（temozolomide，TMZ）化療。對(duì)于高危WHOⅡ級(jí)膠質(zhì)瘤，目前術(shù)后最佳治療方式暫無(wú)定論。根據(jù)2020年第3版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南，高危LGG的治療方式可選擇術(shù)后放療+PCV 方案（丙卡巴肼、洛莫斯汀和長(zhǎng)春新堿）、術(shù)后放療+輔助TMZ 化療、術(shù)后同步放化療+TMZ輔助化療。但高危LGG術(shù)后放療最佳時(shí)機(jī)、放療劑量、化療藥物選擇、化療的時(shí)間等尚存爭(zhēng)議。

2.1 術(shù)后輔助放療

2.1.1 術(shù)后放療最佳時(shí)機(jī) 放療是膠質(zhì)瘤主要的治療方式之一，但目前WHOⅡ級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤尚未確定手術(shù)切除后放療的最佳時(shí)機(jī)。早期的研究主要針對(duì)的是LGG術(shù)后早期使用放療還是放療推遲到腫瘤進(jìn)展之前。1996年歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）發(fā)起一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)，將成人LGG 術(shù)后早期放療與延遲放療進(jìn)行比較，對(duì)343 例患者進(jìn)行至少50 個(gè)月的隨訪。試驗(yàn)中期結(jié)果顯示，兩組之間的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）無(wú)顯著性差異（47%vs.50%）?；谇捌诘难芯堪l(fā)現(xiàn)，有研究［8］提出長(zhǎng)期研究結(jié)果，相對(duì)成人LGG 術(shù)后延遲放療組而言，LGG術(shù)后早期放療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期（median PFS，mPFS）更高（5.3年vs. 3.4年，P＜0.000 1），但各組的mOS相近（7.4年vs.7.2年，P=0.872）。術(shù)后延遲放療組中，65%患者在進(jìn)展期接受放射治療。術(shù)后早期放療組的癲癇發(fā)作在1年時(shí)得到更好的控制。Dhawan等［9］Meta 分析僅納入一項(xiàng)大型、多中心、前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究，結(jié)論顯示成人LGG 術(shù)后早期放療與PFS延長(zhǎng)有關(guān)，但術(shù)后早期放療與延遲放療的LGG患者總生存率（overall survival，OS）無(wú)顯著性差異。LGG 術(shù)后放療的不良反應(yīng)包括皮膚反應(yīng)、中耳炎、輕度頭痛、惡心和嘔吐。術(shù)后早期放療和延遲放療中均無(wú)腫瘤進(jìn)展的LGG患者在1年后的認(rèn)知缺陷、局灶性缺陷、表現(xiàn)狀態(tài)和頭痛方面均無(wú)差異，但隨機(jī)分配到早期放療組的患者1年后的癲癇發(fā)作明顯少于延遲放療組的患者（25%vs.41%，P=0.032 9）。最近法國(guó)神經(jīng)腫瘤科單中心的一項(xiàng)研究也得出相同的結(jié)論，成人彌漫性LGG患者的早期放療和延遲放療的生存率無(wú)顯著性差異（15.6年vs.17.9年），但在惡性轉(zhuǎn)化后接受治療的患者mOS較差8.3年，（P＜0.000 1）［10］。

膠質(zhì)瘤放療中國(guó)專家共識(shí)（2017年）中對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)LGG 術(shù)后放療時(shí)機(jī)的意見(jiàn)是術(shù)后應(yīng)盡早開(kāi)始放療，建議術(shù)后4～8周［11］。成人WHOⅡ級(jí)腦膠質(zhì)瘤韓國(guó)神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（KSNO）指南（2019.01 版）指出如果需要對(duì)患者進(jìn)行輔助放療，建議患者從手術(shù)干預(yù)中完全康復(fù)后的2～6周后開(kāi)始放療［12］。而2020年第3版NCCN指南指出根據(jù)RTOG 9802的結(jié)果顯示，高危LGG患者在組織診斷后接受放療，6個(gè)周期PCV治療與單純放療相比，中位總生存率（median OS，mOS）顯著提高。然而，這項(xiàng)重要的研究尚未說(shuō)明是否所有患者均應(yīng)立即治療。NCCN 指南建議對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)癥狀或穩(wěn)定的高危LGG 患者，診斷后觀察可能是一個(gè)合理的選擇。

