胸腺惡性腫瘤術(shù)后靜脈血栓栓塞癥的影響因素分析

楊興國 李輝 于磊 于濤 李飛 余振 張葆勛 杜鑫

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）包括肺栓塞（pulmonary thromboembolism, PE）和深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis, DVT），是惡性腫瘤患者和外科手術(shù)術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，VTE是醫(yī)院意外死亡的重要原因之一。在一項(xiàng)關(guān)于惡性腫瘤患者血栓預(yù)防的研究[1]中，未行腫瘤治療的患者其DVT的平均發(fā)生率為29%。研究[2,3]表明，胸外科手術(shù)后VTE發(fā)生率較高，然而尚無研究描述胸腺惡性腫瘤切除術(shù)后VTE的發(fā)生率。為評估胸腺惡性腫瘤切除術(shù)后VTE的發(fā)生率和發(fā)生特點(diǎn)，并確定發(fā)生VTE的高風(fēng)險患者，我們進(jìn)行了這項(xiàng)單中心研究。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇 本研究為單中心研究，收集2017年12月‐2021年2月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院胸外科接受胸腺惡性腫瘤手術(shù)治療，且滿足本研究入組標(biāo)準(zhǔn)的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（①診斷胸腺惡性腫瘤；②接受胸腺惡性腫瘤切除手術(shù)治療，術(shù)式選擇胸腔鏡或者正中劈胸骨；③患者年齡≥18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①缺少臨床資料；②患者進(jìn)行一次以上術(shù)后手術(shù)干預(yù)；③術(shù)前檢查確診VTE；④術(shù)前、術(shù)后接受任何形式抗凝治療。所有入組患者觀察術(shù)后住院期間VTE發(fā)生情況。

1.2 研究方法 本研究所有的患者在術(shù)前均通過雙功能多普勒超聲檢查確定的患者未有任何DVT。手術(shù)后行下肢多普勒超聲以明確有無DVT。如患者術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)DVT，或出現(xiàn)不明原因呼吸困難、咳血、胸痛等癥狀高度懷疑PE時，則追加行計算機(jī)斷層掃描肺血管造影（computed tomography angiography, CTPA）除外有無新發(fā)PE。所有患者采用波士頓醫(yī)學(xué)中心的改良Caprini評分進(jìn)行VTE風(fēng)險評估[4]，將手術(shù)患者分為低危（≤4分）、中危（5分‐8分）和高危（≥9分）三組。

1.3 觀察指標(biāo) 收集患者病例的詳細(xì)信息，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI）、合并癥（高血壓、糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等）、是否合并自身免疫疾?。ㄖ匕Y肌無力等）、手術(shù)過程相關(guān)信息（手術(shù)方法、切除范圍、手術(shù)時長和失血量等）和腫瘤病理資料。

1.4 診斷依據(jù)及標(biāo)準(zhǔn) 胸腺惡性腫瘤的診斷以腫瘤病理學(xué)結(jié)果為依據(jù)，腫瘤的分期參照2014年國際肺癌協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC）/胸腺腫瘤協(xié)作組（International Thymic Malignancy Interest Group, ITMIG）提出的第八版胸腺惡性腫瘤原發(fā)灶‐淋巴結(jié)‐轉(zhuǎn)移（tumor‐node‐metastasis, TNM）分期；DVT經(jīng)下肢彩色多普勒超聲檢查診斷，PE經(jīng)CT肺動脈造影診斷。術(shù)后VTE事件定義為術(shù)前明確無VTE，術(shù)后經(jīng)下肢多普勒超聲診斷為新發(fā)DVT（包括肌間靜脈血栓）或經(jīng)CTPA診斷為PE。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）的形式體現(xiàn)。采用Studentt檢驗(yàn)比較兩組連續(xù)變量的平均值。分類數(shù)據(jù)顯示為頻率分布（n）和百分比（%），通過Mann-WhitneyU檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)分析分類變量，P<0.05表示具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 本研究共入選169例胸腺惡性腫瘤患者，其中男性94例，女性75例，患者的年齡為22歲‐76歲，中位年齡50歲。入組患者涵蓋多個類型的自身免疫疾病，包括重癥肌無力76例、多發(fā)性肌炎1例、皮肌炎1例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例；合并基礎(chǔ)病包括高血壓47例、糖尿病28例、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病15例、慢性阻塞性肺病64例等。入組患者術(shù)后診斷VTE 21例（VTE組），其中DVT 20例，PE 1例；未發(fā)生VTE 148例（對照組）。DVT包括肌間靜脈、脛靜脈、腘靜脈、股總靜脈，發(fā)生在下肢單側(cè)共15例，雙側(cè)5例。其中術(shù)后5 d內(nèi)確診者占76%（16/21），確診VTE的中位時間為術(shù)后4 d（2 d‐15 d）。VTE組年齡明顯大于對照組（60.6±6.7vs50.4±10.2,P<0.001）；在性別、BMI、合并免疫疾病、合并基礎(chǔ)病等方面，VTE組與對照組無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）（表1）。

