PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合治療相關(guān)不良反應(yīng)的研究進(jìn)展

郭曉玉 溫倜 曲秀娟

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）的發(fā)展改變了腫瘤的全身治療方法。ICIs在多種類(lèi)型腫瘤治療中的客觀應(yīng)答率高、應(yīng)答持久，已獲批應(yīng)用于多個(gè)瘤種的治療，包括惡性黑色素瘤[1]、非小細(xì)胞肺癌（non‐small cell lung cancer, NSCLC）[2]、小細(xì)胞肺癌[3]和尿路上皮癌[4]等。盡管ICIs治療可以使部分人群獲得持久獲益，但仍然有大部分的無(wú)效和獲得性耐藥人群，而ICIs聯(lián)合治療是提高抗腫瘤免疫反應(yīng)、克服不同機(jī)制耐藥的可行策略之一。目前，不同ICIs聯(lián)合，以程序性細(xì)胞死亡蛋白1/配體1（programmed cell death protein 1/ligand 1, PD‐1/PD‐L1）抑制劑為代表的ICIs與化療、抗血管生成藥物、放療等的聯(lián)合治療已在多種實(shí)體瘤中觀察到更好的臨床獲益，并被批準(zhǔn)應(yīng)用于多種腫瘤的臨床治療。

ICIs通過(guò)激活T細(xì)胞并促進(jìn)免疫系統(tǒng)識(shí)別和攻擊癌細(xì)胞的能力，同時(shí)也激活自身免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致機(jī)體一些正常細(xì)胞也受到免疫系統(tǒng)的攻擊產(chǎn)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune‐related adverse events, irAEs）。ICIs單一治療總體安全，不同類(lèi)型ICIs的毒性不同。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte‐associated antigen 4,CTLA‐4）抑制劑總體irAEs發(fā)生率較PD‐1/PD‐L1抑制劑高[5]，尤其是腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹發(fā)生率明顯增加[6]。PD‐1抑制劑與PD‐L1抑制劑總體irAEs發(fā)生率相似[5]，PD‐1抑制劑較PD‐L1抑制劑肺炎發(fā)生率增加[7]。ICIs不同劑量及時(shí)間間隔的irAEs發(fā)生率也不相同[8]。

目前，臨床醫(yī)生對(duì)單一ICIs的irAEs管理已經(jīng)積累了一些經(jīng)驗(yàn)，但對(duì)于irAEs發(fā)生的病理機(jī)制仍然處在探索階段，可能的機(jī)制為ICIs通過(guò)解除免疫抑制、活化T細(xì)胞功能增強(qiáng)免疫，通過(guò)提高T細(xì)胞對(duì)正常組織表達(dá)的自身抗原的應(yīng)答，增加自身免疫抗體的表達(dá)，增加免疫因子的分泌和釋放等誘發(fā)自身免疫炎癥。ICIs聯(lián)合治療的作用機(jī)制更加復(fù)雜，聯(lián)合治療可能會(huì)改變單一ICIs治療帶來(lái)的免疫增強(qiáng)作用，進(jìn)而影響治療相關(guān)不良發(fā)應(yīng)（treatment‐related adverse events, TRAEs）及irAEs的類(lèi)型和嚴(yán)重程度。隨著ICIs聯(lián)合治療在臨床實(shí)踐中的逐步應(yīng)用，聯(lián)合治療的安全性及相關(guān)不良反應(yīng)的管理也越來(lái)越受關(guān)注。本文總結(jié)了以PD‐1/PD‐L1抑制劑為代表的ICIs與CTLA‐4抑制劑、化療、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）單克隆抗體、小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）、放療聯(lián)合的相關(guān)不良反應(yīng)特點(diǎn)，以期為臨床實(shí)踐中PD‐1/PD‐L1聯(lián)合治療前評(píng)估相關(guān)毒性、制定個(gè)體化治療策略提供參考。

1 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑

PD‐1/PD‐L1抑制劑與CTLA‐4抑制劑作用機(jī)制不同，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫中起互補(bǔ)作用。臨床前模型顯示，聯(lián)合阻斷PD‐1和CTLA‐4可獲得更強(qiáng)的抗腫瘤活性[9]。

