不同血糖監(jiān)測(cè)方法在妊娠合并糖尿病中的應(yīng)用進(jìn)展*

陳 佳，李映桃，吳偉珍，溫景鋒，梁黎璇，陳娟娟，王 艷，曾麗珠

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院產(chǎn)科，廣東省產(chǎn)科重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510150)

妊娠合并糖尿病(diabetes in pregnancy,DIP)包括孕前糖尿病(pregestational diabetes mellitus，PGDM)和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM),是妊娠期最常見(jiàn)的合并癥之一。DIP的全球發(fā)生率為16.9%，超過(guò)90%的DIP發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家[1]。DIP婦女血糖控制不良容易導(dǎo)致自然流產(chǎn)、胎兒畸形、子癇前期、死胎、巨大兒、新生兒低血糖等嚴(yán)重并發(fā)癥。按目標(biāo)血糖為準(zhǔn)繩，靈活運(yùn)用飲食、運(yùn)動(dòng)、藥物調(diào)控血糖使胎母體重達(dá)標(biāo)，可有效地降低不良妊娠結(jié)局。血糖監(jiān)測(cè)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)管理中最重要的部分，血糖監(jiān)測(cè)有多種方法，本文就不同血糖監(jiān)測(cè)方法在DIP婦女圍生期的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血糖監(jiān)測(cè)的方法及分類

按監(jiān)測(cè)地點(diǎn)分：醫(yī)院內(nèi)血糖監(jiān)測(cè)和家庭內(nèi)自我血糖監(jiān)測(cè)(self-monitoring of blood glucose,SMBG)；按監(jiān)測(cè)指標(biāo)分：點(diǎn)值血糖監(jiān)測(cè)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin Alc,HbA1c)監(jiān)測(cè)、糖化血清蛋白監(jiān)測(cè)(glycated albumin,GA)和持續(xù)的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)(continuous glucose monitoring，CGM)等。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南(2015年版)》[2]提出,臨床上常用血糖監(jiān)測(cè)方法包括SMBG、HbA1c、GA和CGM。

2 臨床上常用的血糖監(jiān)測(cè)方法SMBG、HbA1c、GA和CGM在DIP婦女中的應(yīng)用

與非孕婦不同的是，妊娠期糖代謝的主要生理特點(diǎn)為：在妊娠早中期，隨孕周增加，胎兒對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)需求量增加，孕婦血漿葡萄糖水平隨妊娠進(jìn)展而降低，空腹血糖約降低10%。而到妊娠中晚期，孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)明顯增加，為維持正常糖代謝水平，胰島素需求量則需相應(yīng)調(diào)整并增加[3]。所以，對(duì)DIP婦女，尤其是使用胰島素者，不同時(shí)段選擇恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)血糖方法，可以動(dòng)態(tài)了解母體血糖變化情況，及時(shí)調(diào)整胰島素方案，減少胎母并發(fā)癥的發(fā)生。

2.1 SMBG SMBG是用微量血糖儀測(cè)定指尖血血糖(毛細(xì)血管血糖)，是臨床上最基本的監(jiān)測(cè)血糖的方式，是DM綜合治療和自我管理的基石，可提供實(shí)時(shí)血糖信息，有助于及時(shí)干預(yù)以維持正常血糖水平。SMBG的優(yōu)勢(shì)：操作簡(jiǎn)單易學(xué)，可幫助醫(yī)生及時(shí)掌握病情變化，隨時(shí)調(diào)整并為患者制定個(gè)體化生活方式和藥物干預(yù)方案；反映實(shí)時(shí)血糖水平，發(fā)現(xiàn)高血糖，防控低血糖；評(píng)估生活事件和降糖藥對(duì)血糖的影響程度；激勵(lì)患者參與疾病管理，提高依從性。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association，ADA)、美國(guó)婦產(chǎn)科協(xié)會(huì)(American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和中國(guó)的指南均建議DIP孕產(chǎn)婦常規(guī)行SMBG[2]。