目前，高危LGG 術(shù)后開(kāi)始放療的時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后放療開(kāi)始的時(shí)間受多方面限制，如患者術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后恢復(fù)的時(shí)間、患者神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀等均會(huì)影響放療介入的時(shí)機(jī)。

2.1.2 術(shù)后放療的劑量 較早的回顧性研究表明，更高劑量的放射線有潛在的益處。基于這些發(fā)現(xiàn)，1996年有研究對(duì)LGG 患者進(jìn)行低劑量（45 Gy）與高劑量（59.4 Gy）的隨機(jī)對(duì)照研究，343例患者進(jìn)行至少50 個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示LGG 患者的mOS 為74 個(gè)月，低劑量組與高劑量組生存率（58%vs.59%）和PFS（47%vs.50%）無(wú)顯著性差異。隨后，2002年北部中央癌癥治療組（NCCTG）、東部合作腫瘤學(xué)組（ECOG）和放射治療腫瘤學(xué)組（RTOG）進(jìn)行成人LGG 低劑量（50.6 Gy/28 f）和高劑量（64.8 Gy/36 f）放射治療的Ⅲ期前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，203 例患者隨機(jī)分組，結(jié)果顯示低劑量組和高劑量組的2年生存率分別為94%和85%，5年生存率分別為72%和64%。低劑量放療和高劑量放療的3～5級(jí)放射壞死的2年的發(fā)生率分別為2.5%和5.0%。這項(xiàng)針對(duì)成人幕上LGG 的研究結(jié)果初步顯示，高劑量放療組的存活率較低，放射壞死的發(fā)生率略高。一項(xiàng)大型多中心前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCCTG 86-72-51）進(jìn)一步報(bào)道LGG 患者的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，隨著劑量的增加，未發(fā)現(xiàn)患者的OS或PFS獲益。腫瘤較?。ǎ? cm）、基線精神狀態(tài)較好（minimental state examination，MMSE）＞27 和大體全切除的患者生存期得到改善，且后期不良反應(yīng)和神經(jīng)認(rèn)知功能下降并不常見(jiàn)［13］。但這項(xiàng)試驗(yàn)有其局限性，研究者是通過(guò)組織病理學(xué)對(duì)患者進(jìn)行分類，而不是分子分類，可能會(huì)限制這項(xiàng)結(jié)果的適用性，而且這項(xiàng)試驗(yàn)是長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果，說(shuō)明LGG 在前瞻試驗(yàn)中面臨的挑戰(zhàn)。對(duì)于部分切除的成人幕上LGG，研究者將107例患者隨機(jī)分為接受≤50 Gy的患者和接受≥50 Gy的患者，結(jié)果顯示接受≤50 Gy 的患者的mOS 為16.5個(gè)月，而接受≥50 Gy 的患者的mOS 為109.2 個(gè)月。LGG 患者的預(yù)后取決于腫瘤切除的程度和放射劑量。部分切除的LGG患者應(yīng)考慮更高的放射劑量方案（＞50 Gy）。

目前，多項(xiàng)指南推薦術(shù)后放療劑量45～54 Gy，單次照射1.8～2.0 Gy/次，但對(duì)于老年患者以及狀況較差的患者在2017版膠質(zhì)瘤放療中國(guó)專家共識(shí)中未明確指出，韓國(guó)神經(jīng)腫瘤學(xué)會(huì)（KSNO）指南（2019.1 版）建議老年患者以及狀況較差的患者考慮在1～4周內(nèi)行低分割放射治療，可采用下述方案：40.05 Gy/15次、34 Gy/10 次、50 Gy/20 次、25 Gy/5 次。2020年第3版NCCN指南則指出狀況較差患者或老年患者，應(yīng)考慮低分割加速療程，在2～4 周內(nèi)完成治療。典型的分割計(jì)劃是34 Gy/10 次或40.05 Gy/15 次。而對(duì)于腫瘤較小的老年和（或）虛弱患者，可以考慮較短的分割計(jì)劃，即25 Gy/5次。

