對比載藥微球經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞與常規(guī)經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞治療中晚期肝細胞癌的效果及安全性

常 江，鄭 琳，趙 妍，黎海亮

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院微創(chuàng)介入科，河南 鄭州 450008)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)發(fā)病隱匿，多數(shù)患者確診時已發(fā)展至中晚期，錯過根治性手術(shù)時機[1]。對于不可切除的中晚期HCC，經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)[2-3]為首選治療方法，給HCC患者帶來生存獲益，但其全身毒性反應(yīng)不容忽視。載藥微球TACE(drug-eluting bead TACE, DEB-TACE)以微球作為栓塞劑，可持續(xù)緩慢釋放藥物，提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，降低外周循環(huán)藥物濃度[4]。DEB-TACE與TACE治療HCC對比觀察結(jié)果不一[5-6]。本研究對比DEB-TACE與TACE治療中晚期HCC的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年1月—2019年8月鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的86例HCC患者，巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期B或C期；其中41例接受DEB-TACE治療(DEB-TACE組)，45例接受TACE(TACE組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)檢查確診HCC；年齡>18歲；隨訪資料完整；生存期>6個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他系統(tǒng)惡性腫瘤；碘劑及化學(xué)治療(簡稱化療)藥物過敏；嚴(yán)重心、肝、腎功能不全及凝血功能障礙。2組患者性別、年齡等基線資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組中晚期HCC患者基線資料比較

1.2 儀器與方法 以Siemens Artis Zee Celling DSA機為介入引導(dǎo)設(shè)備。

1.2.1 DEB-TACE組 直徑300～500 μm CalliSpheres載藥微球(加載阿霉素50～100 mg)備用。以改良Seldinger法穿刺右股動脈，置入5F動脈鞘，造影明確腫瘤供血動脈后，以微導(dǎo)管超選擇腫瘤供血動脈，以1～2 ml/min速度推注載藥微球混懸液，直至腫瘤供血動脈內(nèi)血流緩滯時停止注射，等待5 min后復(fù)查造影，如腫瘤染色消失，則停止栓塞。

1.2.2 TACE組 穿刺及造影同DEB-TACE組。以碘化油與阿霉素乳劑栓塞腫瘤供血動脈，至腫瘤供血動脈內(nèi)血流減慢，再以直徑300～500 μm明膠海綿顆粒補充栓塞至血流緩滯。

1.3 療效及安全性評價 2組術(shù)后均給予保肝、止痛、止吐等干預(yù)，BCLC C期患者術(shù)后開始服用索拉菲尼400 mg(2次/天)。術(shù)后規(guī)律隨訪，復(fù)查CT和/或MR平掃+動態(tài)增強。術(shù)后4～6周根據(jù)改良實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors， mRECIST)[7]評估療效：①完全緩解(complete response， CR)，全部病灶動脈期強化消失；②部分緩解(partial response， PR)，病灶動脈期直徑總和縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定(stable disease， SD)，介于PR與疾病進展(progressive disease， PD)之間；④PD，病灶直徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率(objective response rate， ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%，疾病控制率(disease control rate， DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

于術(shù)前、術(shù)后1周及術(shù)后1個月檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)及總膽紅素(total bilirubin，TBIL)水平，記錄不良反應(yīng)。統(tǒng)計無進展生存期(progress free survival， PFS)及總生存期(overall survival， OS)，術(shù)后至疾病進展或死亡的時間為PFS，術(shù)后至患者死亡時間為OS。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，不符合者以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。對計數(shù)資料采用χ2檢驗進行比較。繪制Kaplan-Meier(K-M)曲線，比較2組累積無進展生存率及累積總生存率。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

術(shù)后隨訪6～29個月，平均(16.6±5.6)個月。

2.1 2組治療效果比較 DEB-TACE組CR 6例、PR 20例、SD 3例、PD 12例，ORR 63.41%(26/41)、DCR 70.73%(29/41)；TACE組CR 1例、PR 17例、SD 4例、PD 23例，ORR 40.00%(18/45)、DCR 48.89%(22/45)；組間ORR(χ2=4.707，P=0.030)及DCR(χ2=4.241，P=0.039)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖1、2。

圖1 患者男，49歲，HCC，肝內(nèi)3個病灶長徑和為9.60 cm，BCLC分期B期，接受DEB-TACE治療 A.術(shù)前MRI示肝右葉占位； B.術(shù)中超選擇肝右動脈造影示腫瘤染色； C.栓塞后復(fù)查造影示腫瘤染色消失； D.隨訪復(fù)查MRI示病灶完全壞死 (箭示病灶)

