PET用于膽管細(xì)胞癌現(xiàn)狀與進(jìn)展

皇甫韻歆，王冬雪，李 萍

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院PET-CT室，黑龍江 哈爾濱 150086)

膽管細(xì)胞癌(cholangiocarcinoma, CCA)是發(fā)生于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，占所有原發(fā)性肝惡性腫瘤的10%～15%，其發(fā)病率僅次于原發(fā)性肝細(xì)胞癌[1]。CCA惡性程度及致死率均高，患者中位生存期僅19個(gè)月[2]。PET顯像通過放射性核素標(biāo)記特異性載體，反映載體類似物在組織中的代謝情況，有助于CCA早期診斷及治療。本文對(duì)PET用于CCA的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概述

多數(shù)CCA與膽管上皮細(xì)胞慢性炎癥和刺激相關(guān)。多種危險(xiǎn)因素可導(dǎo)致CCA發(fā)生，如膽道疾病(原發(fā)性硬化性膽管炎、原發(fā)性及繼發(fā)性膽汁性肝硬化等)、肝內(nèi)膽管結(jié)石、膽道畸形或膽總管先天囊腫等[3]。CCA發(fā)病具有一定地域性，病因與地理因素相關(guān)[4]。CCA的組織類型、生長(zhǎng)方式及臨床表現(xiàn)多樣，難以在病程早期被發(fā)現(xiàn)，以常規(guī)影像學(xué)方法診斷CCA常感困難[5]。

多模態(tài)及多參數(shù)影像學(xué)技術(shù)對(duì)診斷CCA、分類、分期及評(píng)估其可切除性至關(guān)重要。目前常用影像學(xué)手段包括超聲、CT、MRI、MR胰膽管成像(MR cholangiopancreatography, MRCP)及各種核素顯像檢查[6]。18F-FDG PET/CT是目前最常用的核素顯像技術(shù)，可用于診斷CCA和評(píng)估治療效果[7-8]。

2 18F-FDG PET/CT用于CCA

2.1 診斷及預(yù)后評(píng)估 CCA細(xì)胞膜表面存在大量葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-1(glucose transporter-1, GLUT-1)，故多數(shù)中晚期CCA放射性攝取較高。ELIAS等[9]以18F-FDG PET/CT于143個(gè)CCA病灶中檢出138個(gè)，檢出率高于增強(qiáng)CT。張建等[10]報(bào)道，18F-FDG PET/CT 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value, SUV)診斷CCA，臨界值取4.05時(shí)組內(nèi)相關(guān)系數(shù)較好，且PET/CT全身顯像有助于判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)針對(duì)60例CCA患者的研究[11]結(jié)果顯示，肝內(nèi)與肝外CCA的FDG代謝行為存在差異，肝內(nèi)CCA葡萄糖攝取量更高，但此差異僅見于原發(fā)病灶，對(duì)于判斷淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔器官轉(zhuǎn)移無明顯幫助。一項(xiàng)針對(duì)116個(gè)CCA病灶的研究[12]發(fā)現(xiàn)18F-FDG PET/CT對(duì)CCA的檢出效能與病灶形狀及生長(zhǎng)方式相關(guān)，較大病灶及結(jié)節(jié)性病灶更易出現(xiàn)明顯放射性濃聚；18F-FDG PET/CT有助于CCA分期、分級(jí)和治療選擇。

根治性手術(shù)是治療CCA的有效手段。PET/CT可用于術(shù)前及術(shù)后評(píng)估CCA。IKENO等[13]證實(shí)CCA及膽管內(nèi)乳頭狀瘤的侵襲性與FDG攝取呈正相關(guān)。LI等[14]認(rèn)為FDG PET/CT有益于術(shù)前評(píng)估老年患者肝門部CCA，其評(píng)估可切除CCA的敏感度為73.9%，準(zhǔn)確率77.4%，并可較準(zhǔn)確地判斷肝內(nèi)CCA的Bismuth-Corlette分型，對(duì)選擇術(shù)式有高度提示作用。多項(xiàng)研究[15-18]結(jié)果顯示CCA最大SUV(maximum SUV, SUVmax)與根治性手術(shù)后患者預(yù)后密切相關(guān)，可為CCA的TNM分期提供參考，提示區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移傾和預(yù)測(cè)患者5年生存期。LIM等[19]報(bào)道，以術(shù)前CCA原發(fā)病灶的腫瘤-肝臟比(tumor-liver ratio, TLR)預(yù)測(cè)患者生存期效果較好。

