PD-1單抗導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎1例
——吡非尼酮治療的安全性和有效性

于海明 李進(jìn)英 于蘭 程曦 韓曉娜 張小濤

1 病例資料

1.1 一般資料及確診 患者男性，70歲。因“刺激性干咳1月”于2019年1月1日就診于青島大學(xué)附屬醫(yī)院。2019年1月24日外院胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography,CT）提示左肺下葉占位（55 mm×58 mm），考慮肺癌伴癌性淋巴管炎；縱隔、左肺門多發(fā)輕度腫大淋巴結(jié)；雙側(cè)肺氣腫、肺大泡。2019年1月29日外院支氣管鏡活檢，病理：低分化鱗癌?；驒z測(cè)：表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）（‐）、原癌基因1酪氨酸激酶（C-rosoncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1）（‐）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）（‐）、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（protooncogene serine/threonine‐protein kinase,Raf）（‐）。細(xì)胞程序性死亡受體1（programmed cell death 1,PD‐1）免疫組化（22C3）陰性。頭部增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、同位素全身骨掃描（emission computed tomography, ECT）和胸腹盆腔增強(qiáng)CT未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。患者既往吸煙指數(shù)50年*20支=1,000。冠心病10余年，2型糖尿病10余年，雙側(cè)頸動(dòng)脈狹窄4余年。診斷：左肺低分化鱗癌T3N3M0 IIIc期，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移EGFR/ALK/ROS1/RAF陰性，PD‐L1（22C3）陰性，體力狀況（performance status, PS）評(píng)分1分。

1.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis, CIP）前抗腫瘤治療過程 2019年2月‐2019年5月于青島大學(xué)附屬醫(yī)院給予4個(gè)周期化療聯(lián)合抗血管生成治療（重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液30 mg d1‐d7+脂質(zhì)體紫杉醇270 mg d1+順鉑60 mg d1‐d2），2個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)疾病穩(wěn)定（stable disease, SD），4個(gè)周期后SD略增大，患者干咳明顯減輕。2019年6月于廣州醫(yī)科大學(xué)復(fù)大醫(yī)院行左下肺病灶冷凍消融術(shù)。之后從2019年6月‐2019年9月于青島同和醫(yī)院接受免疫靶向治療6個(gè)周期：納武利尤單抗單藥200 mg，14 d。6個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)SD。2019年9月15日第7周期免疫治療后患者出現(xiàn)輕度活動(dòng)后憋氣，無發(fā)熱，未重視。2019年9月30日第8周期免疫治療后患者憋氣進(jìn)行性加重伴干咳加重，出現(xiàn)低熱，體溫37.5 °C左右。2019年10月5日青島大學(xué)附屬醫(yī)院胸部CT：雙肺感染性病變可能性大。先后接受頭孢類抗生素口服和左氧氟沙星靜脈給藥抗感染治療無效。2019年10月22日患者接受第9周期免疫治療后憋氣進(jìn)一步加重，床上翻身可導(dǎo)致憋氣。2019年10月28日于青島市中心醫(yī)院胸部CT：雙肺間質(zhì)性改變。當(dāng)日急診動(dòng)脈血?dú)夥治觯貉醴謮?2 mmHg，二氧化碳分壓27 mmHg。結(jié)合臨床癥狀診斷為急性間質(zhì)性肺炎，1型呼吸衰竭。收入青島市中心醫(yī)院呼吸科重癥加強(qiáng)護(hù)理病房（intensive care unit, ICU）治療。圖1可見CIP前后肺部影像學(xué)變化。

圖 1 CIP發(fā)病前后肺部CT。A：第6周期納武利尤單抗治療后胸部CT（2019年6月10日）：表現(xiàn)為肺氣腫、肺大泡和局限性淋巴管炎；B：第8周期納武利尤單抗治療后胸部CT（2019年10月5日）：表現(xiàn)為彌漫的磨玻璃樣影伴網(wǎng)格狀改變以及沿支氣管分布的結(jié)節(jié)狀斑片狀實(shí)變影；C：第9周期納武利尤單抗治療后胸部CT（2019年10月28日）：表現(xiàn)為彌漫的磨玻璃樣影伴網(wǎng)格狀改變以及沿支氣管分布的結(jié)節(jié)狀斑片狀實(shí)變影。Fig 1 Pulmonary CT before and after the onset of CIP. A: Chest CT after treatment with Nivolumab in cycle 6 (June 10, 2019): emphysema, pulmonary bullae and localized lymphangitis; B: Chest CT after treatment with Nivolumab in cycle 8 (October 5, 2019): diffuse ground glass opacity with grid like changes and nodular patchy consolidation along the bronchus; C: Chest CT after treatment with Nivolumab in cycle 9 (October 28, 2019): diffuse ground glass opacity with grid like changes and nodular patchy consolidation along the bronchus. CIP: immune checkpoint inhibitor associated pneumonia; CT: computed tomography.