2.2 手術(shù)相關(guān)因素分析 本組研究手術(shù)方式包括經(jīng)胸胸腔鏡手術(shù)95例（56%），正中劈胸骨開胸手術(shù)74例（44%）；其中選擇胸腔鏡手術(shù)，經(jīng)右胸83例，經(jīng)左胸12例。由于腫瘤局部侵犯，對于受侵的局部組織也一并切除，其中肺楔形切除18例，心包部分切除8例。開胸手術(shù)患者的術(shù)后VTE發(fā)生率明顯高于胸腔鏡手術(shù)患者，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.006）。VTE組手術(shù)時間長于對照組，且有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.001）（表1）。

表 1 術(shù)后VTE組和無VTE組的手術(shù)患者臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical data between VTE group and non-VTE group

2.3 病理相關(guān)因素分析 病理結(jié)果顯示惡性腫瘤包括胸腺瘤128例、胸腺鱗狀細(xì)胞癌33例、淋巴上皮瘤樣癌1例、胸腺類癌1例、淋巴瘤4例、胚胎癌1例以及無性細(xì)胞瘤1例。胸腺瘤按世界衛(wèi)生組織（World Health Organization, WHO）（2004）組織學(xué)分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分型，其中A型6例，AB型22例，B1型13例，B2型42例，B3型18例，B1/B2混合型3例，B2/B3型24例。胸腺瘤及胸腺癌根據(jù)TNM分期：I期‐II期82例，III期‐IV期79例。病理相關(guān)因素顯示，病理類型、病理分期在VTE組與非VTE組間無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）（表1）。

2.4 Caprini評分結(jié)果 根據(jù)Caprini評分，低風(fēng)險組7例中無術(shù)后VTE發(fā)生，發(fā)生率為0%；中風(fēng)險組115例中，8例發(fā)生術(shù)后VTE，發(fā)生率為7.0%，高風(fēng)險組47例中，13例發(fā)生術(shù)后VTE，發(fā)生率為27.7%。隨著Caprini評分的升高，患者發(fā)生術(shù)后VTE事件的幾率明顯升高，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.008）（表1）。

2.5 術(shù)后發(fā)生VTE影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示：患者年齡、手術(shù)方式、手術(shù)時間、留置中心靜脈導(dǎo)管、術(shù)后臥床時間超過72 h、Caprini評分分組是胸腺惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生VTE的影響因素（P<0.05），而患者性別、BMI、合并重癥肌無力、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、術(shù)中出血量等不是胸腺惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生VTE的危險因素（P>0.05）（表1）。對于以上分析得到的顯著相關(guān)性因素進(jìn)行多因素分析，分析結(jié)果顯示年齡≥60歲、手術(shù)方式、手術(shù)時長是患者術(shù)后VTE發(fā)生的獨(dú)立危險因素（表2）。

表 2 胸腺惡性腫瘤術(shù)后多因素分析Tab 2 Multivariate analysis of postoperative complications of thymic malignancies

3 討論

胸腺惡性腫瘤主要包括惡性胸腺瘤和胸腺癌，是發(fā)生于縱隔最常見的惡性腫瘤，治療的主要方法是手術(shù)治療[5,6]。目前，國內(nèi)外已有眾多針對外科術(shù)后及惡性腫瘤等VTE防治的共識和指南 ，如美國胸科醫(yī)師協(xié)會（The American College of Chest Physicians, ACCP）、美國國立綜合癌癥網(wǎng)、英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所等均頒布了VTE防治相關(guān)指南[7‐11]。在一項(xiàng)單中心前瞻性隊列研究中，Song等[12]發(fā)現(xiàn)胸外科手術(shù)后未行預(yù)防血栓治療，其VTE總體發(fā)生率為13.9%，其中胸部惡性腫瘤患者術(shù)后VTE發(fā)生率是17.9%，幾乎為良性疾病患者的2倍，肺癌和食管癌術(shù)后VTE發(fā)生率分別為15.9%和27.3%，高于總體發(fā)生率。胸外科惡性腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生率較高，但針對胸部惡性腫瘤圍術(shù)期VTE預(yù)防的比例在我國仍比較低，主要原因?yàn)槎鄶?shù)中國胸外科醫(yī)生對VTE的認(rèn)識和關(guān)注不足[13]。研究證實(shí)胸腺惡性腫瘤是發(fā)生VTE的高危因素，在我們先前的研究中胸腺良性疾病術(shù)后VTE發(fā)生率為4.6%，惡性腫瘤發(fā)病率為14.5%[14]。為明確胸腺惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生VTE的相關(guān)危險因素，我們開展了這項(xiàng)單中心研究。

