“腎為封藏之本”理論與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病機(jī)制的研究

李焱 竇群立 楊鋒

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(primary osteoporosis，POP)分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(Ⅰ型)和老年骨質(zhì)疏松癥(Ⅱ型)及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，是由于骨量降低、骨小梁減少及骨皮質(zhì)變薄而出現(xiàn)脆性骨折和全身疼痛的代謝性骨病，發(fā)病機(jī)制與年齡、性別等因素關(guān)系密切[1]。我國已經(jīng)開始步入老齡化社會(huì)，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥在60歲及以上人群總患病率達(dá)36 %，且女性高于男性[2]。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)“骨痿”范疇，《靈樞·本神》曰：“精傷則骨酸痿厥”，中醫(yī)認(rèn)為“腎精不足”是本病的主要病因，精虧髓減，骨失所養(yǎng)即發(fā)“骨痿”。本文就“腎者主蟄,封藏之本……其充在骨”理論探析原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制，用現(xiàn)代研究對一些中醫(yī)理論的證明，在臨床中發(fā)揮中醫(yī)藥在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療上的優(yōu)勢。

1 “腎主封藏”的理論認(rèn)識(shí)

“腎為封藏之本”出自《內(nèi)經(jīng)》，《素問·六節(jié)藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也”，指腎在人體中的作用是貯藏精氣，宜藏不宜泄，是人體精氣的儲(chǔ)藏之處。《醫(yī)部全錄》云：“冬令之時(shí)陽氣封閉，蟄蟲深藏，腎主冬藏，故為蟄封藏之本?！薄端貑枴の暹\(yùn)行大論》曰：“北方生寒……髓生肝。其在天為寒，在地為水，在體為骨，在氣為堅(jiān)，在臟為腎?！蓖ㄟ^對人體生理病理與自然界關(guān)系的類比，腎對生命的封藏與冬季萬物藏收之性相適應(yīng)，認(rèn)為腎五行屬水，應(yīng)氣與冬，指出了腎的貯藏、攝納的生理特性[4]。“腎主封藏之本”不僅是指腎自身臟腑藏精的生理功能，更是表現(xiàn)為全身其他臟腑精氣的藏納功能中，對其他臟腑功能有著統(tǒng)攝的作用[3]。腎臟所藏精氣是人體生命活動(dòng)、精神活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，也是機(jī)體生長發(fā)育、繁殖的基礎(chǔ)物質(zhì)，對機(jī)體內(nèi)精微物質(zhì)和代謝物的攝納作用及調(diào)控生命活動(dòng)就是“腎主封藏之本”的具體表現(xiàn)，也對應(yīng)自然界中冬季萬物蟄藏的特性，體現(xiàn)了人體與自然界的統(tǒng)一。

2 “腎主封藏”與“骨痿”病機(jī)

中醫(yī)根據(jù)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要臨床癥狀將它歸屬于“骨痿”“骨痹”范疇，《醫(yī)經(jīng)精義》說：“腎藏精，精生髓，髓生骨，故骨者腎之所合也。髓者腎精所生，精足則髓充，髓充者則骨強(qiáng)”。骨與腎的密切關(guān)系，表明了“腎”在骨骼的生長代謝中有著重要的作用，腎所封藏之精是骨骼生長發(fā)育的重要物質(zhì)，“腎”病是導(dǎo)致骨病的主要因素?，F(xiàn)代研究[25]原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中發(fā)現(xiàn)慢性腎病可以影響腎臟-PTH通路、Wnt/β-catenin通路和骨形態(tài)發(fā)生蛋白通路的作用機(jī)制，從而導(dǎo)致骨吸收與骨形成的平衡產(chǎn)生紊亂[11]，減少成骨分化和骨的形成功能。也有研究[27]發(fā)現(xiàn)對小鼠進(jìn)行人為骨折后可以出現(xiàn)類似與中醫(yī)的“腎精虧虛”的癥狀，說明骨的病變會(huì)累及與腎。這些現(xiàn)代研究中腎與骨的關(guān)系密切，證明了中醫(yī)“腎主骨，生髓”理論的可靠性。

腎封藏失司，而致精虧、髓減，最終出現(xiàn)骨枯、腰脊痛?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸澳I主身之骨髓，……腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，故足不任身，發(fā)為骨痿。”明代醫(yī)家張景岳亦認(rèn)為，“腎痿者，骨痿也”。說明腎病是骨痿的主要病機(jī)，腎失封藏，造成腎精不足而無以生髓，骨失所養(yǎng)以發(fā)骨痿。腎精作為骨生長代謝和生理活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，骨的強(qiáng)勁衰弱與之有著密切的關(guān)系，腎精是在腎封藏的作用下貯藏于下焦，不斷充盈，使其不會(huì)無故流失、過度消耗，從而促進(jìn)骨骼生長發(fā)育?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈酚涊d：“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長；……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也：丈夫八歲腎氣實(shí)，發(fā)長齒更；……八八齒發(fā)去。”指出腎精滋養(yǎng)著機(jī)體的生長發(fā)育，在機(jī)體衰老的自然進(jìn)程伴隨著年齡的增長，腎氣漸衰而致腎的封藏能力減弱，五臟六腑之精氣的藏納失司，對機(jī)體的滋養(yǎng)能力減弱。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也認(rèn)為年齡因素是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的不可抗因素之一，由年齡導(dǎo)致的內(nèi)分泌、營養(yǎng)狀況的改變都是發(fā)病的重要原因[1]。故筆者認(rèn)為在機(jī)體衰老的進(jìn)程中，腎的閉藏功能逐漸減弱是多種疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因，精虧髓減而至骨痿是腎閉藏功能減弱的外在體現(xiàn)。

