全膀胱切除術(shù)治療高危非肌層浸潤性膀胱癌的研究進(jìn)展

鄧康俐，崔殿生

0 引言

在所有新診斷為膀胱惡性腫瘤的患者中，非肌層浸潤性膀胱癌（nonmuscle invasive bladder cancer,NMIBC）約占70%，盡管傳統(tǒng)的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（transurethral resection of bladder tumors,TURBT）治療可獲得良好的治療效果，但仍有40%～80%的患者在術(shù)后一年內(nèi)出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)，此外有10%～25%的患者會進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌[1]。NMIBC主要由局限于黏膜層內(nèi)的乳頭狀尿路上皮癌（Ta）、局限于上皮層內(nèi)的高級別原位癌（carcinoma in situ,CIS）及侵犯黏膜下層或固有層的腫瘤（T1）三種類型組成，其預(yù)后主要與腫瘤的病理分級和臨床分期密切相關(guān)，此外還與腫瘤數(shù)目、大小、是否有CIS及出現(xiàn)復(fù)發(fā)的間和次數(shù)有關(guān)[2]。盡管上述指標(biāo)可以預(yù)測患者預(yù)后，但卻無法對患者進(jìn)行個體化的精準(zhǔn)預(yù)測。因此，人們試圖尋找可靠的生物標(biāo)志物來輔助醫(yī)生判斷腫瘤的浸潤潛能，但到目前為止臨床上尚無成熟的分子標(biāo)志物用于NMIBC患者疾病管理和預(yù)后評估[3]。

目前，對NMIBC 首選治療仍是徹底的TURBT術(shù)，這需術(shù)者有熟練的手術(shù)技巧以獲得足夠的腫瘤切除范圍和深度[4]。病理科需根據(jù)送檢的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行準(zhǔn)確評估以明確腫瘤是否侵犯肌層，這將顯著影響患者預(yù)后并指導(dǎo)醫(yī)生治療方案選擇[5]。盡管有研究表明TURBT聯(lián)合/不聯(lián)合膀胱灌注治療對NMIBC治療的有效性和安全性，但仍有相當(dāng)一部分患者會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或者進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱癌，甚至進(jìn)展為局部晚期或全身轉(zhuǎn)移[6]。以TURBT為代表的保留膀胱治療方案仍是NMIBC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但這并不意味著保留膀胱的術(shù)式應(yīng)該用于所有患者而忽視那些本應(yīng)接受全膀胱切除的NMIBC患者。對外科醫(yī)生而言，決定是否對具有高危進(jìn)展因素的NMIBC患者施行全膀胱切除及何時切除是一個十分困難的過程，這需綜合考慮腫瘤特征、患者意愿及對生活質(zhì)量的影響[7]。我們認(rèn)為選擇具有高危進(jìn)展風(fēng)險的NMIBC患者早期接受全膀胱切除術(shù)主要基于以下原因：（1）當(dāng)前的影像學(xué)檢查和病理診斷仍有較高的臨床分期低估率；（2）仍有相當(dāng)一部分患者在術(shù)后接受了膀胱灌注化療和免疫治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展甚至死亡，更不必說灌注治療所導(dǎo)致的并發(fā)癥問題；（3）全膀胱切除術(shù)可以顯著提高患者的無疾病復(fù)發(fā)生存率和總生存期；（4）對腫瘤以及淋巴結(jié)進(jìn)行準(zhǔn)確的病理評估有助于醫(yī)生決定是否行化療輔助治療；（5）原位新膀胱吻合技術(shù)的進(jìn)步以及保留性神經(jīng)理念的普及極大地降低了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，且提升了患者生活質(zhì)量。

1 NMIBC術(shù)后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展

1.1 影響NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的因素

目前，在膀胱腫瘤的診斷中腫瘤的級別和浸潤深度仍是被廣泛使用的最有效和最可靠的術(shù)后預(yù)測因子。此外，主要腫瘤的大小也和術(shù)后復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展密切相關(guān)。有報道稱NMIBC患者中主要腫瘤＞5 cm的患者中有35%會進(jìn)展為肌層浸潤性膀胱腫瘤，而＜5 cm的患者中僅有9%進(jìn)展。腫瘤的形態(tài)同樣會影響預(yù)后，基底部較寬的實體腫瘤更容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。在乳頭狀腫瘤中，腫瘤的數(shù)目也會影響術(shù)后復(fù)發(fā)的概率。有報道顯示，多個乳頭狀腫瘤的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的概率為40%～90%，而在單個乳頭狀腫瘤的患者中僅為18%～60%[2]。臨床上，TURBT術(shù)后第3月首次隨訪的患者膀胱鏡檢查中，是否發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)是疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因子[8]。有報道發(fā)現(xiàn)術(shù)后首次隨訪未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)患者中有79%在接下來隨訪中均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，而首次隨訪即發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的患者僅有約10%在后來的隨訪中沒有腫瘤復(fù)發(fā)[9]。由此可見，首次電切術(shù)后出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的患者需要接受更為密集的隨訪以及更積極的治療方案。