Hawkins等[4]對(duì)GDM進(jìn)行了SMBG監(jiān)測(cè)次數(shù)對(duì)妊娠結(jié)局的影響研究發(fā)現(xiàn)：315例每日監(jiān)測(cè)血糖4次，675例每周監(jiān)測(cè)血糖1次，前者孕婦每周體重增長(zhǎng)、分娩巨大兒、大于胎齡兒的發(fā)生率明顯低,故認(rèn)為孕期行SMBG監(jiān)測(cè)次數(shù)適當(dāng)增加有助于減少孕期不良并發(fā)癥的發(fā)生。Cosson等[5]研究SMBG的依從性與妊娠結(jié)局的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)SMBG依從性差的婦女發(fā)生先兆子癇的風(fēng)險(xiǎn)更高，且對(duì)于餐后SMBG監(jiān)測(cè)不足的孕婦，即使孕期頻繁調(diào)整胰島素劑量，在分娩時(shí)檢測(cè)的HbA1c仍較高并達(dá)標(biāo)率低。

2020年美國(guó)ADA推薦，DIP婦女最佳的SMBG血糖控制目標(biāo)值在PGDM與GDM均相同，具體為空腹<95mg/dL(5.3mmol/L)，餐后1h<140mg/dL(7.8mmol/L)或餐后2h<120mg/dL(6.7mmol/L)。但對(duì)于1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus，T1DM)婦女來(lái)說(shuō)，不出現(xiàn)低血糖的情況下很難達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)，因此，對(duì)于達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)值時(shí)常出現(xiàn)低血糖，尤其是有反復(fù)低血糖發(fā)作病史和對(duì)低血糖無(wú)意識(shí)的T1DM婦女，建議設(shè)定個(gè)性化的、適當(dāng)放寬的血糖目標(biāo)值，并根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行個(gè)性化的“安全的”治療，嚴(yán)防低血糖的發(fā)生[6]。

血糖監(jiān)測(cè)的時(shí)間點(diǎn)和頻率，國(guó)內(nèi)外指南均建議根據(jù)DIP婦女的孕周、血糖控制達(dá)標(biāo)率、胰島素使用情況和低血糖發(fā)生率等來(lái)設(shè)定，理論上可自由選擇一天中的任意時(shí)間點(diǎn)。具體如下：(1)血糖監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)。GDM A1級(jí)婦女監(jiān)測(cè)空腹和餐后血糖；對(duì)于使用胰島素注射治療的DIP婦女，建議監(jiān)測(cè)餐前血糖，以便適當(dāng)調(diào)整餐前速效胰島素的劑量；ADA[7]對(duì)于多次注射胰島素或胰島素泵治療的DM患者,建議在正餐、加餐前、睡前、運(yùn)動(dòng)前和懷疑低血糖時(shí)都要進(jìn)行SMBG，SMBG的時(shí)間點(diǎn)包括空腹血糖、餐前、餐后2h血糖、睡前血糖、夜間血糖，但未強(qiáng)調(diào)每天具體的監(jiān)測(cè)次數(shù)。(2)血糖監(jiān)測(cè)頻率。ADA[7]建議：用胰島素治療的DIP婦女，HbA1c未達(dá)標(biāo)或治療開(kāi)始時(shí)，SMBG>5次/d；若已達(dá)標(biāo),則SMBG 2～4次/d。中國(guó)《妊娠合并糖尿病診治指南》[8]建議：GDM A1級(jí)：每周至少監(jiān)測(cè)1次全天血糖(末梢空腹血糖及三餐后2h血糖共4次);GDM A2級(jí)：每周至少監(jiān)測(cè)1次全天大輪廓血糖(三餐前30min、三餐后2h和夜間血糖共7次)。

ADA[7]還建議，T1DM婦女在運(yùn)動(dòng)前和運(yùn)動(dòng)中至少每30min監(jiān)測(cè)1次，并在運(yùn)動(dòng)結(jié)束后監(jiān)測(cè)1次，運(yùn)動(dòng)低血糖的標(biāo)準(zhǔn)為<72mg/dL(4.0mmol/L)，且在出現(xiàn)低血糖癥狀(出汗、饑餓、心慌、顫抖、面色蒼白、反應(yīng)遲鈍等)，隨時(shí)應(yīng)進(jìn)行SMBG并及時(shí)進(jìn)食糾正低血糖。

SMBG也存在某些局限性：(1)不能提供每日血糖分布圖的完整信息，完全依賴患者的依從性。(2)針刺采血可能引起患者不適感，若操作不規(guī)范可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，且受血糖儀檢測(cè)技術(shù)和采血部位的影響，不同品牌血糖儀采血及同一品牌不同采血部位的檢測(cè)結(jié)果差異大。(3)在休克、重度低血壓、糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、重度脫水及嚴(yán)重水腫等情況下，不建議使用SMBG。

