系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后關(guān)系的研究進(jìn)展

陳曉博，王倩，李慶霞

0 引言

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率較高的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占所有肺癌的85%[1]。該病的治療原則是多模式綜合治療，主要包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療和免疫療法。不同的治療方式對于NSCLC來說具有不同的作用機(jī)制，同時對宿主免疫和炎癥狀態(tài)的影響也不同。盡管NSCLC的診斷和治療取得了巨大的進(jìn)展，但由于局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，部分患者預(yù)后仍然很差[2]。目前越來越多研究證實，炎性反應(yīng)與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的多個階段密切相關(guān)[3-5]。Hu等[6]首先提出了系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index,SII），該指數(shù)整合了中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板計數(shù)，能全面反映宿主全身炎癥程度及免疫狀態(tài)。本文就SII在NSCLC預(yù)后中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為開展有關(guān)SII在NSCLC的臨床實踐提供一定的參考。

1 SII在NSCLC預(yù)后中的作用機(jī)制

目前尚不清楚高SII導(dǎo)致NSCLC患者預(yù)后不良的機(jī)制。由于SII值是中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板三個炎性指標(biāo)計算的綜合標(biāo)志物，其預(yù)后價值可能由這三種細(xì)胞的不同病理生理作用來解釋。

1.1 中性粒細(xì)胞

與腫瘤相關(guān)的中性粒細(xì)胞不同于原始的中性粒細(xì)胞和髓樣來源的粒細(xì)胞亞群，其可以分泌細(xì)胞因子和趨化因子如肝細(xì)胞生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-β、核因子κB、血管內(nèi)皮生長因子、白介素6、白介素12、腫瘤壞死因子-α，提高基質(zhì)金屬蛋白酶-9、組織蛋白酶G和彈性蛋白酶的水平來促進(jìn)血管內(nèi)皮生長，構(gòu)建有助于循環(huán)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的微環(huán)境[7]。癌癥患者中性粒細(xì)胞升高的原因可能是癌細(xì)胞自身產(chǎn)生粒細(xì)胞集落刺激因子誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞在腫瘤周圍積聚的結(jié)果[8]。中性粒細(xì)胞的升高還會釋放大量的活性氧和一氧化碳，抑制T細(xì)胞及自然殺傷（natural killer cell,NK）細(xì)胞的活性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[4]。相關(guān)研究表明，與中性粒細(xì)胞計數(shù)正常的患者相比，中性粒細(xì)胞計數(shù)升高與NSCLC患者不良預(yù)后相關(guān)，總生存期（overall survival,OS）由19.3月降至10.2月，減少了約9月[9]。

1.2 血小板

血小板參與凝血和炎性反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。腫瘤或炎性細(xì)胞通過釋放炎性介質(zhì)刺激巨核細(xì)胞引起血小板數(shù)量不斷增加，誘導(dǎo)血栓形成導(dǎo)致細(xì)胞缺氧，目前認(rèn)為血栓形成與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)[10]。血小板通過激活TGFβ1/Smad和NF-κB途徑誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，在腫瘤微血管中聚集、分泌出大量生物活性因子如血管內(nèi)皮生長因子、表皮生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子增加血管通透性，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞與其他細(xì)胞的黏附作用[11]。相關(guān)研究[12]發(fā)現(xiàn)高血小板計數(shù)促進(jìn)腫瘤的血管生成，抑制T細(xì)胞的功能，還參與保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于血流中的細(xì)胞溶解，幫助循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞通過血液傳輸，防止其受到免疫攻擊。因此，較高的血小板計數(shù)與肺癌患者預(yù)后較差有關(guān)。

1.3 淋巴細(xì)胞

淋巴細(xì)胞是免疫防御、免疫監(jiān)視以及抗腫瘤免疫反應(yīng)所必需的組成要素。在NSCLC中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的增加具有抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用，與癌癥的良好預(yù)后相關(guān)[13]。淋巴細(xì)胞減少可能會通過降低其基本作用來反映對腫瘤的免疫反應(yīng)的減弱，一般意味著現(xiàn)有的免疫體系可能無法完全起到抗腫瘤作用，此時組織微環(huán)境有利于腫瘤的轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，與患者存活率下降及預(yù)后較差有關(guān)[14]。同時，淋巴細(xì)胞計數(shù)受中性粒細(xì)胞計數(shù)和血小板計數(shù)的影響，中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)的增加顯示出患者對癌癥的相關(guān)性炎性反應(yīng)。癌癥相關(guān)性炎性反應(yīng)通過分泌調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，激活趨化因子來增加中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)，血小板可在炎性反應(yīng)中加速內(nèi)皮細(xì)胞生長，中性粒細(xì)胞可能直接與循環(huán)的腫瘤細(xì)胞相互作用，減少淋巴細(xì)胞計數(shù)并最終促進(jìn)腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[15]。