黏膜固有層緊貼膀胱黏膜的下方，血管豐富而且富含淋巴管，使得經(jīng)血液和淋巴途徑的轉(zhuǎn)移路徑變得容易[10]。有文獻(xiàn)報道黏膜固有層的浸潤深度是T1膀胱腫瘤惡性潛能的重要預(yù)測因子[4]。臨床上推薦在膀胱腫瘤的病理報告中應(yīng)單獨標(biāo)注黏膜肌層的受侵情況，但實際有30%～50%的患者由于標(biāo)本取材的問題而無法描述該特征[11]。

全面準(zhǔn)確的臨床分期對膀胱腫瘤的治療和預(yù)后有重要影響，不同治療方案將極大地影響患者術(shù)后生存預(yù)期。當(dāng)前的影像和病理在面對膀胱癌的診斷時誤診率高達(dá)27%～62%，一則是影像學(xué)檢查可能會低估腫瘤的浸潤深度，二則是取材標(biāo)本沒有包含黏膜肌層從而無法給出準(zhǔn)確病理診斷。有研究報道了63例診斷為T1期的膀胱腫瘤患者，其中41%的患者診斷性電切標(biāo)本中沒有包含黏膜肌層，在隨后全膀胱切除標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)有62%的患者在術(shù)前臨床分期中被低估了，這與此前有關(guān)臨床分期被低估將顯著影響患者術(shù)后疾病無復(fù)發(fā)生存期和疾病特異性生存期的報道相吻合[12]。

1.2 T1期膀胱腫瘤的預(yù)后特征

侵犯黏膜下層或固有層的T1期膀胱腫瘤通常具有較高的腫瘤級別，這意味著它們有潛在的浸潤生長風(fēng)險。由于在首次電切的標(biāo)本中有相當(dāng)一部分沒有包含黏膜肌層，使病理報告無法給出腫瘤是否侵犯黏膜肌層準(zhǔn)確的診斷，當(dāng)病理報告準(zhǔn)確描述了腫瘤是否侵犯黏膜肌層之后，此時外科醫(yī)生需要與病理科醫(yī)生密切溝通以避免出現(xiàn)低估臨床分期情況的發(fā)生[11]。T1期膀胱腫瘤具有潛在的致死風(fēng)險，文獻(xiàn)報道的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展的風(fēng)險概率為30%～50%，而且隨著隨訪時間的延長會進(jìn)一步提高[7]。把T1期膀胱腫瘤歸入NMIBC的范圍會有風(fēng)險，實際上是低估了T1期腫瘤的潛在浸潤和進(jìn)展能力，從而忽視了其可能會造成的嚴(yán)重后果。然而，對于T1期膀胱腫瘤決定施行保留膀胱或膀胱全切除術(shù)是當(dāng)前外科醫(yī)生面臨的一個挑戰(zhàn)。

1.3 原位癌的預(yù)后特征

在所有新診斷的膀胱腫瘤中，原位癌CIS大約占10%，其中約一半被診斷為孤立病灶，而另一半則伴隨乳頭狀瘤出現(xiàn)[1]。這類腫瘤具有較高的疾病進(jìn)展風(fēng)險，需要與其他的NMIBC區(qū)分開[9]。

有文獻(xiàn)報道40%～83%的CIS會發(fā)展為肌層浸潤性腫瘤[2]。另一項研究報道了在接受全膀胱切除的CIS患者中，有超過20%的患者在術(shù)后的病理檢查中發(fā)現(xiàn)了腫瘤侵犯肌層[9]。一項回顧性研究報道了在接受全膀胱切除術(shù)的高級別T1期膀胱腫瘤中，55%伴有CIS的患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)臨床分期升級，而沒有CIS的患者中僅有6%[7]。此外，CIS也會顯著增加管腔外生長的風(fēng)險，尤其對于上尿路來源的腫瘤。一項研究報道了在低級別乳頭狀尿路上皮癌合并CIS的患者中，有83%的患者會最終進(jìn)展為肌層浸潤性腫瘤[4]。