2.2 HbA1c HbA1c是血紅蛋白與糖類(如葡萄糖、6-磷酸葡萄糖或1,6-二磷酸果糖)經(jīng)非酶促結(jié)合而成的，其合成過(guò)程緩慢且不可逆，伴隨紅細(xì)胞的生命周期。血紅蛋白的半衰期為120d，故HbA1c反映既往2～3個(gè)月血糖平均水平的指標(biāo)。自Rahbar[9]發(fā)現(xiàn)HbA1c與DM的關(guān)系至今,HbA1c已成為國(guó)際通用的評(píng)價(jià)DM患者長(zhǎng)期血糖控制水平的“金標(biāo)準(zhǔn)”。2010～2011年,ADA和WHO相繼將HbA1c納入DIP診斷標(biāo)準(zhǔn),并以HbA1c≥6.5%作為診斷切點(diǎn)[10-11]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)學(xué)者開(kāi)展的相應(yīng)調(diào)查研究結(jié)果表明,中國(guó)成人糖尿病HbA1c診斷的最佳切點(diǎn)為6.2%～6.4%[12-14]。

臨床監(jiān)測(cè)HbA1c的方法有多種，包括色譜法、電泳法、免疫法、化學(xué)法等，其中高效液相離子層析法被公認(rèn)為金標(biāo)法。HbA1c檢測(cè)操作簡(jiǎn)單,不受患者進(jìn)食、短期生活方式改變的影響,但會(huì)受紅細(xì)胞壽命、妊娠、種族差異等影響。它可提供信息評(píng)價(jià)因長(zhǎng)期高血糖對(duì)毛細(xì)血管的血液循環(huán)以及組織細(xì)胞氧供給的直接影響，以及其造成組織損傷的風(fēng)險(xiǎn)程度。

研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期HbA1c<6%～6.5%胎兒不良結(jié)局的發(fā)生率最低，妊娠中晚期HbA1c<6%大于胎齡兒、早產(chǎn)和子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)最低。ADA指南指出，HbA1c應(yīng)作為妊娠期血糖控制的第2項(xiàng)指標(biāo)，建議對(duì)GDM婦女，HbA1c控制在<5.5%；DM孕婦如果無(wú)低血糖風(fēng)險(xiǎn)，HbA1c控制在<6%，如有低血糖傾向，HbA1c控制水平可放寬至<7%；鑒于妊娠期間紅細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的改變及血糖參數(shù)的生理變化，建議HbA1c監(jiān)測(cè)比非孕期監(jiān)測(cè)更頻繁(1次/月)[15]。目前國(guó)內(nèi)外檢測(cè)HbA1c方法未統(tǒng)一，大大影響了其在DIP婦女的臨床應(yīng)用和評(píng)價(jià)。

HbA1c在DIP婦女的臨床應(yīng)用的局限性。妊娠期紅細(xì)胞的生理性更新增加，HbA1c呈現(xiàn)“生理性”下降。Hashimoto等[16]研究表明，HbA1c在妊娠晚期水平升高與缺鐵有關(guān)，妊娠期鐵蛋白與HbA1c水平呈負(fù)相關(guān)，故孕期鐵代謝的特點(diǎn)可能導(dǎo)致HbA1c對(duì)血糖水平的高估；其次，研究發(fā)現(xiàn)，高脂血癥會(huì)影響HbA1c的結(jié)果，使其偏高，而妊娠期處于生理性高脂狀態(tài)，也有可能使HbA1c水平升高，導(dǎo)致對(duì)孕期血糖水平的高估[17]；另外，還有研究[18]顯示，維生素C會(huì)抑制糖基化，使HbA1c水平下降，且孕期保健指南中常規(guī)建議補(bǔ)充的復(fù)合維生素中，維生素C是最常見(jiàn)的成分，這也可能導(dǎo)致對(duì)孕期血糖水平的低估。

因HbA1c代表葡萄糖的總體水平，無(wú)法通過(guò)它來(lái)了解空腹、餐前、餐后及夜間點(diǎn)血糖情況，所以也無(wú)法以此來(lái)進(jìn)行指導(dǎo)性的飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療，更無(wú)法以此及時(shí)發(fā)現(xiàn)低血糖，需與自我血糖監(jiān)測(cè)的結(jié)果結(jié)合起來(lái)，才能完整地反映DIP婦女的血糖控制情況，預(yù)測(cè)并評(píng)估母胎的妊娠預(yù)后。