1.3 CIP治療過程 入院查體：體溫37.6 °C，脈搏110次/min，呼吸30次/min，血壓139 mmHg/75 mmHg，PS評(píng)分4分。憋喘貌，皮膚黏膜無紫紺，頸靜脈無怒張，胸壁無皮下氣腫，雙肺叩診呈清音，肺下界活動(dòng)度正常，雙肺呼吸音低，可聞及干濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音。入院查血常規(guī)見白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高：白細(xì)胞（white blood cell, WBC）計(jì)數(shù)16.07×109/L，中性粒細(xì)胞比值80.9%，C反應(yīng)蛋白（C‐reactive protein, CRP）升高為108.54 mg/L。T淋巴細(xì)胞分類：CD4+T細(xì)胞百分比升高46.3%，CD8+T細(xì)胞降低13.7%。治療方案：高流量吸氧+甲強(qiáng)龍沖擊治療+抗感染治療。第1周注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg靜脈給藥bid（入院體重68 kg，2.35 mg/kg/d），1周后改為甲基強(qiáng)的松龍琥珀酸鈉32 mg口服bid，并逐漸減量至6周后停藥。由于初始不能排除感染性疾病以及甲強(qiáng)龍沖擊造成的免疫抑制，給予莫西沙星抗細(xì)菌，卡泊芬凈抗真菌，奧司他韋+更昔洛韋抗病毒治療，1周后排除感染后停用藥抗感染藥物?；颊哌M(jìn)行了13種呼吸道細(xì)菌核酸檢測(cè)、降鈣素原、血培養(yǎng)和痰培養(yǎng)均為陰性，排除了細(xì)菌感染。巨細(xì)胞病毒DNA，呼吸道病原IgM抗體8項(xiàng)檢測(cè)，患者乙型流感病毒IgM為弱陽(yáng)性，不能完全排除病毒感染，因此給予了奧司他韋和更昔洛韋聯(lián)合抗病毒治療。真菌D‐葡聚糖檢測(cè)和曲霉菌免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)、痰液真菌培養(yǎng)均不支持真菌感染。痰查抗酸桿菌及結(jié)核桿菌DNA檢測(cè)均不支持結(jié)核感染。瘧原蟲免疫學(xué)檢測(cè)排除瘧疾。呼吸道病原體核酸檢測(cè)和病原體IgM均不支持支原體和衣原體的感染。ENA抗體譜15項(xiàng)+抗核抗體檢測(cè)不支持自身免疫性疾病造成的肺間質(zhì)改變。心電圖結(jié)合肺循環(huán)動(dòng)力學(xué)檢測(cè)均不支持肺栓塞，但由于患者體力狀態(tài)不能耐受CT下肺動(dòng)脈造影檢查和肺通氣灌注掃描檢查，因此不能完全排除肺栓塞，故給予了抗凝治療1周。期間自身抗體ANA譜（16項(xiàng)）均為陰性，排除自身免疫性肺炎。確診為免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎3級(jí)。治療1周后患者憋氣好轉(zhuǎn)，經(jīng)皮氧分壓由2019年10月28日61 mmHg改善為2019年11月4日94 mmHg，肺部CT炎癥表現(xiàn)減輕。于2019年11月5日出院。呼吸科ICU出院后停用免疫靶向治療，患者繼續(xù)低流量吸氧并口服甲強(qiáng)龍片逐漸減量。2019年12月1日起口服吡非尼酮200 mgtid，1周后加量至300 mgtid，患者出現(xiàn)1級(jí)惡心，故繼續(xù)300 mgtid的劑量維持治療至今?；颊弑餁獍Y狀逐漸改善，2020年2月起停用低流量吸氧。2020年6月起PS評(píng)分1分，肺部間質(zhì)性改變明顯好轉(zhuǎn)。圖2可見CIP治療前后胸部CT影像學(xué)變化過程。

圖 2 CIP治療前后胸部CT。A：治療前胸部CT（2019年10月28日）；B：糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊治療后胸部CT（2019年11月18日）；C：吡非尼酮治療8月余后胸部CT（2020年7月14日）；Fig 2 Chest CT before and after treatment of CIP. A: Chest CT before treatment (October 28, 2019); B: Chest CT after high-dose glucocorticoid pulse therapy (November 18, 2019); C: Chest CT after pirfenidone treatment for more than 8 months (July 14, 2020).