基于這些機(jī)制，在NSCLC中，中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)量的增加象征著炎性反應(yīng)途徑的激活，淋巴細(xì)胞的增加象征著免疫途徑的激活。因此SII水平升高可能與患者的非特異性炎性反應(yīng)增強(qiáng)而適應(yīng)性免疫反應(yīng)減弱有關(guān)，從而有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。

2 SII與NSCLC患者不同治療方式的預(yù)后關(guān)系

2.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療仍是NSCLC患者的主要治療方式，雖然早期診斷和手術(shù)治療有所發(fā)展，但部分患者預(yù)后仍然較差[16]。目前，臨床上NSCLC患者的臨床治療決策和預(yù)后預(yù)測主要是依據(jù)腫瘤TNM分期來評估，但腫瘤負(fù)荷并不是影響預(yù)后的唯一方面。基于血液學(xué)炎癥指標(biāo)在腫瘤預(yù)后中的預(yù)測價值，研究者們進(jìn)行了不懈的探究。Guo等[17]回顧性分析了2006年7月至2012年5月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院胸外科接受根治性肺葉切除術(shù)的569例NSCLC患者的臨床資料，該研究表明SII是手術(shù)切除NSCLC患者預(yù)后的影響因素，在肺腺癌亞組中仍具有預(yù)后意義。Gao等[18]回顧性研究了2009年1月至2011年12月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受根治性切除術(shù)的410例原發(fā)性NSCLC患者資料，通過受試者操作特性曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）確定SII的截點值為395.4，單因素分析顯示：年齡、吸煙史、病理類型、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞（lymphocyte to monocyte ratio,LMR）、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞（platelet to lymphocyte ratio,PLR）和SII與OS顯著相關(guān)，在多變量分析中僅年齡、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和SII是OS的獨(dú)立危險因素。SII與NLR、PLR和LMR顯著相關(guān)，其預(yù)測OS的能力高于其他炎癥參數(shù)。臨床中由于患者個體差異及腫瘤的多種生物學(xué)特性，即使處于同一階段或者是使用相似治療方案的患者總生存率也存在很大的差距。因此，依據(jù)SII水平高低預(yù)測患者預(yù)后，在術(shù)前對患者進(jìn)行危險分層，術(shù)后給予個體化治療，將會大大改善患者的總體生存期。

2.2 放化療

放射療法和同步放化療在晚期NSCLC患者的治療中起著不可或缺的作用，但患者的放射敏感度及化療耐藥性也有很大差異。因此，尋找提高放射敏感度和化學(xué)藥物反應(yīng)率的方法和預(yù)測指標(biāo)可以改善腫瘤患者的生存質(zhì)量。Li等[19]收集了2012年12月至2018年12月在山東省第一醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院345例晚期NSCLC患者資料，旨在評估SII在晚期NSCLC中的放射敏感度及預(yù)后價值。該研究發(fā)現(xiàn)在放療中腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞與電離輻射敏感度密切相關(guān)，上調(diào)腫瘤浸潤的淋巴細(xì)胞會增加放射敏感度，而高水平的中性粒細(xì)胞、血小板與腫瘤的抗放射性有關(guān)。SII是OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＜0.001），最佳截止值為555.59。低SII組的中位OS（32.8月）優(yōu)于高SII組的OS（8.5月），較高的SII與較差的OS和放射敏感度相關(guān)。此外，相關(guān)研究[20]顯示NSCLC實際上對大多數(shù)可用藥物的化學(xué)敏感度較差，藥物反應(yīng)率僅為10%～25%。Tong等[21]在一線鉑類化學(xué)治療的晚期NSCLC患者中表明高SII與化學(xué)耐藥性有關(guān)，SII≥660的患者比SII＜660的患者更有可能具有較低的藥物反應(yīng)率、較晚的臨床分期。因此，腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥仍是腫瘤治療的重大阻礙。SII≥660、NLR≥3.57、PLR≥147和預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index,PNI）＜52.95可以預(yù)測晚期NSCLC患者的臨床預(yù)后不良，且治療前的SII是OS的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)，其預(yù)測能力高于其他外周血標(biāo)志物。因此，治療前SII水平可以預(yù)測患者放射敏感度和化學(xué)藥物反應(yīng)率。臨床醫(yī)生可以根據(jù)SII水平變化對患者調(diào)整治療強(qiáng)度和用藥策略。保守治療可能更適合腫瘤負(fù)荷高，體質(zhì)差的患者，以減少其不必要的繼發(fā)性損傷。

