扶正治癌調(diào)控腫瘤免疫研究

田建輝

0 引言

惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡占非傳染性疾病死亡的第二位[1]，嚴(yán)重威脅人類健康。在20世紀(jì)90年代以前，以外科、放射、化學(xué)治療為主的多學(xué)科治療體系在抑制腫瘤增殖、延長(zhǎng)生存方面發(fā)揮了積極作用，但囿于“以瘤為主”的指導(dǎo)思想，逐漸遇到臨床療效提高的瓶頸[2-3]。自20世紀(jì)90年代始，腫瘤生長(zhǎng)的微環(huán)境和內(nèi)環(huán)境逐漸成為新的防治靶點(diǎn)，1997年全球首個(gè)以CD20為靶點(diǎn)的癌癥靶向藥（利妥昔單抗）獲批治療非霍奇金淋巴瘤[4]；2003年以EGFR突變?yōu)榘悬c(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑（吉非替尼）被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌治療[5-6]；2014年Opdivo、Keytruda獲批應(yīng)用于臨床，標(biāo)志著PD-1/PD-L1、CTLA-4免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療成為前沿，目前已在多癌種中取得療效證據(jù)[7]。提示腫瘤防治的指導(dǎo)思想從“以瘤為主”向“以人為本，人瘤共重”轉(zhuǎn)變[8]，中西醫(yī)學(xué)防治惡性腫瘤的理念和實(shí)踐逐漸趨同。

中醫(yī)學(xué)防治惡性腫瘤已經(jīng)形成了系統(tǒng)的理論和實(shí)踐體系，其核心特征是“以人為本”、“辨證論治”，劉嘉湘教授提出的“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想是主要代表之一[9]。系列研究證實(shí)正氣盛衰是腫瘤發(fā)病和預(yù)后轉(zhuǎn)歸的決定因素，但其科學(xué)內(nèi)涵仍待深入探討?！罢{(diào)節(jié)人體免疫功能的中醫(yī)藥機(jī)制是什么？”入選2020年中國(guó)科協(xié)重大科學(xué)問(wèn)題清單，提示免疫調(diào)控是揭示中西醫(yī)防治惡性腫瘤機(jī)制的重要途徑[10]。本文就扶正治癌與腫瘤免疫學(xué)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期促進(jìn)中醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)和免疫學(xué)的交叉融合研究，為提高我國(guó)腫瘤防治水平提供新思路。

1 中西醫(yī)防治惡性腫瘤的理念逐漸趨同

早在1994年就有學(xué)者對(duì)惡性腫瘤治療以腫瘤細(xì)胞自身增殖干預(yù)為核心的原則提出質(zhì)疑[11]；2004年有學(xué)者提出腫瘤的治療應(yīng)該是“和平共處”，而非趕盡殺絕[12]；自20世紀(jì)90年代至今，基于分子生物學(xué)進(jìn)展的小分子靶向治療如絡(luò)氨酸激酶抑制劑、抗腫瘤血管生成治療、免疫治療等已經(jīng)取得泛癌種的療效證據(jù)，例如肺癌的治療，具有不同基因突變位點(diǎn)的肺癌患者采用不同的小分子抑制劑，而具有相同的免疫檢查點(diǎn)異常表達(dá)的不同癌種，均可采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，在取得療效突破的同時(shí)為中醫(yī)學(xué)“異病同治”、“同病異治”理念提供了臨床證據(jù)，也體現(xiàn)了“以殺瘤為主”向“調(diào)控腫瘤環(huán)境為主”的轉(zhuǎn)變[13-17]。2018年有學(xué)者提出癌癥的治療需要患者體內(nèi)的免疫增強(qiáng)向免疫正?；D(zhuǎn)變[18]，這些觀點(diǎn)與“扶正治癌”強(qiáng)調(diào)的“患癌之人”的正氣調(diào)護(hù)、陰陽(yáng)平衡等理念一致，中西醫(yī)防治惡性腫瘤的理念趨同為臨床療效不斷提高提供理論指導(dǎo)。