1.4 確診CIP后的抗腫瘤治療過程 2019年11月‐2020年1月青島市中心醫(yī)院給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇單藥化療（200 mg d1, d8），2個(gè)周期及4個(gè)周期后療效評(píng)價(jià)SD，患者過程中出現(xiàn)口腔黏膜炎3級(jí)，指尖麻木1級(jí)。2020年1月‐2020年3月患者因疫情原因拒絕回醫(yī)院化療。2020年3月9日青島市中心醫(yī)院CT：左肺下葉占位明顯增大，療效評(píng)價(jià)疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）?；颊呔芙^化療。2020年3月至今，安羅替尼8 mg口服qd，患者服藥后出現(xiàn)1級(jí)乏力。2020年5月14日復(fù)查胸部CT療效評(píng)價(jià)SD略增大。2020年5月25日行左肺癌動(dòng)脈栓塞術(shù)，2020年5月29日行左肺癌碘125粒子植入術(shù)。2020年7月14日胸部CT療效評(píng)價(jià)部分緩解（partial response, PR）。2020年9月22日復(fù)查胸部CT療效評(píng)價(jià)PD，左下肺出現(xiàn)新發(fā)病灶，縱隔淋巴結(jié)較前增大。圖3可見近期治療的CT評(píng)價(jià)情況。圖4為時(shí)間線。

圖 3 確診CIP后抗腫瘤治療CT療效評(píng)價(jià)。A：白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療前基線CT（2019年11月18日）；B：白蛋白結(jié)合型紫杉醇化療4個(gè)周期后CT（2020年1月16日），療效評(píng)價(jià)SD；C：因疫情中斷化療2月后復(fù)查CT（2020年3月9日），肺部病灶進(jìn)展；D：安羅替尼2個(gè)周期后CT（2020年5月14日），療效評(píng)價(jià)SD（左下肺病灶略增大）；E：安羅替尼+左下肺病灶動(dòng)脈栓塞術(shù)+碘125粒子植入術(shù)后CT（2020年7月14日），療效評(píng)價(jià)PR；F：繼續(xù)安羅替尼2個(gè)周期后CT（2020年9月22日），療效評(píng)價(jià)PD（左下肺新發(fā)病灶，縱隔淋巴結(jié)增大）。Fig 3 CT evaluation of anti-tumor therapy after diagnosis of CIP. A: Baseline CT before albumin binding paclitaxel chemotherapy (November 18,2019); B: CT after 4 cycles of albumin binding paclitaxel chemotherapy (January 16, 2020). Efficacy evaluation was SD; C: CT scan after 2 months interruption of chemotherapy due to COVID-19 pandemic situation (March 9, 2020). The left lower lung lesion progressed; D: CT after 2 cycles of Anlotinib(May 14, 2020). Efficacy evaluation was SD (slightly enlarged left lower lung lesion); E: CT after Anlotinib+arterial embolization+iodine 125 seed implantation of left lower pulmonary lesion (July 14, 2020). Efficacy evaluation was PR; F: CT after sequential 2 cycles of Anlotinib (September 22, 2020).Efficacy evaluation was PD (newlesion in left lower lung, mediastinal lymph node enlargement). SD: stable disease; PD: progressive disease.

圖 4 患者治療過程時(shí)間線Fig 4 Time line of treatment. PR: partial response.

2 討論

CIP是由免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor, ICI）引起的免疫相關(guān)的肺損傷，是免疫治療相關(guān)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)當(dāng)引起臨床的高度重視[1,2]。

患者在免疫靶向治療12周（第6周期后）肺部CT未見肺間質(zhì)改變，該患者在出現(xiàn)明確的間質(zhì)性肺炎癥狀前2周已經(jīng)出現(xiàn)活動(dòng)后憋氣等運(yùn)動(dòng)耐量減低的表現(xiàn)，但未重視，導(dǎo)致病情進(jìn)一步惡化。免疫治療開始后4個(gè)月（第8周期后）肺部CT呈現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)，伴發(fā)熱、憋氣等典型癥狀，符合間質(zhì)性肺炎的診斷。按照《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識(shí)》[1]，要做出免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎的診斷，需要同時(shí)符合以下三個(gè)條件：①免疫檢查點(diǎn)抑制劑用藥史，患者符合；②間質(zhì)性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)，患者符合；③鑒別診斷排除以下情況：肺部感染、肺部腫瘤進(jìn)展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞、肺水腫等。初始對(duì)患者進(jìn)行多種病原學(xué)及免疫學(xué)檢測(cè)，除乙型流感病毒IgM（±）以外均為陰性。相關(guān)指標(biāo)初步排除自身免疫性疾病。由于不能完全排除肺栓塞，給予了抗凝治療1周。按照專家共識(shí)，明確診斷為“免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)肺炎3級(jí)”，初期治療給予了糖皮質(zhì)激素大劑量沖擊治療改口服后緩慢減量至停藥。按照專家共識(shí)[1,2]在感染無法完全排除的CIP的治療起始階段在激素同時(shí)進(jìn)行了抗細(xì)菌、真菌和病毒的治療。患者在以上治療后影像學(xué)和臨床癥狀均有部分改善。