隨著放療技術(shù)發(fā)展，相繼出現(xiàn)三維適形放療（3-dimentional conformal radiotherapy，3D-CRT）和調(diào)強(qiáng)放療（intensity-modulated radiotherapy，IMRT）等技術(shù)，它們比普通放療具有更好的適形性和劑量均勻性。既往的研究，多采用普通放療的方式，因此LGG高劑量放療是否獲益有待進(jìn)一步研究評(píng)價(jià)。對(duì)于術(shù)后殘留的患者，高劑量的放療與預(yù)后關(guān)系有待進(jìn)一步探究。

2.1.3 粒子放射療法 1940年羅伯特首次認(rèn)識(shí)到了粒子放射療法的治療優(yōu)勢(shì)。隨后，粒子療法發(fā)展迅速。與光子輻照相比，用質(zhì)子進(jìn)行的癌癥粒子治療具有其獨(dú)特的物理特性的優(yōu)勢(shì)，并且通過(guò)遞送高線性能量轉(zhuǎn)移（liner energy transfer，LET）粒子，可以發(fā)揮更大的相對(duì)生物學(xué)功效（relative biological effective?ness，RBE）［14］。既往研究顯示，質(zhì)子療法減少照射到危及器官（organ at risk，OAR）的輻射劑量［15］。目前，尚無(wú)大型前瞻隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較質(zhì)子和光子治療LGG 的數(shù)據(jù)。然而，一項(xiàng)關(guān)于質(zhì)子療法的長(zhǎng)期毒性的報(bào)道結(jié)果顯示，盡管患者數(shù)量?jī)H20 例，但大多數(shù)LGG 患者在質(zhì)子治療后5年保留正常的神經(jīng)認(rèn)知和神經(jīng)內(nèi)分泌功能［16］。質(zhì)子療法對(duì)于年輕的LGG患者是一種新的選擇。目前，暫無(wú)Ⅰ級(jí)證據(jù)證明粒子療法對(duì)LGG患者有效，有待高質(zhì)量的研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 術(shù)后輔助化療

LGG 輔助化療可明確改善部分患者的療效，且在綜合治療方面取得一定的發(fā)展。盡管現(xiàn)有的LGG術(shù)后輔助化療臨床試驗(yàn)較多，但尚無(wú)充分證據(jù)明確化療藥物的選擇、術(shù)后化療的時(shí)間、輔助化療周期等問(wèn)題。

2.2.1 化療藥物的選擇 早期前瞻性試驗(yàn)RTOG 9802 的結(jié)果顯示放療聯(lián)合PCV 治療高危LGG 患者，其5年OS 從63%提高至72%。同時(shí)，對(duì)于接受觀察的低 風(fēng) 險(xiǎn)LGG 患 者，其5年OS 為94%，而PFS 為50%。放療聯(lián)合PCV 可以改善高危LGG 的mOS 和OS［3］。2010年P(guān)eyre 等［17］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在PCV 治療期間，所有患者的平均腫瘤直徑（mean tumor diam?eter，MTD）均降低。停用PCV 后，在21 例患者中20例觀察到MTD持續(xù)下降。而且，接受4個(gè)或更少PCV周期的4 例患者中有3 例也獲得持久的反應(yīng)。這與TMZ停用后報(bào)道的MTD演變形成鮮明對(duì)比。TMZ在無(wú)進(jìn)展的情況下停藥（中位周期為18 個(gè)周期）后，60%的腫瘤在1年內(nèi)恢復(fù)生長(zhǎng)。最近，Bell 等［18］報(bào)告的Ⅲ期試驗(yàn)的研究結(jié)果顯示，IDH突變的高危LGG患者均將從PCV中受益。