2 扶正治癌的形成與發(fā)展

劉嘉湘教授提出惡性腫瘤是天、人、地三者平衡失調(diào)所致的一種疾病，與環(huán)境、精神心理、不良生活方式有關(guān)，并將腫瘤治療的指導(dǎo)思想確立為以“患癌之人”為主，而非“人患之癌”為主，強(qiáng)調(diào)在整體觀指導(dǎo)下對(duì)“患病之人”的形、氣、神進(jìn)行系統(tǒng)分析，實(shí)施辨證論治的個(gè)體化治療[9]。1972年率先提出中醫(yī)“扶正法”治療腫瘤的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，認(rèn)為惡性腫瘤為全身性疾病的局部表現(xiàn)，腫瘤是全身屬虛、局部屬實(shí)的疾病[19]。通過(guò)整體調(diào)節(jié)腫瘤生存的內(nèi)環(huán)境，達(dá)到促進(jìn)機(jī)體自身的抗癌能力（含免疫功能）從而達(dá)到控制腫瘤和延長(zhǎng)患者長(zhǎng)期生存的目的。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家，以表彰他們“創(chuàng)立了癌癥療法的一個(gè)全新理念”，即“通過(guò)激發(fā)我們免疫系統(tǒng)內(nèi)在的能力來(lái)攻擊腫瘤細(xì)胞”，其實(shí)質(zhì)是調(diào)控腫瘤患者免疫功能回歸正常，是對(duì)“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想的有力佐證。

充分發(fā)揮中華文明認(rèn)知生命健康和疾病防治的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，將積極促進(jìn)腫瘤學(xué)科的創(chuàng)新性發(fā)展[20]。在傳承“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想過(guò)程中，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的臨床與基礎(chǔ)研究，劉嘉湘指導(dǎo)團(tuán)隊(duì)結(jié)合現(xiàn)代腫瘤生物學(xué)進(jìn)展，從“道、法、術(shù)、理”四個(gè)層次對(duì)“扶正治癌”學(xué)術(shù)思想進(jìn)行升華，形成了以免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、中醫(yī)學(xué)等多學(xué)科相互交叉的研究特色[9]。在扶正治癌學(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下，筆者結(jié)合免疫學(xué)、腫瘤學(xué)、中醫(yī)學(xué)等，針對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移的亞臨床階段提出“正虛伏毒”的核心病機(jī)學(xué)說(shuō)[21]，從循環(huán)腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)角度進(jìn)行了理論與基礎(chǔ)研究[22-23]，并且構(gòu)建肺癌轉(zhuǎn)移特異性研究平臺(tái)[24]。隨著腫瘤生存人數(shù)的日益增加，該群體存在的精神心理問(wèn)題（如臨床中抑郁、焦慮、緊張、害怕等）越來(lái)越突出，從《黃帝內(nèi)經(jīng)》的“形神并調(diào)”思想中得到啟發(fā)，提出“調(diào)神治癌”的觀點(diǎn)[25]?？傊凇胺稣伟睂W(xué)術(shù)思想指導(dǎo)下，積極將現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)融入腫瘤防治體系，促進(jìn)形成中國(guó)特色的惡性腫瘤防治體系。

3 “扶正治癌”調(diào)控腫瘤免疫

劉嘉湘教授在20世紀(jì)70年代即提出中醫(yī)藥與機(jī)體免疫功能之間的密切關(guān)系，并最先將細(xì)胞免疫調(diào)控引入中醫(yī)藥防治惡性腫瘤研究，分別從免疫監(jiān)視、免疫逃逸和免疫衰老的角度揭示了免疫失調(diào)在腫瘤發(fā)病中的作用和“扶正中藥”的作用機(jī)制，以此為基礎(chǔ)開(kāi)創(chuàng)的中醫(yī)免疫調(diào)控研究已經(jīng)成為完善而系統(tǒng)的研究領(lǐng)域。