CIP發(fā)病初期使用糖皮質(zhì)激素可顯著減輕肺部炎癥滲出，但糖皮質(zhì)激素在疾病后期肺部發(fā)生纖維化階段作用甚微。如何治療CIP患者急性期之后的肺纖維化來進(jìn)一步改善肺功能？這是臨床實(shí)踐中亟待解決的問題。本病例除按照指南進(jìn)行治療之外，在糖皮質(zhì)激素減量階段開始并持續(xù)至今，接受了長(zhǎng)達(dá)11個(gè)月的吡非尼酮的抗肺間質(zhì)纖維化治療，期間肺部影像學(xué)和臨床癥狀持續(xù)改善，提示吡非尼酮治療CIP有效，為CIP治療提出了新的治療方向。

吡非尼酮（Pirfenidone）在多項(xiàng)研究中被證實(shí)可治療特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF），延緩肺功能惡化，甚至改善肺功能，且具有良好的耐受性和安全性[3‐5]?！吨袊?guó)結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病診斷和治療專家共識(shí)》推薦吡非尼酮用于IPF的治療[6]。在14例合并IPF的非小細(xì)胞肺癌患者的回顧性研究中，吡非尼酮與一線化療聯(lián)合用藥，或在后線治療中聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑均表現(xiàn)出良好的安全性，14例患者在治療過程中均未出現(xiàn)IPF的加重[7]。IPF和CIP的發(fā)病機(jī)制有共通之處，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor‐β, TGF‐β）在IPF和CIP的發(fā)病機(jī)制中均發(fā)揮核心作用[8,10]。吡非尼酮的機(jī)制是抑制TGF‐β的產(chǎn)生，從而抑制肺間質(zhì)纖維化[8]。吡非尼酮還能夠通過抑制非小細(xì)胞肺癌的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial‐mesenchymal transition, EMT）發(fā)揮抗腫瘤的作用[9]。因此本病例中長(zhǎng)期口服吡非尼酮耐受性好，而且獲得肺部影像學(xué)及臨床癥狀的改善。

本病例初始PD‐1單抗治療有效，經(jīng)積極治療后CIP癥狀已經(jīng)得到明顯緩解。目前腫瘤進(jìn)展，患者拒絕化療，缺乏更多的治療選擇。因此，下一步治療方案為：PD‐L1單抗聯(lián)合吡非尼酮。依據(jù)如下：

按照專家共識(shí)，既往ICI治療后出現(xiàn)≥3級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune related adverse effect, irAE）的患者應(yīng)考慮永久停用ICIs[1,2]。但臨床實(shí)踐中仍然有很多患者在irAE后再次使用ICIs，ICIs再挑戰(zhàn)后的所有級(jí)別irAE的發(fā)生率在50%左右，3級(jí)‐4級(jí)irAE的發(fā)生率在18%‐35%左右，所有患者的irAE在及時(shí)治療后均可得到明顯緩解，總體安全性可控[11‐13]。再挑戰(zhàn)距離首次ICI治療時(shí)間長(zhǎng)的再次發(fā)生irAE的可能性較低[13]。在ICIs再挑戰(zhàn)的2個(gè)非小細(xì)胞肺癌小樣本研究中，再挑戰(zhàn)的客觀緩解率為5.9%‐13%，疾病控制率可達(dá)到58.8%[12,14]。有兩個(gè)小樣本研究對(duì)既往ICI療效與再挑戰(zhàn)療效的相關(guān)性進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)既往ICI療效SD的患者疾病控制率可達(dá)到77.8%，甚至優(yōu)于既往ICI療效為PR的患者[12,14]。本病例患者目前距離初次ICI治療已接近1年時(shí)間，既往ICI療效為SD，因此評(píng)估該患者ICIs再挑戰(zhàn)治療的安全性可控，有獲益可能。較多的臨床數(shù)據(jù)表明，PD‐L1單抗治療的肺炎發(fā)生率低于PD‐1單抗[1,2,15]，因此計(jì)劃在本病例的ICI再挑戰(zhàn)中將PD‐1單抗轉(zhuǎn)換為PD‐L1。

本病例報(bào)道的意義在于，該患者出現(xiàn)CIP之后長(zhǎng)期口服吡非尼酮治療肺纖維化，耐受性和安全性好，且取得較好的療效，為CIP治療提出了新的治療方向，本病例報(bào)道為目前吡非尼酮治療CIP的第1例報(bào)道。局限性在于，該病例僅為個(gè)案，說服力不足，仍需更多的臨床實(shí)踐和嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究來證實(shí)吡非尼酮治療CIP的療效。