1.1 PD‐1抑制劑聯(lián)合CTLA‐4抑制劑 納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗首先在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中表現(xiàn)出良好的療效，但不良反應(yīng)也較單一ICIs治療增加[10]。一項(xiàng)實(shí)體瘤的薈萃分析[11]顯示，與單一納武利尤單抗組相比，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗組任何級(jí)別和3級(jí)以上irAEs發(fā)生率更高，聯(lián)合治療對(duì)比單一治療3級(jí)以上肝毒性發(fā)生率（10.1%vs1.3%）及胃腸道毒性發(fā)生率（9.9%vs1.2%）明顯升高。KEYNOTE‐598研究結(jié)果[12]顯示，帕博麗珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗對(duì)比單一帕博麗珠單抗在NSCLC一線治療中未提高療效，但毒性明顯增加。兩組3級(jí)以上irAEs發(fā)生率分別為20.2%和7.8%，聯(lián)合治療組3級(jí)以上肺炎發(fā)生率（5.7%vs2.5%）和結(jié)腸炎發(fā)生率（5.0%vs1.1%）更高。CheckMate‐227研究結(jié)果[13]顯示，納武利尤單抗聯(lián)合低劑量伊匹木單抗對(duì)比化療在NSCLC一線治療中獲益，且雙免疫治療組TRAEs發(fā)生率更低。雙免疫組3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為33%，而化療組3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為36%，雙免疫治療組較化療組骨髓抑制、惡心嘔吐等發(fā)生率更低，未出現(xiàn)不可預(yù)期的嚴(yán)重毒性反應(yīng)。

1.2 PD‐L1抑制劑聯(lián)合CTLA‐4抑制劑 一項(xiàng)晚期一線治療NSCLC的研究[14]顯示，度伐利尤單抗組、度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab組和化療組的3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率分別為14.9%、22.9%和33.8%。單免疫組及雙免疫組較化療組骨髓抑制的發(fā)生率明顯降低，度伐利尤單抗聯(lián)合Tremelimumab組腹瀉的發(fā)生率（2.4%）較單免疫組（0.5%）及化療組（0.6%）明顯升高。

綜上，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合CTLA‐4抑制劑治療較單一免疫治療TRAEs發(fā)生率升高但低于化療，且明顯降低了骨髓抑制及惡心嘔吐的發(fā)生率，這種去化療的治療模式可以提高患者生活質(zhì)量、增加患者治療依從性，在未來(lái)肺癌一線治療中大有前景。但雙免疫治療中嚴(yán)重的結(jié)腸炎、肝臟毒性、肺炎發(fā)生率較高，治療過(guò)程中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)。低劑量、加大間隔給藥可能在維持抗腫瘤活性的同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[15]，未來(lái)需要進(jìn)一步探索雙免疫治療的最佳給藥劑量、給藥頻率，以最大限度地提高療效并降低毒性。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療

化療藥物可直接或間接刺激免疫應(yīng)答、增加腫瘤免疫原性，進(jìn)而增加免疫治療療效。目前，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合化療已在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯示出良好的緩解率和生存獲益，對(duì)于NSCLC，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合化療是晚期一線更有效的選擇。

2.1 PD‐1抑制劑聯(lián)合化療 一線治療非鱗NSCLC的Keynote189研究[16]顯示，帕博麗珠單抗聯(lián)合化療對(duì)比單獨(dú)化療3級(jí)以上所有歸因的不良反應(yīng)發(fā)生率為71.9%和66.8%，兩組發(fā)生率較高的3級(jí)以上不良反應(yīng)主要為貧血（18.3%vs15.8%）和中性粒細(xì)胞減少（16.0%vs12.4%）。聯(lián)合治療組3級(jí)以上irAEs發(fā)生率為10.9%，發(fā)生率較高的為肺炎（3.0%）、皮膚毒性（2.2%）、結(jié)腸炎（1.5%）和腎炎（1.5%） 。