3 “腎主封藏”與原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代研究

“腎主封藏”指的是腎對臟腑精氣的貯藏與調(diào)控作用，“腎藏精生髓”，腎精是腎臟主要貯藏的精氣，為骨骼生長之“源”，腎精的消耗或流失，生髓養(yǎng)骨的功能減弱是“骨痿”的核心病機(jī)。中醫(yī)的“腎”在現(xiàn)代研究中認(rèn)為是泌尿系、腎上腺、內(nèi)分泌等多系統(tǒng)的集合體[24]，這些理論研究中主要從“腎精”角度進(jìn)行研究，大多數(shù)學(xué)者從細(xì)胞學(xué)、潛在物質(zhì)基礎(chǔ)的某一種特性或特定功能將之于“腎精”的某些功能相聯(lián)系，再用中藥干預(yù)證明這種聯(lián)系的可靠性。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)對器官、組織的成長發(fā)育有著很大的影響，是骨髓生成、構(gòu)成骨髓微環(huán)境的重要組成部分[7]，參與人體血液生成[17]，這些功能與“腎精”有著高度一致性，且補(bǔ)腎中藥能夠促進(jìn)BMSCs增殖并向成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨形成達(dá)到防治骨質(zhì)疏松癥的作用。隨著年齡的增大，BMSCs的數(shù)量和分化能力都會(huì)下降[10]，導(dǎo)致骨形成下降，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥，與中醫(yī)理論中“腎藏精”理論具有相通性。

維生素D能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣、磷代謝及骨的形成而防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生，其代謝和作用機(jī)制與中醫(yī)“腎藏精”的作用相似[8]，研究表明維生素D的季節(jié)變化及免疫功能于“腎應(yīng)冬”的規(guī)律具有一致性[6]，補(bǔ)腎中藥淫羊藿[26]在現(xiàn)代藥理研究中發(fā)現(xiàn)可以與維生素D系統(tǒng)產(chǎn)生交聯(lián)，對維生素D代謝基因表達(dá)存在明顯的干預(yù)作用。補(bǔ)腎中藥能夠調(diào)控維生素D軸的作用[28]，也通過調(diào)節(jié)維生素D系統(tǒng)發(fā)揮抗衰老功效[23]，活性維生素D還可以在BMSCs衰老的同時(shí)誘導(dǎo)其分化，故有學(xué)者認(rèn)為維生素D軸為“腎藏精”功能發(fā)揮作用的物質(zhì)基礎(chǔ)[9]，為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥提供靶向治療。

雌激素能夠維持成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定平衡，通過雌激素受體α或者激活 Wnt/β-Catenin信號(hào)通路影響骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨方向的增值分化[21]，從而影響骨代謝，雌激素減少也是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的Ⅰ型即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的主要發(fā)病原因。雌激素轉(zhuǎn)化為雌二醇的主要途徑為“下丘腦-垂體-卵巢軸-子宮”，與中醫(yī)理論中生殖功能的“腎-沖任-天癸-胞宮”功能、規(guī)律相近，在女性在步入中年后出現(xiàn)的卵巢衰老、雌激素減少與中醫(yī)理論中“女子任脈虛，……故形壞而無子也”相似，故有研究表明中老年女性的雌激素水平下降是腎虛的病理產(chǎn)物,雌激素會(huì)隨著腎虛程度加深而減少[27]。補(bǔ)腎中藥可以有效提高雌激素α、雌激素β蛋白表達(dá)，刺激雌激素受體信號(hào)通路，恢復(fù)骨代謝水平治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松[30]。綜上所述，腎精在現(xiàn)代微觀角度的研究使中醫(yī) “腎藏精生髓”理論具備科學(xué)內(nèi)涵，腎精不足是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)生的主要病機(jī)，而腎精不足是腎的閉藏功能減弱的外在體現(xiàn)。

4 中藥補(bǔ)腎治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的現(xiàn)代臨床研究

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的核心病機(jī)為“腎虛”，《素問·生氣通天論》記載：“因而強(qiáng)力，腎氣乃傷，高骨乃壞”，臨床上以“補(bǔ)腎益精填髓”為主要治療原則，通過增強(qiáng)腎的封藏對腎精的丟失與過度消耗的調(diào)控達(dá)到防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，臨床上以補(bǔ)腎為主治療骨痿古代經(jīng)典方劑主要有左歸丸、右歸丸、六味地黃丸、青娥丸等。