2.2 鑒別診斷18F-FDG PET/CT可提供病灶的代謝信息，有助于鑒別診斷。既往研究[20]報(bào)道，18F-FDG PET/CT診斷CCA準(zhǔn)確率、敏感度及特異度均高于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)；CCA更易伴肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，且擴(kuò)張程度普遍高于原發(fā)性HCC，因其浸潤(rùn)性生長(zhǎng)且無包膜，較多發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。18F-FDG PET/CT可鑒別診斷呈結(jié)節(jié)狀硬化性血管瘤與具有膽管硬化特征的CCA，前者多無放射性濃聚，而后者通常攝取明顯增高[21]。另有學(xué)者[22]認(rèn)為18F-FDG PET/CT可用于鑒別診斷CCA與IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4 related sclerosing cholangitis, ISC)，18F-FDG PET/CT通常能準(zhǔn)確識(shí)別ISC的多器官受累情況，而CCA少見多器官受累。

3 其他示蹤劑PET/CT用于CCA

18F-FDG之外，其他示蹤劑PET/CT顯像亦逐漸用于CCA。11C是常用PET/CT顯像示蹤核素，但目前可用于CCA的11C示蹤劑僅有11C-膽堿(11C-choline)。11C-膽堿是參與細(xì)胞脂質(zhì)代謝的重要產(chǎn)物之一，其代謝途徑主要有3種：參與乙?；磻?yīng)生成乙酰膽堿而被腫瘤細(xì)胞利用，參與磷酸化反應(yīng)生成磷脂酰膽堿并留存在腫瘤細(xì)胞膜，或氧化生成三甲胺乙內(nèi)酯[23]。惡性腫瘤對(duì)蛋白質(zhì)合成和脂質(zhì)類物質(zhì)代謝的需要高于正常組織，11C-膽堿在腫瘤細(xì)胞中被利用和代謝的速率較高，使得CCA等惡性病變?cè)?1C-膽堿介導(dǎo)PET/CT顯像中常表現(xiàn)為異常放射性濃聚。炎性病變多在常規(guī)FDG PET/CT顯像中亦呈陽性，但在膽堿類示蹤劑PET/CT顯像中炎性通常不顯影，有助于鑒別膽管炎癥與腫瘤。11C-膽堿PET/CT顯像檢出CCA病灶的特異性高，但顯像效果不佳。一項(xiàng)前瞻性研究[24]結(jié)果顯示11C-膽堿PET/CT顯像對(duì)原發(fā)CCA病灶顯像不明顯，腫瘤/背景比(tumor to background ratio, TBR)僅為0.4±0.2，而對(duì)轉(zhuǎn)移病灶顯像較好，檢出率與FDG接近。

通過改變18F標(biāo)記的載體可示蹤糖代謝之外的其他代謝反應(yīng)，如脂質(zhì)代謝和炎性反應(yīng)，且CCA細(xì)胞中脂質(zhì)代謝和炎性反應(yīng)高于正常組織細(xì)胞。TALNOT等[25]對(duì)4例11C-膽堿PET/CT疑診CCA患者行18F-膽堿(18F-choline)顯像，發(fā)現(xiàn)3例18F-膽堿PET/CT呈陽性。

CHANG等[26]以18F標(biāo)記非甾體抗炎藥物擬合物——鄰位-18F-塞萊昔布(ortho-18F-fluorocelecoxib)，作為示蹤劑對(duì)大鼠CCA模型行PET/CT顯像，其TBR為1.38±0.23。膽管周圍局部炎癥長(zhǎng)期慢性刺激與CCA發(fā)生密切相關(guān)，多數(shù)CCA細(xì)胞內(nèi)存在環(huán)氧合酶(cyclooxygenase， COX-2)過表達(dá)，且這類病灶通常預(yù)后不良。18F-塞萊昔布PET/CT顯像可檢出此類COX-2過表達(dá)病灶，同時(shí)通過半定量顯示COX-2在細(xì)胞膜的表達(dá)情況來區(qū)分未表達(dá)與過表達(dá)的CCA病灶，進(jìn)而指導(dǎo)靶向治療。目前18F-塞萊昔布PET/CT顯像尚未用于臨床。18F-DCFPyL是一種新型18F標(biāo)記顯像劑，可用于前列腺癌及腎透明細(xì)胞癌等特異性顯像[27-28]。目前已有將18F-DCFPyL及18F-FDG雙示蹤劑顯像用于前列腺癌伴發(fā)原發(fā)性CCA的個(gè)案報(bào)道[29]，其顯像效果較好。