3.1 “扶正治癌”調(diào)控腫瘤免疫的臨床進(jìn)展

“扶正治癌”可顯著延長(zhǎng)肺癌患者生存期，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生作用，調(diào)控免疫是重要機(jī)制。劉嘉湘[9]以中醫(yī)扶正法為主辨證治療Ⅲ、Ⅳ期肺腺癌，結(jié)果提示中醫(yī)組中位生存期達(dá)到417天，病灶緩解率達(dá)67.83%，5年生存率達(dá)到24.22%；化療組256天，病灶緩解率僅48.12%，無(wú)5年生存率；李和根等[26]進(jìn)行的中醫(yī)藥治療874例晚期NSCLC患者的研究表明中位生存期為24.0月，1年生存率為75.0%，2年生存率為49.0%，3年生存率為33.0%，5年生存率為16.0%。臨床研究證實(shí)調(diào)控肺癌患者細(xì)胞（如T細(xì)胞、NK細(xì)胞等）免疫是中醫(yī)藥延長(zhǎng)肺癌患者生存期、提高生活質(zhì)量的重要機(jī)制[19]。朱惠蓉等[27]研究發(fā)現(xiàn)益肺抗瘤飲通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌（激素）-免疫軸起到增強(qiáng)抗腫瘤、延長(zhǎng)生存期的作用；田建輝等[28]研究發(fā)現(xiàn)髓源性抑制細(xì)胞與肺癌的臨床分期具有負(fù)相關(guān)性；李雁等[29]研究扶正（益氣養(yǎng)陰方）、祛邪（清熱解毒方）、扶正祛邪（益氣養(yǎng)陰解毒方）3種治則對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者自然殺傷細(xì)胞、T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞等免疫指標(biāo)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)扶正和扶正祛邪治則均可調(diào)節(jié)肺癌患者的免疫功能，從而預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。上述研究為扶正調(diào)控免疫防治腫瘤提供了臨床依據(jù)。

3.2 “扶正治癌”調(diào)控腫瘤免疫的基礎(chǔ)研究

“扶正治癌”治療惡性腫瘤可能的免疫學(xué)機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：一是延緩免疫器官衰老、改善免疫器官功能、抑制免疫逃逸的作用，研究表明中藥如白藜蘆醇、人參皂苷等具有抗衰老作用，中醫(yī)藥具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、延緩免疫器官衰老的作用[30]，田建輝等[31]建立免疫衰老小鼠模型并研究發(fā)現(xiàn)金復(fù)康口服液具有干預(yù)胸腺氧化應(yīng)激損傷導(dǎo)致的免疫衰老，進(jìn)而延緩肺癌發(fā)生發(fā)展的作用，發(fā)現(xiàn)肺積方具有干預(yù)IDO誘導(dǎo)的肺癌免疫抑制微環(huán)境形成的作用，同時(shí)可以降低外周血中Treg的表達(dá)水平，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)免疫逃逸治療肺癌的作用[32]。張盈盈等[33]發(fā)現(xiàn)芪貞固本方具有提高脾臟、胸腺指數(shù)，與化療聯(lián)用可以改善免疫器官損傷；二是提高免疫細(xì)胞表達(dá)、促進(jìn)其殺傷作用，主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)T細(xì)胞、NK細(xì)胞以及細(xì)胞因子的表達(dá)水平，如朱詩(shī)國(guó)等[34]研究發(fā)現(xiàn)玫瑰樹堿可增加NK細(xì)胞脫顆粒水平，促進(jìn)NK細(xì)胞對(duì)肺癌細(xì)胞的識(shí)別與殺傷作用，劉嘉湘等[35]研究發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方可以提高肺癌患者外周血中T細(xì)胞、NK細(xì)胞等的表達(dá)水平，李杰等[36]研究發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療能夠降低M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)，提高M(jìn)1型巨噬細(xì)胞表達(dá)水平，劉苓霜等[37]發(fā)現(xiàn)扶正為主、病證結(jié)合的中醫(yī)維持治療對(duì)晚期NSCLC患者外周血可溶性PD-L1（sPD-L1）具有下降趨勢(shì)，而且治療后sPD-L1下降及穩(wěn)定率高的患者疾病進(jìn)展時(shí)間有延長(zhǎng)趨勢(shì)；三是對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的整體與雙向調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)免疫平衡，有利于達(dá)到“人瘤共處”的平衡狀態(tài)，劉嘉湘教授認(rèn)為調(diào)節(jié)陰陽(yáng)平衡是中醫(yī)治療惡性腫瘤的重要環(huán)節(jié)[19]，而中醫(yī)藥的重要且特異的作用就是多組分、多途徑的雙向調(diào)節(jié)，有助于機(jī)體恢復(fù)陰陽(yáng)平衡[38]，益肺抗瘤飲的臨床研究發(fā)現(xiàn)能夠雙向調(diào)節(jié)Th1/Th2維持機(jī)體免疫平衡[39]，提高機(jī)體CD4+細(xì)胞的比例及IL-2的水平，降低血清sB7-H3水平[35]；促使機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)在免疫編輯過(guò)程中有序發(fā)揮作用，及時(shí)達(dá)到清除惡性腫瘤細(xì)胞，預(yù)防腫瘤發(fā)生的作用。綜上，目前“扶正治癌”免疫學(xué)機(jī)制主要是圍繞上述三個(gè)方面的研究，但機(jī)制研究不夠深入，這可能與中醫(yī)藥本身的特點(diǎn)有關(guān)，故“正氣”與免疫學(xué)之間的關(guān)系仍然是未來(lái)研究的重點(diǎn)。