圖2 患者男，51歲，HCC，肝內(nèi)4個病灶長徑和為14.10 cm，BCLC分期B期，接受TACE治療 A.術(shù)前MRI示肝右葉巨大占位； B.術(shù)中肝固有動脈造影示腫瘤血管及腫瘤染色； C.栓塞后復(fù)查造影示腫瘤染色消失； D.隨訪復(fù)查MRI示肝右葉巨大占位完全壞死 (箭示病灶)

2.2 2組安全性比較 術(shù)后1周2組血清TBIL、GPT及GOT均較術(shù)前升高(P均<0.001)，術(shù)后1個月與術(shù)前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，2組TBIL、GPT及GOT差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。組間腹痛、發(fā)熱、惡心嘔吐及骨髓抑制發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表3。

表2 2組中晚期HCC患者術(shù)前與術(shù)后肝功能指標(biāo)比較[中位數(shù)(上下四分位數(shù))]

表3 2組中晚期HCC患者術(shù)后不良反應(yīng)比較(例)

2.3 2組預(yù)后比較 DEB-TACE組中位PFS為8個月[95%CI(7,9)]，TACE組中位PFS為6個月[95%CI(5,7)]，2組累積無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.460，P=0.001)]。DEB-TACE組中位OS為19個月[95%CI(15,23)]，TACE組為17個月[95%CI(10,24)]，組間累積總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.810，P=0.051)。見圖3、4。

圖3 DEB-TACE組與TACE組HCC患者累積無進展生存率的K-M曲線 圖4 DEB-TACE組與TACE組HCC患者累積生存率的K-M曲線

3 討論

作為一種新型栓塞材料，CalliSpheres載藥微球在動物實驗中表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，可提高腫瘤內(nèi)藥物濃度，降低體循環(huán)內(nèi)藥物濃度，緩慢持續(xù)釋放藥物，使藥效更長、腫瘤壞死率更高[4]。目前關(guān)于DEB-TACE與TACE治療HCC效果優(yōu)劣的臨床研究[8-10]尚未獲得統(tǒng)一結(jié)論。本研究以86例中晚期HCC患者為研究對象，根據(jù)治療方法分為DEB-TACE組和TACE組，結(jié)果顯示DEB-TACE組患者ORR及DCR均顯著高于TACE組，表明DEB-TACE較TACE的治療效果更好。

既往研究[5,11]發(fā)現(xiàn)DEB-TACE的不良反應(yīng)發(fā)生率低于TACE，亦有學(xué)者[12]認(rèn)為2種治療方式之間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異。本研究2組患者術(shù)后1周肝功能指標(biāo)均較術(shù)前升高，而術(shù)后1個月均恢復(fù)至基線水平，表明DEB-TACE并未引起嚴(yán)重肝功能損傷，與既往研究[13-15]結(jié)果一致。但本研究全部患者術(shù)后均接受保肝、止吐、止痛等干預(yù)，且對BCLC分期C期患者術(shù)后均給予索拉菲尼，對單純手術(shù)所致不良反應(yīng)尚待觀察。

MA等[5]報道，DEB-TACE組與TACE組間HCC患者PFS及OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。LEE等[13]認(rèn)為TACE組PFS明顯長于DEB-TACE組，而二者OS相當(dāng)。WEN等[9]采用前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)DEB-TACE組中位PFS及中位OS均顯著高于TACE組；LI等[14]的隊列研究結(jié)果顯示DEB-TACE組ORR、PFS及OS均顯著高于TACE組，且DEB-TACE是改善ORR、PFS及OS的獨立預(yù)測因素。本研究DEB-TACE組中位PFS長于TACE組，2組累積無進展生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而累積總生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義；分析原因，載藥微球可持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物，使藥效持久、腫瘤壞死率高[4]，但并未提高OS，可能由于本研究納入對象為中晚期(BCLC分期B或C期)患者，且樣本量較小、隨訪時間較短，有待進一步觀察。

綜上所述，DEB-TACE治療中晚期HCC效果優(yōu)于TACE，二者安全性均較好。但本研究為單中心、回顧性分析，患者主要來自華中地區(qū)，可能存在選擇性偏倚，且術(shù)后隨訪時間較短，尚需進一步完善。