然而，PCV治療的局限性依舊存在。首先給藥的復(fù)雜，典型的PCV 方案由第1 天的110 mg/m2的洛莫斯汀（CCNU）、第8～21 天60 mg/m2丙卡巴嗪，第8 和第29 天注射長(zhǎng)春新堿1.3 mg/m2。其次，不良反應(yīng)包括丙卡巴嗪與惡心、嘔吐、全血細(xì)胞減少癥和繼發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)，洛莫斯汀主要是抑制骨髓和胃腸道不適的不良反應(yīng)，長(zhǎng)春新堿主要涉及神經(jīng)毒性。早期加拿大國(guó)家癌癥研究所一項(xiàng)Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，24例接受PCV療法的患者中，約50%患者體質(zhì)量減輕超過(guò)5%，約33%患者疲勞衰弱。PCV 的毒性可能會(huì)限制藥物的輸送。隨后的研究也證實(shí)大部分接受PCV 的患者因其毒性而提早中止治療。最近，在Taal等［19］研究中，僅16例患者完成6個(gè)周期PCV的治療，不良反應(yīng)包括骨髓毒性、腹瀉、疲勞和肝毒性。47%和3%的患者為Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。Buckner等［20］報(bào)告125 例患者接受PCV 治療后的Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)血液或骨髓毒性分別為41.6%和9.6%。

根據(jù)2020年第3版NCCN指南，對(duì)于高危LGG的化療的Ⅰ類推薦為PCV，但PCV的不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，尚未明確不良反應(yīng)較低的TMZ是否可以代替PCV。但臨床醫(yī)生更傾向選擇TMZ。目前，TMZ在臨床上使用的方案，包括標(biāo)準(zhǔn)劑量150～200 mg/m2，持續(xù)5天，28天為1個(gè)周期或劑量密集的方案，75 mg/m2/d，持續(xù)21天，28天為1個(gè)周期，最長(zhǎng)12個(gè)周期。TMZ較PCV給藥方式更簡(jiǎn)便。一項(xiàng)Ⅱ期多中心研究結(jié)果顯示，初始TMZ對(duì)IDH突變型和1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的治療有益。手術(shù)未完全切除或單獨(dú)手術(shù)后進(jìn)展，或伴有頑固性癲癇發(fā)作時(shí)，應(yīng)接受TMZ作為初始治療，并在復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行挽救性放療和（或）再手術(shù)和（或）二線化療［21］。最近有研究比較彌漫性LGG患者使用TMZ和PCV的生存率，結(jié)果顯示PCV治療的患者，尤其是初始體積＞49 cm3的患者，OS更佳，但并無(wú)顯著性差異（mOS為17.2年vs.10.2年，P=0.065）［9］。但由于證據(jù)級(jí)別質(zhì)量不高且研究的病例數(shù)量有限，未來(lái)需要多中心、前瞻試驗(yàn)進(jìn)一步探究。

2.2.2 術(shù)后化療的時(shí)機(jī) 術(shù)后開(kāi)始化療的時(shí)間目前尚無(wú)統(tǒng)一定論。Jairam 等［3］在RTOG 9802 試驗(yàn)要求術(shù)后12 周內(nèi)患者進(jìn)入研究，研究者將患者隨機(jī)分為單純放療組和放療聯(lián)合PCV 組。Buckner 等［22］報(bào)道選擇在術(shù)后3～12周。Jhaveri 等［23］回顧性研究1 054例高危LGG 患者，所有患者開(kāi)始輔助治療的平均時(shí)間為1.54個(gè)月。

國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)中LGG術(shù)后開(kāi)始化療的時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后化療開(kāi)始的時(shí)間也受多方面限制，如分子亞型（1p19q、IDH狀態(tài)）、患者的臨床癥狀等均可影響開(kāi)始的時(shí)間。