當(dāng)前外科醫(yī)生面臨的挑戰(zhàn)之一是CIS通常以伴隨乳頭狀尿路上皮癌的形式出現(xiàn)，而單純細(xì)胞學(xué)檢查往往難以明確診斷，且黏膜隆起性病變或CIS也可以出現(xiàn)在伴或不伴有乳頭狀瘤的膀胱腫瘤患者中。CIS對放療不敏感，如不采取任何治療措施大部分CIS會進(jìn)展為浸潤性生長?？ń槊纾˙CG）灌注治療對CIS尤其有效，在BCG被臨床廣泛應(yīng)用之前全膀胱切除術(shù)幾乎是CIS唯一有效的治療方案[13]。目前有多個大型臨床研究證實了BCG灌注治療對CIS疾病的有效性，而且已成為指南推薦的一線治療方案[10]。同樣有研究證實了BCG灌注治療在NMIBC伴有或不伴有CIS患者中的有效性，盡管有些結(jié)論仍存爭議[11]。目前唯一得到專家一致推薦的就是BCG灌注治療要持續(xù)至少一年以上，才能獲得最大的臨床獲益，但臨床決策在考慮BCG灌注治療的臨床獲益時，同時需權(quán)衡由BCG灌注所導(dǎo)致的潛在不良反應(yīng)。

2 全膀胱切除術(shù)治療NMIBC的適應(yīng)證

2.1 高級別NMIBC

超過75%的NMIBC都屬于局限于黏膜層的Ta期疾病。低級別Ta期腫瘤極少進(jìn)展為肌層浸潤生長。侵犯黏膜下層或固有層的T1期腫瘤，尤其是高級別或合并有CIS的腫瘤其惡性度要更高[7]。對預(yù)期壽命較長的Ta-T1期高級別膀胱腫瘤，由于其具有較高腫瘤進(jìn)展風(fēng)險，如腫瘤較大或數(shù)目較多時，通常推薦行全膀胱切除術(shù)[4]。選擇立即接受全膀胱切除術(shù)而不是BCG灌注治療是有超過50%的患者有進(jìn)展為肌層浸潤的風(fēng)險，且BCG灌注治療遠(yuǎn)期癌癥特異性生存率僅為35%。研究報道了接受立即全膀胱切除術(shù)后患者的長期癌癥特異性生存率高達(dá)85%～90%[14]。

T1期膀胱腫瘤的生物學(xué)特性與其腫瘤級別高度相關(guān)，與1級和2級的腫瘤相比，3級腫瘤進(jìn)展為肌層浸潤的可能更大[15]。即便采用更為積極的膀胱灌注化療或BCG治療策略，T1期3級腫瘤術(shù)后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展的仍不少見。研究發(fā)現(xiàn)有超過50%的T1期3級腫瘤在隨訪周期內(nèi)會進(jìn)展為肌層浸潤。因此，在臨床上對這類患者需要采用更為積極的治療方案以及更加嚴(yán)密的隨訪。但由于各種原因?qū)е码y以在術(shù)前對進(jìn)展為肌層浸潤的時間進(jìn)行預(yù)測[16]。

2.2 BCG無反應(yīng)性膀胱癌

對高級別NMIBC（Ta,T1,CIS）施行TURBT及膀胱內(nèi)BCG灌注治療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。歐洲泌尿外科協(xié)會（European Association of Urology,EAU）指南推薦對非肌層浸潤的Ta期3級腫瘤給予術(shù)后絲裂霉素灌注化療，而對于T1期合并CIS膀胱腫瘤則推薦給予術(shù)后BCG膀胱灌注治療[13]。目前有多項研究證實在接受了膀胱腫瘤電切術(shù)治療后給予膀胱灌注化療或BCG治療可顯著降低術(shù)后疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險[17]。BCG灌注對CIS更有效，有效腫瘤清除率可達(dá)到80%[18]。與其他膀胱灌注化療藥物相比，BCG可有效降低術(shù)后腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險。一項研究追蹤了高級別Ta期膀胱腫瘤患者，在接受TURBT及BCG膀胱灌注治療后，在長達(dá)15年的隨訪期間內(nèi)，有39%的患者進(jìn)展成為肌層浸潤，另有26%的患者最終死于膀胱癌[15]。另一項隨機對照研究對比了TURBT+BCG與單純TURBT組治療CIS的膀胱腫瘤患者，術(shù)后第10年無疾病進(jìn)展生存率分別為61.9%和37%[19]。