于雪冰等[13]對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥腎陰虛證患者使用六味地黃丸治療后發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床癥狀緩解優(yōu)于對照組，觀察組的L1～L4、股骨頸及總髖部的骨密度、骨鈣素水平明顯提升，六味地黃丸治療可以提高成骨細(xì)胞礦化能力，促進(jìn)膠原鈣化、升高骨量，從而減少骨折的發(fā)生率，緩解疼痛。研究表明六味地黃丸可以對JAK/STAT信號(hào)通路基因產(chǎn)生影響，使JAK/STAT信號(hào)通路相關(guān)基因IRF1、OSM表達(dá)均顯著升高。OSM可以刺激造血、維持骨髓造血環(huán)境，對骨骼系統(tǒng)起著重要的作用，IRF1參與成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的成熟與分化，參與骨代謝過程，對骨質(zhì)疏松癥的治療可能與調(diào)節(jié)JAK/STAT信號(hào)通路基因相關(guān)[14]。李轉(zhuǎn)芳等[15]使用青娥丸治療腎虛血瘀型絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥治療后發(fā)現(xiàn)，治療組股骨骨密度值與腰椎L2～L4骨密度顯著增高且在6～12月后顯著保持骨密度的水平不再降低，降低患者的VAS疼痛指數(shù)評分。韓玉芬[16]在使用左歸丸聯(lián)合阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥102例患者中，通過骨密度測定和治療前后血清抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(TRACP-5b)及組織蛋白酶K(CTSK)水平變化的療效指標(biāo)判定治療效果，發(fā)現(xiàn)治療組的有效率明顯高于對照組，左歸丸可有效抑制破骨細(xì)胞骨吸收，提高骨密度。在對左歸丸作用機(jī)制的研究[18]中發(fā)現(xiàn)左歸丸可以增強(qiáng)對BMSCs增殖及向成骨細(xì)胞分化的作用、促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、調(diào)整骨結(jié)構(gòu)代謝、調(diào)節(jié)蛋白水平及因子的水平、調(diào)節(jié)雌激素樣水平達(dá)到對骨質(zhì)疏松癥的防治。李凌漢等[19]在使用右歸丸聯(lián)合鈣爾奇D治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中，對比單獨(dú)使用鈣爾奇D觀察組ALP水平明顯降低，各檢查部為骨密度值均高于對照組，脆性骨折發(fā)生率降低。研究[20]表明右歸丸在腎陽虛型骨質(zhì)疏松治療中，通過調(diào)節(jié)雌激素及促性激素，促進(jìn)腸鈣吸收及骨重建，從而促進(jìn)骨密度增高，維持骨量，還可糾正全身性機(jī)體負(fù)鈣平衡，恢復(fù)骨代謝平衡。

5 小結(jié)

年齡、性別是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥發(fā)病的不可抗因素[1]，發(fā)病機(jī)制還與內(nèi)分泌、遺傳、營養(yǎng)、生活習(xí)慣等因素有關(guān)，且隨著年齡的增長發(fā)病率逐步上升[22]，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥造成的疼痛、骨折發(fā)生率增高、增加患者的致殘率嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，中醫(yī)在治療上的優(yōu)勢也被越來越多人認(rèn)可，眾多學(xué)者對于本病的中醫(yī)防治不斷進(jìn)行探索與研究?！澳I主閉藏”是中醫(yī)的經(jīng)典理論，近年來隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，研究中一些現(xiàn)代物質(zhì)基礎(chǔ)的功能與中醫(yī)腎精功能的對比使得中醫(yī)理論具有了現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)，從微觀上對一些中醫(yī)理論的研究用來指導(dǎo)臨床，使臨床用藥越來越全面與嚴(yán)謹(jǐn)。

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥屬中醫(yī)“骨痿”范疇，主要病機(jī)有肝腎虧虛、脾虛、血瘀，這些病機(jī)致腎精不足，無以養(yǎng)骨而致骨痿。腎精不足是本病發(fā)生的主要原因，“髓者腎精所生，精足則髓充，髓充者則骨強(qiáng)”，中醫(yī)理論與現(xiàn)代研究都證明了腎精在骨的生成和代謝中的重要作用，“腎精充盈”主要依賴腎的封藏功能，“腎者，封藏之本”，指的是腎的主要生理功能為封藏，對五臟六腑之精具有貯藏和調(diào)控作用，腎的封藏功能就像控制人體精微物質(zhì)的閥門，隨著各種致病機(jī)損傷而對臟腑精微失去調(diào)控，腎精過度消耗、生成腎精的物質(zhì)的流失都是腎封藏失司的表現(xiàn)。“腎精不足”在原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥屬于“標(biāo)”，而“腎主封藏”對腎精調(diào)控作用屬于“本”，現(xiàn)代研究中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療中對腎精的研究較多，對“腎者，封藏之本”對機(jī)體精微物質(zhì)的調(diào)控作用的研究較少，應(yīng)重視腎主封藏在對于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的防治重要作用，為指導(dǎo)治療本病提供更多思路。