2.3 靶向治療

表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor,EGFR）突變是晚期NSCLC中最常見的驅(qū)動基因突變，而最常見的突變亞型是外顯子19缺失（Del）和外顯子21（L858R）突變，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）的開發(fā)顯著改善了患者的預(yù)后，已廣泛用于具有EGFR突變的NSCLC患者的一線治療，但大多數(shù)的患者在使用一段時間后會產(chǎn)生耐藥并導(dǎo)致治療失敗，因此，探索可預(yù)測治療療效的預(yù)后因素很重要。一項回顧性研究[22]評估了以血液為基礎(chǔ)的免疫炎癥因子SII、NLR和PLR在一線EGFR-TKIs治療的203例EGFR突變晚期肺腺癌患者中的預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)SII≥1066.935、NLR≥4.40、PLR≥182.595的患者更有可能出現(xiàn)較差的ECOG-PS評分。在多變量分析中NLR（HR∶ 1.736;95%CI∶ 1.020～2.954;P=0.03）、PLR（HR∶ 1.823;95%CI∶ 1.059～3.137;P=0.04）、SII（HR∶ 2.577;95%CI∶ 1.677～3.958;P＜0.001）是無進(jìn)展生存期（progress free survival,PFS）的獨(dú)立危險因素，而只有SII（HR∶ 2.802;95%CI∶ 1.659～4.733；P＜0.001）是OS的獨(dú)立危險因素。因此，SII與接受一線EGFR-TKIs治療的EGFR突變型肺腺癌患者的預(yù)后顯著相關(guān)，具有較高SII的患者具有較重的腫瘤負(fù)擔(dān)和更嚴(yán)重的免疫抑制，高SII患者預(yù)后較差。與NLR和PLR相比，SII具有更高的預(yù)測能力。

2.4 免疫治療

近年來，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）已成為NSCLC的重要治療策略之一。特別是在晚期或轉(zhuǎn)移性患者，與單獨(dú)化療相比，在一線或二線治療中的ICIs可以改善預(yù)后[16]。目前ICIs單藥治療或聯(lián)合其他治療已成為NSCLC標(biāo)準(zhǔn)治療方法之一，盡管ICIs的生存獲益有所改善，但相當(dāng)一部分NSCLC患者仍無法應(yīng)答。隨著免疫療法適應(yīng)證的不斷批準(zhǔn)，ICIs為NSCLC治療提供了新思路，從而迫切需要免疫特異性生物標(biāo)志物來預(yù)測預(yù)后。Liu等[23]收集了2016年3月至2018年7月在吉林省腫瘤醫(yī)院接受nivolumab單藥治療的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)較低的客觀緩解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate,DCR）與較高的SII值相關(guān)，SII、NLR和PLR是nivolumab治療后晚期NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因子，低SII在nivolumab治療后具有更長的PFS和OS。同時，另外一項研究顯示[24]預(yù)處理的SII不僅可以預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后風(fēng)險，與SII低的患者相比，SII高的患者可能被推薦用于ICIs治療，證明SII在ICIs治療的患者中的預(yù)后價值。因此，SII還可以預(yù)測免疫療法的療效，對于免疫微環(huán)境較差的SII高的NSCLC患者，免疫療法可能有助于獲得良好的療效。

3 SII與其他炎性反應(yīng)指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測

3.1 C反應(yīng)蛋白/白蛋白值

除了影響免疫狀態(tài)外，全身性炎性反應(yīng)還會引起新陳代謝受損，導(dǎo)致腫瘤患者的患病風(fēng)險和死亡風(fēng)險升高。C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein,CRP）是一種非特異性炎性急性期蛋白，作為免疫系統(tǒng)炎性反應(yīng)的一部分，癌癥晚期患者比早期患者伴有較高的CRP水平，表明CRP升高與更大的腫瘤負(fù)荷與更差的預(yù)后有關(guān)[25]。白蛋白（Albumin,ALb）代表C反應(yīng)蛋白/白蛋白值（C-reactive protein-toalbumin ratio,CAR）的第二部分，最常用于評估營養(yǎng)狀況。在癌癥患者中，慢性炎性反應(yīng)在很大程度上導(dǎo)致惡病質(zhì)，而營養(yǎng)不良和炎性反應(yīng)都會影響ALB的合成，從而導(dǎo)致繼發(fā)性低白蛋白血癥，削弱人體的某些特定的防御系統(tǒng)，抑制腫瘤免疫力來降低腫瘤的識別率和細(xì)胞毒性，還會使全身性藥物作用減弱，感染風(fēng)險增加[26-27]。張輝等[28]發(fā)現(xiàn)術(shù)前SII和CAR均是影響NSCLC預(yù)后的獨(dú)立危險因素，高水平的SII和CAR提示患者預(yù)后不良。Ni等[29]回顧性研究了436例晚期NSCLC患者的全身炎癥評分與臨床變量的關(guān)系，低CAR組的中位淋巴細(xì)胞、血紅蛋白（hemoglobin,Hb）和前白蛋白（prealbumin,PAlb）水平較高，而高CAR組的中性粒細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和球蛋白水平較高。CAR與格拉斯預(yù)后評分（glass prognostic score,GPS）、改良格拉斯哥預(yù)后評分（modified Glasgow prognostic score,mGPS）、NLR、PLR、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（monocyte to lymphocyte ratio,MLR）均呈正相關(guān)，且是OS的獨(dú)立危險因素，其預(yù)后準(zhǔn)確性優(yōu)于GPS、mGPS、NLR、PLR或MLR。因此，CAR與SII聯(lián)合預(yù)測可以為預(yù)后較差的NSCLC患者選擇最佳治療方案，這些患者可能需要更多的支持和姑息治療。