2.3 GA GA能反映DM患者檢測(cè)2～3周內(nèi)的平均血糖水平,是評(píng)價(jià)DM患者短期血糖控制情況的良好指標(biāo),不受飲食、藥物、貧血或蛋白量變化等因素的影響[2]。作為一種新的血糖檢測(cè)方法,目前國(guó)內(nèi)外還未形成統(tǒng)一的參考值。各國(guó)指南均未將其列入DIP婦女的常規(guī)血糖監(jiān)測(cè)的指引中。

近年國(guó)內(nèi)外亦開(kāi)展了GA正常參考值的研究。2009年上海市糖尿病研究所采用全國(guó)10個(gè)中心的臨床協(xié)作研究,最終入選了380例20～69歲正常人群并初步建立中國(guó)人GA正常參考值為10.8%～17.1%。同期北京地區(qū)的研究顯示，GA正常參考值為11.9%～16.9%[2]。2014年王鳳環(huán)等[19]通過(guò)對(duì)908例健康孕婦進(jìn)行分析，得出GA范圍為9.40%～14.7%，且孕12～16周、24～28周、36～38周的GA參考值范圍分別為10.53%～15.30%、10.00%～13.98%、9.03%～13.50%。2015年郝寶珺等[20]提出，妊娠中期GA的正常參考值范圍為11.1%～15.3%。2012年Hiramatsu等[21]對(duì)日本9個(gè)中心糖代謝正常的574例孕婦測(cè)量GA水平,提出GA參考值范圍為11.5%～15.7%,GA值在孕晚期明顯下降，且在妊娠早、中、晚期GA參考范圍分別為(14.4±2.2)%、(13.7±1.9)%、(13.0±2.0)%。

GA在DIP婦女的應(yīng)用研究中發(fā)現(xiàn)，其與新生兒體重相關(guān)。Li等[22]研究表明，妊娠24～28周，GA濃度超過(guò)13.0%時(shí)，新生兒出生體重大于3500g及分娩巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。妊娠36～38周，GA濃度超過(guò)12.0%時(shí)，新生兒出生體重大于3500g以及分娩巨大兒的風(fēng)險(xiǎn)增加。Sugawara等[23]研究表明，GA與新生兒低血糖、低血鈣、紅細(xì)胞增多癥等并發(fā)癥呈顯著正相關(guān)。但因果糖胺不受每次進(jìn)食的影響，也不能用于直接指導(dǎo)每日胰島素及口服降糖藥的用量。

2.4 CGM CGM是通過(guò)植入皮下的葡萄糖感應(yīng)器連續(xù)監(jiān)測(cè)組織間液葡萄糖水平,監(jiān)測(cè)到每10s的血糖變化，每5min將獲得的平均值轉(zhuǎn)換成血糖值儲(chǔ)存起來(lái)，每天有288個(gè)血糖值，可連續(xù)監(jiān)測(cè)3～6天，最長(zhǎng)可監(jiān)測(cè)14天，對(duì)比傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)每天只測(cè)2～7個(gè)血糖值，是全新的技術(shù)突破。1999年其通過(guò)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)的批準(zhǔn)，在臨床應(yīng)用已有20余年。CGM猶如血糖的“Holter”監(jiān)測(cè)儀,能發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)變化的趨勢(shì)、幅度、頻率、時(shí)間以及原因等,可指導(dǎo)調(diào)整并優(yōu)化治療方案，為精確調(diào)整胰島素治療提供有力依據(jù)。

研究指出[24]，T1DM婦女使用CGM可減少巨大胎兒的發(fā)生、降低新生兒低血糖、減少NICU的住院時(shí)間和總體住院時(shí)間。一項(xiàng)針對(duì)T1DM孕婦使用CGM評(píng)估血糖變化情況的觀察性隊(duì)列研究[22]顯示，平均血糖水平和達(dá)到血糖控制目標(biāo)的時(shí)間與大于胎齡兒的發(fā)生都存在關(guān)聯(lián)，考慮到孕期HbA1c的變化情況，使用CGM報(bào)告的平均血糖值較HbA1c值更加有助于孕期血糖的控制，證明了CGM在T1DM孕婦中的應(yīng)用價(jià)值。GDM婦女應(yīng)用CGM可使胰島素使用頻率增加，血糖控制更好，孕期體重增重減少[25]。劉曉霞等[26]研究結(jié)果顯示，餐后血糖峰值濃度下降至(7.52±1.22)mmol/L，而谷值血糖濃度也下降至(6.31±2.41)mmol/L，表明CGSM系統(tǒng)能有效協(xié)助控制GDM患者的血糖，避免血糖的過(guò)度上升。