2.2 PD‐L1抑制劑聯(lián)合化療 一線治療NSCLC的IMpower130研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療組對(duì)比單獨(dú)化療組，3級(jí)以上TRAEs的發(fā)生率分別為74.9%和60.7%，主要為中性粒細(xì)胞減少（32.0%vs28.0%）和貧血（29.0%vs20.0%），聯(lián)合治療組中irAEs發(fā)生率為45.0%，最常見(jiàn)的是皮疹（24.0%）和甲狀腺功能減退癥（15.0%）[17]。

2.3 雙免疫治療聯(lián)合化療 一項(xiàng)納武利尤單抗與低劑量伊匹木單抗聯(lián)合化療（2個(gè)周期）一線治療轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的研究[18]顯示，雙免疫聯(lián)合化療組與化療組3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率分別為47%和38%，其中最常見(jiàn)的是中性粒細(xì)胞減少（7%vs9%）、貧血（6%vs14%）和腹瀉（4%vs1%）。短周期的化療會(huì)增加一些不良反應(yīng)，但總的來(lái)說(shuō)與既往雙免疫治療研究的毒性發(fā)生率非常相似[13]。

綜上，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合化療較單一化療的嚴(yán)重TRAEs發(fā)生率未顯著增加，主要TRAEs仍為骨髓抑制，在治療過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)患者血象。雙免疫治療基礎(chǔ)上增加短周期的化療未顯著增加TRAEs，并可能有助于患者實(shí)現(xiàn)早期疾病控制，未來(lái)關(guān)于ICIs與化療的最佳聯(lián)合周期及劑量值得進(jìn)一步探索，希望能找到更加高效低毒的聯(lián)合方案。

3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體

抗VEGFR單克隆抗體可通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)腫瘤血管的正?；?，重塑腫瘤微環(huán)境來(lái)減少免疫抑制途徑[19]。臨床前研究[20]表明，ICIs聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體治療可促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的成熟和毒性T淋巴細(xì)胞的活化和浸潤(rùn)，減少腫瘤組織中髓樣來(lái)源的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)，可協(xié)同促進(jìn)抗腫瘤作用。目前，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體治療已在多個(gè)臨床試驗(yàn)中看到臨床獲益。

3.1 PD‐L1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體 PD‐L1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體在晚期一線肝細(xì)胞癌的治療獲得了良好的效果。有研究[21]顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組對(duì)比單一阿替利珠單抗組3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率分別為20%和5%，聯(lián)合治療組最常見(jiàn)的3級(jí)以上TRAEs為高血壓（5%）和蛋白尿（3%）。在肺癌治療中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇四藥聯(lián)合也取得良好的效果，并已成為美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中非鱗NSCLC的一線治療推薦。有研究[22]表明，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療組和貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇治療組3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率分別為59.5%和50.8%，四藥聯(lián)合整體毒性發(fā)生率在預(yù)期范圍內(nèi)。

3.2 PD‐1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體 目前在肺癌治療中，PD‐1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體的III期以上研究結(jié)果較少，一項(xiàng)帕博利珠單抗與抗VEGFR單克隆抗體雷莫蘆單抗聯(lián)合治療的研究[23]顯示，在未經(jīng)治療的晚期NSCLC患者中，3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為42.3%，其中最常見(jiàn)的是高血壓（15.4%），有2例患者發(fā)生了急性心肌梗塞（7.7%）。

綜上，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體總體安全可行，3級(jí)以上TRAEs主要是高血壓，聯(lián)合治療未出現(xiàn)新的及更嚴(yán)重的TRAEs。治療過(guò)程中應(yīng)重視對(duì)血壓的監(jiān)測(cè)和控制，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)及心血管疾病的發(fā)生也應(yīng)提高警惕。