68Ga標(biāo)記的放射性示蹤劑顯像是18F之外應(yīng)用較為廣泛的核素顯像方式。68Ga放射性標(biāo)記的前列腺特異性膜抗原(68Ga prostate specific membrane antigen，68Ga PSMA)為相對(duì)成熟的示蹤劑，常用于前列腺癌，顯像效果良好。MARAFI等[30]對(duì)1例轉(zhuǎn)移性CCA患者行68Ga PSMA PET/CT顯像，肝內(nèi)及遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移灶均表現(xiàn)為放射性濃聚，遠(yuǎn)隔部位轉(zhuǎn)移灶顯影更明顯。利用68Ga PSMA PET/CT觀察轉(zhuǎn)移性膽管癌的68Ga PSMA表達(dá)情況有望指導(dǎo)放射性核素治療，尤其對(duì)于其他治療效果不佳的CAA。GUO等[31]對(duì)12例CCA患者行68Ga標(biāo)記的成纖維激活蛋白抑制劑(68Ga fibroblast-activation-protein inhibitors，68Ga FAPI)顯像，其SUVmax平均值為16.51，而18F-FDG顯像的SUVmax平均值為4.22，即68Ga FAPI異常放射性濃聚較FDG更顯著，診斷效果更好；且68Ga FAPI顯像對(duì)CCA轉(zhuǎn)移灶的檢出率較高。FAPI為相對(duì)成熟的抗腫瘤藥物，利用68Ga FAPI顯像可觀察CCA腫瘤反應(yīng)性纖維增生程度及其對(duì)FAPI的敏感度，有望指導(dǎo)選擇化學(xué)治療用藥及經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞。KRATOCHWIL等[32]以68Ga FAPI顯像觀察28種不同腫瘤，結(jié)果顯示其對(duì)CCA和肉瘤顯像效果較好。

4 免疫PET用于CCA

免疫PET顯像是目前較為前沿的放射性核素顯像方式，常用示蹤放射性核素有89Zr和64Cu。相比其他PET顯像形式，免疫PET顯像針對(duì)腫瘤細(xì)胞膜上特異性表達(dá)的免疫標(biāo)記靶位，這些靶位通常在正常組織細(xì)胞中不表達(dá)，故對(duì)靶腫瘤顯像特異性好，且可提示腫瘤表達(dá)載體靶位水平，進(jìn)而預(yù)測(cè)免疫治療預(yù)后。與糖代謝核素顯像相比，免疫PET顯像的主要優(yōu)點(diǎn)在于靶點(diǎn)在正常組織細(xì)胞中極少表達(dá)，故檢出病灶較為精確，炎癥、結(jié)核或肉芽腫等其他病灶呈陰性，且對(duì)較小病灶顯影較好[33-34]。特異性免疫PET顯像可用于指導(dǎo)臨床免疫治療，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，改善CCA患者預(yù)后。SONG等[35]利用64Cu標(biāo)記L1-黏附因子(adhesive factor， CAM)抗體cA-10-A3對(duì)大鼠CCA模型行免疫PET/CT顯像，放射性物質(zhì)可與L1-CAM特異性結(jié)合，成功顯像L1-CAM特異性表達(dá)的CCA病灶，其放射性濃聚程度可半定量反映CCA病灶L1-CAM表達(dá)水平。

5 PET/MRI用于CCA

PET/MRI是值得探索的CCA融合顯像新方向，對(duì)CCA的檢出率高于PET/CT及MRI，且可用于評(píng)估預(yù)后[36]。FERRONE等[37]對(duì)37例CCA行術(shù)前PET/MR檢查，顯像后發(fā)現(xiàn)9例曾被評(píng)為不適宜手術(shù)的患者可以并隨后接受手術(shù)，另2例由于PET/MRI結(jié)果而改變了手術(shù)方式，且此11例患者預(yù)后均較好。上述結(jié)果提示PET/MRI可用于診斷CCA、指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后。

綜上，PET顯像用于原發(fā)性CCA現(xiàn)已初見成果，尤其是18F-FDG PET/CT；而其他顯像劑與顯像手段針對(duì)CCA的研究與臨床應(yīng)用尚存在較大發(fā)展空間。