McLachlan等[27]結(jié)果表明，CGM能額外提供患者SMBG中缺失的62%的血糖信息,大多數(shù)患者認(rèn)為CGM易于使用(44/48，92%)，對(duì)自我血糖控制有益(43/48，90%)。Yu等[28]招募了340例GDM婦女，隨機(jī)分配190例使用SMBG，150例使用CGM，與SMBG相比，CGM使用者先兆子癇[5/150(3.3%) vs 19/190(10%)，P=0.019]、首次剖宮產(chǎn)[51/150(34.0%) vs 88/190(46.3%)，P=0.028]和早產(chǎn)[7/150(4.7%) vs 22/190(11.6%)，P=0.024]的發(fā)病率更低。

CGM最大的優(yōu)勢(shì)不但解決了患者指尖血糖監(jiān)測(cè)針刺的痛苦，還能偵察到傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)方法易忽略的血糖信息,尤其是餐后高血糖和夜間無(wú)癥狀性低血糖。Lapolla等[29]指出,妊娠期間反復(fù)出現(xiàn)高血糖及低血糖的癥狀均可嚴(yán)重影響母體及胎兒的健康，增加不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。低血糖為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其要警惕難以覺(jué)察的夜間無(wú)癥狀低血糖的發(fā)生，若嚴(yán)重的低血糖不能及時(shí)糾正，不僅會(huì)誘發(fā)母體心腦血管意外及永久性腦損傷，甚至可導(dǎo)致胎死宮內(nèi)。CGM其他優(yōu)勢(shì)還包括:(1)可發(fā)現(xiàn)如食物種類、運(yùn)動(dòng)類型、藥物品種、精神因素、生活方式等與血糖變化有關(guān)的因素；(2)了解傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)方法難以發(fā)現(xiàn)的餐后高血糖、夜間低血糖、黎明現(xiàn)象、蘇木杰現(xiàn)象等；(3)幫助制訂個(gè)體化的治療方案；(4)提高治療依從性；(5)提供一種用于糖尿病教育的可視化手段。

CGM的弊端：植入皮膚時(shí)易造成疼痛及不適，穿戴CGM也可能引起瘙癢、刺激、過(guò)敏反應(yīng)和疤痕；CGM監(jiān)測(cè)組織間液葡萄糖水平，在血管和組織間液葡萄糖水平達(dá)到平衡之前，需5～20min的時(shí)間。因此，在血糖快速波動(dòng)期間，可能出現(xiàn)“延遲效應(yīng)”。

綜上所述，不同血糖監(jiān)測(cè)方法各有利弊，均有不同的、彼此不可替代的臨床應(yīng)用價(jià)值。SMBG數(shù)據(jù)可顯著影響醫(yī)生決策，且大多數(shù)醫(yī)生認(rèn)為SMBG數(shù)據(jù)對(duì)治療決定的影響作用與HbA1c水平相當(dāng)或更大。鑒于CGM檢測(cè)可對(duì)患者的血糖值進(jìn)行持續(xù)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)且可對(duì)患者的血糖值進(jìn)行儲(chǔ)存，偵察到傳統(tǒng)血糖監(jiān)測(cè)方法易忽略的血糖信息,如隱匿性高血糖和夜間低血糖,還可對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)、飲食等情況進(jìn)行同步的記錄，進(jìn)而對(duì)患者的血糖水平進(jìn)行綜合性分析，似乎具有更好的血糖控制和DIP母嬰安全結(jié)果。但CGM指標(biāo)不能代替SMBG實(shí)現(xiàn)最佳的餐前和餐后血糖目標(biāo)，CGM也更為昂貴。2020年美國(guó)ADA[15]指南建議,除了在餐前和餐后SMBG外，CGM有助于達(dá)到DIP和孕期的HbA1c控制目標(biāo)，還能降低T1DM孕婦巨大兒和新生兒低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但CGM指標(biāo)不能代替SMBG以實(shí)現(xiàn)最佳的餐前和餐后血糖目標(biāo)。如何在中國(guó)不同地域因地制宜地對(duì)DIP孕婦進(jìn)行規(guī)范的圍生期血糖監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)良好的母兒預(yù)后，仍需進(jìn)一步探究。