4 中醫(yī)腫瘤免疫研究展望

已有證據(jù)表明免疫功能紊亂是心血管疾?。▌?dòng)脈粥樣硬化）、惡性腫瘤等臨床疑難疾病的共有基礎(chǔ)。因此，2020年11月在香山科學(xué)會(huì)議第688次學(xué)術(shù)討論會(huì)上曹雪濤等院士提出啟動(dòng)“免疫大計(jì)劃”，旨在整合多學(xué)科資源解決制約多種疾病臨床療效提高的瓶頸和預(yù)防衰老等問(wèn)題。扶正治癌調(diào)控腫瘤免疫的研究，圍繞腫瘤患者細(xì)胞免疫調(diào)控已經(jīng)從器官、組織、細(xì)胞、基因等多層次進(jìn)行了研究，為臨床應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。最新研究發(fā)現(xiàn)，處于不同階段的固有免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等具有抗/促腫瘤轉(zhuǎn)移的雙重作用[40]。NK細(xì)胞作為固有免疫細(xì)胞中的效應(yīng)細(xì)胞，可介導(dǎo)肺癌轉(zhuǎn)移特異性免疫監(jiān)視作用等[41]。因此，積極開(kāi)展中醫(yī)藥調(diào)控固有免疫有望促進(jìn)腫瘤預(yù)防復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移問(wèn)題的解決。

免疫編輯是貫穿腫瘤發(fā)病全程的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，且涉及神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)穩(wěn)態(tài)、腸道菌群調(diào)控、免疫代謝等問(wèn)題[42]，這就要求中醫(yī)藥調(diào)控腫瘤免疫的研究要重視整體性、系統(tǒng)性和動(dòng)態(tài)性[43]。由于免疫調(diào)控研究可以體現(xiàn)“整體觀念”、“以人為本”、“正氣虧虛”等理念，故從免疫學(xué)角度揭示中醫(yī)藥防治腫瘤的作用機(jī)制，可促進(jìn)中醫(yī)學(xué)的現(xiàn)代科學(xué)詮釋；而以中醫(yī)藥理論指導(dǎo)免疫學(xué)在腫瘤防治中的應(yīng)用，深入開(kāi)展中醫(yī)學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等交叉研究有助于充分發(fā)揮中西醫(yī)學(xué)各自優(yōu)勢(shì)，不斷加深對(duì)惡性腫瘤發(fā)病和“正氣”科學(xué)內(nèi)涵的認(rèn)識(shí)，從而推動(dòng)中西醫(yī)結(jié)合防治惡性腫瘤的水平。