對于BCG灌注治療無反應(yīng)的高級別NMIBC患者，通常指南推薦給予全膀胱切除術(shù)，原因在于這類患者進(jìn)展為肌層浸潤的比例達(dá)到了80%甚至100%。BCG無反應(yīng)的定義是首次灌注治療后3～6月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)的高級別膀胱腫瘤或肌層浸潤性膀胱癌或出現(xiàn)疾病進(jìn)展。盡管有一些其他類型的灌注化療藥物可以選擇，但是對于BCG無反應(yīng)的患者給予挽救性二線灌注治療的研究十分有限[18]。因此，挽救性灌注治療僅適用于那些拒絕或不適合做全膀胱切除術(shù)的BCG無反應(yīng)的患者。對于T1期腫瘤接受TURBT+術(shù)后BCG膀胱灌注治療的患者5年生存期超過70%，這與接受全膀胱切除術(shù)的數(shù)據(jù)相似[2]。當(dāng)前的指南僅推薦對于TURBT聯(lián)合術(shù)后BCG膀胱灌注治療后6～12月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者給予全膀胱切除治療。

2.3 其他類型

還有一些不常見NMIBC類型也適用于全膀胱切除術(shù)，如散發(fā)低級別乳頭狀尿路上皮癌，單純TURBT無法徹底清除腫瘤組織[11]?；颊呷缬蓄B固性膀胱出血或嚴(yán)重尿頻尿急癥狀，傳統(tǒng)內(nèi)鏡治療無法徹底解決，也應(yīng)考慮全膀胱切除術(shù)。目前，T4期前列腺癌患者是否常規(guī)行全膀胱切除術(shù)也在討論中。此外，來源前列腺尿道部的非肌層浸潤性尿路上皮癌通常也推薦接受全膀胱切除術(shù)，尤其當(dāng)單純電切術(shù)無法徹底將腫瘤切除干凈的時候。

3 全膀胱切除術(shù)治療NMIBC的臨床療效

目前有多項研究報道了全膀胱切除術(shù)治療NMIBC的療效，其中多數(shù)研究結(jié)果均正面支持其臨床獲益。有研究報道220例接受了全膀胱切除術(shù)的高危NMIBC患者，其中包含高級別T1期腫瘤，單純TURBT無法徹底切除或TURBT術(shù)后對膀胱灌注治療無反應(yīng)的患者[20]。手術(shù)相關(guān)的不良反應(yīng)率為20%，致死率為2.3%，Ta、CIS和T1期腫瘤的5年癌癥特異性生存期分別為88%、100%和76%。臨床分期為T1期患者，在隨后的病理分期中保持T1期的患者與升級為T2期肌層浸潤的患者相比較，其中位生存時間為12.2年vs.5.7年（P=0.005）。有13例患者術(shù)后發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性[14]。還有研究報道了107例接受全膀胱切除的NMIBC患者，術(shù)后經(jīng)病理診斷為Ta、CIS和T1期腫瘤患者的5年實際生存率分別為100%、85%和80%[4]。上述各項研究均證明了全膀胱切除術(shù)對高危NMIBC患者治療的安全性和有效率。隨著原位新膀胱術(shù)的開展及保留雙側(cè)性神經(jīng)理念的普及，患者術(shù)后生活質(zhì)量得到了顯著提高。

4 總結(jié)

目前，泌尿外科醫(yī)生面臨的一個挑戰(zhàn)就是對于高風(fēng)險MNIBC患者決定該何時放棄傳統(tǒng)治療轉(zhuǎn)而選擇采用全膀胱切除術(shù)。盡管有部分患者可以使用經(jīng)熒光探針標(biāo)記的經(jīng)尿道膀胱鏡電切治療，以達(dá)到徹底清除腫瘤的目的，但目前臨床上尚沒有成熟可用的腫瘤生物學(xué)行為預(yù)測標(biāo)志物，使個體化治療方案的施行存在困難。據(jù)推測約40%～80%的NMIBC在接受了傳統(tǒng)的TURBT+膀胱灌注治療方案后6～12月內(nèi)會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，10%～25%的患者會發(fā)展為肌層浸潤性疾病，甚至出現(xiàn)局部或全身轉(zhuǎn)移，這凸顯了NMIBC潛在的進(jìn)展風(fēng)險以及根據(jù)臨床特征制定個體化治療方案的必要性。綜上所述，我們認(rèn)為具有以下特征的NMIBC患者推薦立即接受全膀胱切除手術(shù)：（1）多次復(fù)發(fā)的高級別腫瘤；（2）高級別T1期腫瘤；（3）高級別同時合并有CIS；（4）BCG無反應(yīng)性腫瘤。研究證明對上述患者施行延遲的全膀胱切除術(shù)將顯著降低癌癥特異性生存期及臨床獲益。