4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合小分子TKIs

4.1 PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合多靶點(diǎn)小分子TKIs 納武利尤單抗聯(lián)合瑞戈非尼治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的后線復(fù)治患者的REGONIVO研究[24]顯示，瑞戈非尼可以改變VEGFR狀態(tài)、改變巨噬細(xì)胞狀態(tài)，改變調(diào)節(jié)性T細(xì)胞狀態(tài)，使免疫治療療效提高，且沒(méi)有嚴(yán)重免疫特異性不良反應(yīng)的增加。這項(xiàng)研究不僅為末線微衛(wèi)星穩(wěn)定型腸癌的治療帶來(lái)臨床獲益，也為聯(lián)合治療方案提供了新思路。近幾年，PD‐1/PD‐L1抑制劑與多靶點(diǎn)小分子TKIs的聯(lián)合治療在多種實(shí)體瘤治療中都觀察到了一定效果且安全性可耐受，如帕博麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療晚期肝細(xì)胞癌[25]，帕博麗珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療晚期腎細(xì)胞癌[26]等。目前，在晚期肺癌治療中，PD‐1/PD‐L1抑制劑與多靶點(diǎn)小分子TKIs聯(lián)合治療的方案也在積極探索中，并已觀察到了一定臨床獲益。

4.1.1 PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼 一項(xiàng)帕博麗珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的研究[27]顯示，3級(jí)以上TRAEs總體發(fā)生率為67%，其中發(fā)生率較高的為高血壓（20%）、疲勞（12%）、腹瀉（9%）；3級(jí)以上irAEs發(fā)生率為10%，主要為腎上腺功能減退（1.5%）和結(jié)腸炎（1.5%）。

4.1.2 PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合安羅替尼 一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為晚期NSCLC一線治療的I期研究[28]顯示，3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為54.5%，除有2例患者發(fā)生高血壓（9.1%）外，大多數(shù)3級(jí)以上TRAEs僅發(fā)生一次。常見(jiàn)的irAEs是甲狀腺功能減退（50.0%）和肺炎（13.6%）。

4.1.3 PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合阿帕替尼 一項(xiàng)卡瑞麗珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療既往接受過(guò)化療的晚期非鱗NSCLC患者的II期研究[29]顯示，3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為69.5%，其中最常見(jiàn)的是高血壓（18.1%）、手足皮膚反應(yīng)（13.3%）、γ‐谷氨酰轉(zhuǎn)移酶增高（9.5%）；3級(jí)以上irAEs發(fā)生率為17.1%，其中以免疫相關(guān)性肺炎最常見(jiàn)（1.9%）。

綜上，PD‐1/PD‐L1抑制劑與多種多靶點(diǎn)小分子TKIs的聯(lián)合治療都顯示出了一定臨床獲益且安全性可耐受，發(fā)生的3級(jí)以上TRAEs以高血壓為主，暫未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重免疫特異性不良反應(yīng)的增加。但目前PD‐1/PD‐L1抑制劑與多靶點(diǎn)TKIs的聯(lián)合治療研究多以I期‐II期為主，未來(lái)還需要III期臨床研究結(jié)果對(duì)療效及安全性進(jìn)一步驗(yàn)證。目前，在治療過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)各種不良反應(yīng)，尤其加強(qiáng)對(duì)高血壓的監(jiān)測(cè)和控制。

4.2 PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）‐TKIs EGFR‐TKIs不僅可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的生存能力，而且還可以通過(guò)下調(diào)PD‐L1間接增強(qiáng)抗腫瘤免疫力[30]。一項(xiàng)評(píng)估NSCLC患者一線接受阿替利珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療的I期研究[31]顯示，聯(lián)合治療未能使患者獲益且TRAEs增加，患者3級(jí)以上TRAEs發(fā)生率為39%，主要為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（7%）、皮疹（7%）和發(fā)熱（7%）。一項(xiàng)在肺癌治療中應(yīng)用度伐利尤單抗聯(lián)合奧希替尼的Ib期臨床試驗(yàn)[32]中，由于間質(zhì)性肺疾病的高發(fā)生率而終止了度伐利尤單抗聯(lián)合奧希替尼治療。目前，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合EGFR‐TKIs未獲得明顯的臨床獲益，而聯(lián)合治療的間質(zhì)性肺炎和肝功能異常發(fā)生率較高，聯(lián)合治療的可行性還需要進(jìn)一步探索。

5 ICIs聯(lián)合放療

局部放療可激活免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞對(duì)放療區(qū)域以外的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行攻擊，還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞釋放腫瘤特異性抗原，提高免疫系統(tǒng)的殺傷能力[33]。目前，ICIs聯(lián)合放療已經(jīng)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中顯著提升了患者治療的有效率，提示放療和ICIs治療的協(xié)同作用。