2.2.3 術(shù)后單純化療 放療可能會(huì)產(chǎn)生短期和長(zhǎng)期的不良反應(yīng)，因此研究者嘗試單獨(dú)使用TMZ 化學(xué)療法來(lái)治療高危LGG。2017年，一項(xiàng)多中心前瞻研究試驗(yàn)（EORTC 22033-26033），研究者隨機(jī)分配477例患者接受放療或TMZ 化學(xué)療法，在36 個(gè)月的隨訪期間，2 個(gè)治療組之間的健康相關(guān)生命質(zhì)量（health-re?lated quality of life，HRQOL）差異并未顯著。與接受放療患者比較，接受TMZ 療法中32 例患者出現(xiàn)認(rèn)知功能受損。初步結(jié)果顯示，TMZ 或放療對(duì)HRQOL 或整體認(rèn)知功能的影響在LGG 患者中無(wú)差異（13%vs.14%）。這些結(jié)果不支持在高危LGG患者中單獨(dú)選擇TMZ 而不是單純放療［24］。2017年，Jhaveri 等［23］回顧性研究1 054例高危LGG患者，496例患者接受化療，558 例接受放療聯(lián)合化療。結(jié)果顯示化療和放療聯(lián)合化療治療的高危2級(jí)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者，其5年生存率分別為69.3%和67.4%，8年生存率分別為52.8%和56.7%，兩組患者無(wú)長(zhǎng)期生存差異。目前，術(shù)后單純化療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)有限，有待進(jìn)一步的多中心、前瞻隨機(jī)對(duì)照研究指導(dǎo)臨床治療。

2.3 其他治療

盡管放療和化療在高危LGG的術(shù)后治療中已顯示出良好效果，但I(xiàn)DH 突變的LGG 可能復(fù)發(fā)或進(jìn)展為更具侵襲性和致命性的高級(jí)別膠質(zhì)瘤。靶向治療和免疫治療作為新型的治療手段可能有利于延緩腫瘤的復(fù)發(fā)，提高腫瘤的治療效果。AG-881（vora?sidenib）是突變IDH1/2的雙重抑制劑，可穿越血腦屏障。早期臨床試驗(yàn)（NCT02481154）顯示，52例IDH突變的膠質(zhì)瘤患者，其中25例LGG 患者，對(duì)AG-881的耐受性良好。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是轉(zhuǎn)氨酶升高、頭痛和乏力，僅10 例患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)［25］。Ⅰ期研究中AG-120（ivosidenib）用于治療66 例IDH突變膠質(zhì)瘤患者，結(jié)果顯示在高級(jí)別復(fù)發(fā)性腫瘤中無(wú)顯著活性，但可穩(wěn)定病灶強(qiáng)化不明顯的LGG 的生長(zhǎng)［26］。目前，正在開(kāi)展Ⅰ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT03343197），研究AG-120 和AG-881 對(duì)IDH 突變LGG 患者的治療益處。其他靶向IDH 藥物（BAY1436032 和DS1001b）尚在臨床研究早期階段。IDH抑制劑在LGG治療的臨床療效存在爭(zhēng)議，有研究者提出IDH突變的腫瘤發(fā)生表觀遺傳學(xué)改變，抑制突變IDH 可能無(wú)效的觀點(diǎn)［27］。癌癥疫苗作為免疫治療的重要組成部分，已在各種腫瘤中顯示出一定的療效。在IDH1 R132H 突變膠質(zhì)瘤小鼠模型中，IDH 突變靶向疫苗注射小鼠顱內(nèi)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并減緩腫瘤生長(zhǎng)［28］。另一項(xiàng)CD27 激動(dòng)劑抗體（varlilumab）和IMA950 疫苗聯(lián)合雙鏈RNA 復(fù)合物（Poly-ICLC）治療WHOⅡ級(jí)LGG的研究（NCT02924038）正在進(jìn)行。目前，高危LGG 患者術(shù)后靶向及免疫治療的研究較少。因此，需要更多的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)新型療法在高危LGG患者術(shù)后輔助治療的療效。

3 結(jié)語(yǔ)

成人新診斷高危LGG 術(shù)后輔助放療、化療可使患者獲益。但術(shù)后輔助放療時(shí)機(jī)、放療劑量、化療藥物的選擇、術(shù)后化療開(kāi)始的時(shí)間、術(shù)后化療周期等尚存爭(zhēng)議。尤其是針對(duì)靶向治療和免疫治療的研究處于早期研究階段，臨床療效存在爭(zhēng)議。高危LGG 術(shù)后輔助治療顯示出良好的治療前景，有待進(jìn)一步的研究。