3.2 晚期肺癌炎癥指數(shù)

晚期肺癌炎癥指數(shù)（advanced lung cancer inflammatory index,ALI）作為NSCLC患者的新型預(yù)后生物標(biāo)志物，由體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）、ALb和NLR組成，較低的BMI、ALb及高NLR導(dǎo)致低ALI的肺癌患者OS、PFS及無復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival,RFS）較短[30]。Tomita等[31]收集了341名NSCLC患者，該項研究中SII、ALI與NSCLC患者的生存相關(guān)，且SII和ALI的最佳臨界值分別為471.2和37.66。Shiroyama等[32]收集了2015年12月—2016年5月之間日本三家醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用Nivolumab治療201例晚期NSCLC患者的資料，多因素分析發(fā)現(xiàn)治療前ALI是接受Nivolumab的晚期NSCLC患者發(fā)生早期進(jìn)展的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)，ALI＜18與PFS較低和早期進(jìn)展的可能性更高，并有助于確定臨床中可能受益于Nivolumab治療的患者。Wang等[33]分析了華西醫(yī)院胸外科2014年1月至2016年6月診斷為早期NSCLC并接受胸腔鏡手術(shù)肺切除術(shù)的患者的資料，多因素分析表明與術(shù)前ALI較高的患者相比，術(shù)前ALI較低的患者的OS（P＜0.001）和無病生存期（disease free survival,DFS）（P＜0.001）較差。因此，國內(nèi)外研究均顯示SII和ALI與NSCLC患者的生存顯著相關(guān)，二者能夠預(yù)測NSCLC患者不同治療方式的預(yù)后，在臨床診療中具有重要意義。

3.3 PNI

PNI是反映慢性炎性反應(yīng)、免疫系統(tǒng)和營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，由ALb濃度和淋巴細(xì)胞計數(shù)組成，可預(yù)測癌癥患者的預(yù)后[34]。低PNI與ALb及淋巴細(xì)胞減少有關(guān)，ALb是反映人體炎性反應(yīng)和營養(yǎng)狀況的最簡單有效的參數(shù)，淋巴細(xì)胞是PNI的另一要素，可抵抗癌細(xì)胞的毒性反應(yīng)，較低的淋巴細(xì)胞數(shù)量會削弱全身免疫系統(tǒng)，癌細(xì)胞容易逃脫免疫監(jiān)控，最終增強(qiáng)癌細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為[35]。Ozkan等[1]回顧性分析66例接受根治性放療的NSCLC患者資料，通過單因素和多因素生存分析發(fā)現(xiàn)低PNI（≤45.45）在不良反應(yīng)率方面具有相關(guān)性（P=0.024）。Zhang等[36]認(rèn)為SII與肺癌患者預(yù)后顯著相關(guān)，可作為肺癌患者的有效預(yù)后因素，SII高的患者與SII低的患者相比OS較短。因此，PNI與SII二者聯(lián)合監(jiān)測可全面反映患者的免疫炎性反應(yīng)及營養(yǎng)情況，更加準(zhǔn)確地預(yù)測NSCLC患者的預(yù)后。

4 小結(jié)及展望

綜上所述，SII作為一種反映全身免疫炎性反應(yīng)狀態(tài)的綜合性指標(biāo)，對NSCLC患者不同治療方式的預(yù)后預(yù)測作用不斷得到證實。此外，SII與一些免疫營養(yǎng)指標(biāo)的聯(lián)合能夠提高總體臨床預(yù)測價值，可能是預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后的新方向。但目前仍存在一些問題，如SII臨界值沒有標(biāo)準(zhǔn)點，這可能會影響SII的臨床適用性。此外，某些疾病如血液系統(tǒng)性疾病、風(fēng)濕免疫性疾病、感染性疾病等也可能影響循環(huán)中的免疫炎性反應(yīng)細(xì)胞，進(jìn)而影響SII的穩(wěn)定性。因此，雖然目前SII及與其他指標(biāo)的聯(lián)合預(yù)測在NSCLC的預(yù)后中已取得了初步成果，但仍需要大樣本、多中心的前瞻性研究繼續(xù)探索，制定出合適、規(guī)范的臨界值來更好的指導(dǎo)臨床工作。