5.1 ICIs聯(lián)合胸部放療 一項(xiàng)對(duì)于接受帕博麗珠單抗治療的NSCLC患者研究的二次分析結(jié)果[34]顯示，接受胸部放療的患者的肺毒性較未接受放療的發(fā)生率高（63%vs40%）。PACIFIC研究[35]中，度伐利尤單抗聯(lián)合放療組和單獨(dú)放療組3級(jí)以上任何原因不良事件發(fā)生率分別為30.5%和26.1%，其中最常見(jiàn)的為肺炎（3.4%和2.6%）。另有一項(xiàng)回顧性研究[36]顯示，肺部立體定向放療（stereotactic body radiation therapy, SBRT）同步ICIs組與單純SBRT組相比，發(fā)生3級(jí)以上肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高（10.7%vs0%），雙免疫治療聯(lián)合SBRT發(fā)生任何級(jí)別肺炎的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（62.5%vs29.2%）。關(guān)于免疫治療與放療同步還是序貫的問(wèn)題，有研究[37]顯示，阿替利珠單抗與放療同步治療組對(duì)比序貫治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率并沒(méi)有增加。

5.2 ICIs聯(lián)合顱腦放療 有研究[39]顯示，黑色素瘤患者全腦放療聯(lián)合ICIs治療會(huì)增加放射性壞死的風(fēng)險(xiǎn)，也有研究[38]顯示聯(lián)合治療未增加腦壞死的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)對(duì)非鱗NSCLC患者的回顧性分析[40]顯示，接受免疫治療聯(lián)合顱腦照射的腦轉(zhuǎn)移患者與總體患者相比，總體TRAEs發(fā)生率相似（35%vs33%），未觀察到腦水腫和放射性腦壞死。

綜上，ICIs聯(lián)合放療是安全可行的，但對(duì)于放射部位的損傷需密切監(jiān)測(cè)，尤其在聯(lián)合胸部放療時(shí)，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)放射性肺炎的發(fā)生。同時(shí)，治療過(guò)程中需嚴(yán)格控制“劑量‐體積”，以降低放射性壞死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[38]。

6 小結(jié)和展望

目前臨床研究數(shù)據(jù)顯示，PD‐1/PD‐L1聯(lián)合治療整體安全可行。雙免疫治療中嚴(yán)重的結(jié)腸炎、肝臟毒性、肺炎發(fā)生率較高，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合化療的主要TRAEs為骨髓抑制，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合抗VEGFR單克隆抗體與PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合多靶點(diǎn)TKIs治療的3級(jí)以上TRAEs主要為高血壓，PD‐1/PD‐L1抑制劑聯(lián)合EGFR‐TKIs間質(zhì)性肺炎和肝功能異常的發(fā)生率明顯增加，ICIs聯(lián)合胸部放療可能會(huì)增加放射性肺炎的發(fā)生率。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)根據(jù)聯(lián)合治療不同的毒性譜提前評(píng)估相關(guān)毒性并制定相應(yīng)管理策略，對(duì)于發(fā)生率高的嚴(yán)重毒性重點(diǎn)監(jiān)測(cè)，以便早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療。

隨著免疫治療的發(fā)展，聯(lián)合用藥的方式越來(lái)越多樣化，由于不同藥物可能通過(guò)多種機(jī)制相互作用，使得聯(lián)合治療具有很大的復(fù)雜性。ICIs聯(lián)合治療如何更合理、有效低毒地進(jìn)行聯(lián)合還需要進(jìn)一步探索。未來(lái)，需要更加深入地了解ICIs聯(lián)合治療的具體作用機(jī)制，針對(duì)不同患者個(gè)體化設(shè)計(jì)最佳聯(lián)合方案、聯(lián)合方式、聯(lián)合用藥劑量和用藥順序，在減少不良反應(yīng)的同時(shí)實(shí)現(xiàn)免疫治療抗腫瘤效應(yīng)的最大化，讓腫瘤ICIs聯(lián)合治療走向精準(zhǔn)之路。