目前國內(nèi)外對于胸外科惡性腫瘤術(shù)后VTE發(fā)生的研究主要集中于肺癌及食管癌手術(shù)，很少針對縱隔腫瘤圍術(shù)期VTE進(jìn)行研究[14,15]。然而，縱隔腫瘤在胸部腫瘤中占有很大的比重，胸腺惡性腫瘤手術(shù)在縱隔腫瘤中又占有很高的比重。與其他腫瘤不同，胸腺瘤常合并各種自身免疫疾病，如多發(fā)性肌炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力等，其中重癥肌無力發(fā)生率最高，占20.5%‐40%。Ramagopalan等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，住院患者合并自身免疫疾病，會增加由免疫介導(dǎo)的血栓風(fēng)險，對于此類患者可以考慮血栓預(yù)防治療。本研究中共有79例患者合并自身免疫疾病，但是VTE組和對照組相比未顯示統(tǒng)計學(xué)差異。我們認(rèn)為這可能與研究對象的選擇有關(guān)，本研究入組患者合并的自身免疫病主要是重癥肌無力，并不會造成全身急性炎癥發(fā)作而介導(dǎo)的血栓形成。

我們的初步研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)方式、手術(shù)時長在VTE組與對照組間有統(tǒng)計學(xué)差異。胸外科開胸手術(shù)多數(shù)是側(cè)位經(jīng)肋間進(jìn)胸，比如肺葉切除或食管切除，而對于胸腺腫瘤手術(shù)，開胸手術(shù)常選擇胸骨正中劈開術(shù)式。我們發(fā)現(xiàn)選擇胸骨正中劈開術(shù)式術(shù)后VTE發(fā)生率為20.3%（15/74），遠(yuǎn)高于胸腔鏡手術(shù)后VTE的發(fā)生率[6.3%（6/95）]，與傳統(tǒng)側(cè)開胸術(shù)后VTE發(fā)生率接近[12]。開胸手術(shù)相比于胸腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后疼痛導(dǎo)致臥床時間更長、術(shù)后恢復(fù)慢導(dǎo)致住院時間延長或許是VTE發(fā)生率增高的原因。另外，手術(shù)長時間的制動，及出血量增多導(dǎo)致的凝血平衡的破壞、血流動力學(xué)的改變均會增加VTE的發(fā)生率[17]。

對于胸腺惡性腫瘤患者，篩選出VTE高危風(fēng)險者，做好積極的圍手術(shù)期預(yù)防可以降低VTE的發(fā)生率?，F(xiàn)有的VTE風(fēng)險評估模型有多種，包括Caprini風(fēng)險評估量表、Rogers評分量表、Padua評分量表和Khorana評分量表等[4,18‐20]。美國胸科醫(yī)師學(xué)會在非骨科外科患者VTE預(yù)防臨床指南中推薦使用Caprini和Rogers評估量表[10]。2018年發(fā)布的《胸部惡性腫瘤圍術(shù)期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防中國專家共識》推薦使用改良Caprini風(fēng)險評估模型對胸部惡性腫瘤手術(shù)患者進(jìn)行VTE風(fēng)險評估[21]。本研究入組的胸腺腫瘤切除患者均采用了改良Caprini風(fēng)險評估模型進(jìn)行評分，我們發(fā)現(xiàn)大部分胸腺惡性腫瘤患者為中高風(fēng)險，達(dá)到95.9%。隨著Caprini評分的升高，患者發(fā)生術(shù)后VTE事件的幾率明顯升高。對于胸腺惡性腫瘤的患者，尤其是Caprini評分高危風(fēng)險者，應(yīng)給予密切關(guān)注，提供適當(dāng)?shù)难ㄐ纬深A(yù)防措施，從而減少圍手術(shù)期VTE的發(fā)生率。評估應(yīng)該動態(tài)進(jìn)行，在患者入院和術(shù)后都要進(jìn)行單獨(dú)評估。另外，如果病情發(fā)生重大變化或治療方案發(fā)生改變等，還應(yīng)進(jìn)行再次評估。

本研究的優(yōu)勢是入組患者術(shù)前術(shù)后均未接受抗凝治療，因此，研究結(jié)果很好地反映了VTE真實(shí)發(fā)生率的自然情況。本研究的局限性：①資料是回顧性的，之前未考慮的其他混雜因素可能影響數(shù)據(jù)；②我們對入組患者住院期間VTE的發(fā)生進(jìn)行調(diào)研，但是患者出院后無長期隨訪，因此并未探討患者VTE在出院期間是否也有很高的發(fā)生率；③由于CTPA未在所有術(shù)后患者中檢查，本項(xiàng)研究中可能存在部分無癥狀PE漏診的狀況。

綜上，VTE是胸腺惡性腫瘤患者術(shù)后比較常見并發(fā)癥，年齡、手術(shù)方式、手術(shù)時長、留置中心靜脈導(dǎo)管、術(shù)后臥床時間超過72 h是胸腺惡性腫瘤術(shù)后VTE的危險因素，年齡≥60歲、手術(shù)方式、手術(shù)時長是其獨(dú)立危險因素。改良的Caprini風(fēng)險評估模型可有效篩選高?；颊?。

Author contributions

Li H and Yu L conceived and designed the study. Yu T, Li F and Yu Z enrolled patients. Zhang BX and Du X collected the medical records. Yang XG and Yu L provided critical inputs on design, analysis and interpretation of the study. Yang XG wrote the article. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.