局部進(jìn)展期直腸癌粒子束放療技術(shù)研究進(jìn)展

楊 恒 綜述，李 英 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤科，重慶 400016)

直腸癌是發(fā)達(dá)國(guó)家第三大最常見惡性腫瘤[1]。在我國(guó)則為第五大常見惡性腫瘤[2]。全世界直腸癌患者總病死率為發(fā)病率的50%左右[3]。局部進(jìn)展期直腸癌初治方案為新輔助放射治療(放療)、化療后行手術(shù)治療，局部進(jìn)展期直腸癌復(fù)發(fā)的治療方案為再次放療或手術(shù)切除。由于大多數(shù)接受綜合治療的患者生存期較長(zhǎng)，如何盡可能降低放療后危及器官，特別是消化道與泌尿道的嚴(yán)重不良反應(yīng)成為關(guān)注的焦點(diǎn)，而近年來，粒子束放療的發(fā)展、質(zhì)子和碳離子治療顯示了優(yōu)越的物理和生物特性，因此，現(xiàn)將近年來粒子治療用于局部晚期直腸癌的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展綜述如下。

1 局部進(jìn)展期直腸癌放療的應(yīng)用

1.1術(shù)前新輔助放療方式 局部進(jìn)展期直腸癌患者單純手術(shù)治療后的高復(fù)發(fā)率與低生存率嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，故目前術(shù)前同步放、化療后輔助化療的全腸系膜切除術(shù)已被推薦為局部晚期直腸癌患者的首選治療方法。目前，術(shù)前新輔助光子放療方式：(1)長(zhǎng)程放療總劑量為45～50.5 Gy，分為25～28次常規(guī)分割照射，每天1次，每周5 d，共5周左右完成；(2)短程放療總劑量為25 Gy，分為5次大分割照射，每天1次，1周內(nèi)完成照射。二者局部控制率與總生存率無(wú)明顯差異，僅在急性期不良反應(yīng)略有不同，術(shù)前短程放療的優(yōu)點(diǎn)在于大大縮短了住院時(shí)間，不僅減少了住院費(fèi)用，同時(shí)提高了患者依從性；長(zhǎng)程放療的優(yōu)勢(shì)在于有足夠的時(shí)間達(dá)到更好的病理緩解率與腫瘤降期率。

1.2復(fù)發(fā)后放療方式 10%～25%的局部進(jìn)展期直腸腺癌患者會(huì)在放射野內(nèi)或放射野附近復(fù)發(fā)[4]。YU等[5]研究表明，局部進(jìn)展期直腸癌患者在同步新輔助放、化療等綜合治療后局部復(fù)發(fā)率有所降低，其中81%的復(fù)發(fā)灶發(fā)生在手術(shù)野外或邊緣。手術(shù)野外復(fù)發(fā)患者中78%的復(fù)發(fā)發(fā)生在骨盆下段和骶前區(qū)，手術(shù)切除是治療復(fù)發(fā)患者的主要手段。目前，患者術(shù)后5年生存率可達(dá)17%～36%，但復(fù)發(fā)后手術(shù)引起的骶骨神經(jīng)損傷和長(zhǎng)期攜帶造瘺口2個(gè)因素嚴(yán)重影響了患者生活質(zhì)量，對(duì)提供有效和安全的直腸癌復(fù)發(fā)后治療提出了挑戰(zhàn)[6-7]。局部復(fù)發(fā)直腸癌患者中有很高的比例顯示骨盆內(nèi)有骨轉(zhuǎn)移和血管浸潤(rùn)，此時(shí)會(huì)給手術(shù)帶來困難[5]，同時(shí)，由于患者合并疾病或其他醫(yī)療原因存在手術(shù)禁忌證的情況，放療已成為一種替代性的治療方案。CALVO等[8]與ALBERDA等[9]認(rèn)為，使用現(xiàn)代高精度光子放療技術(shù)，如圖像引導(dǎo)或調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)在滿足靶區(qū)劑量的同時(shí)也可保護(hù)小腸、膀胱、股骨頭等危及器官，但由于復(fù)發(fā)患者在初始治療期間盆腔行放療后的累積效應(yīng)，再次照射劑量通常限制為36～45 Gy，嚴(yán)重限制了光子放療在復(fù)發(fā)患者中的應(yīng)用。

2 光子放療技術(shù)

2.1三維適形放療(3DCRT)技術(shù) 1965年日本名古屋學(xué)者高橋首先提出了3DCRT的概念，20世紀(jì)80年代后3DCRT逐漸用于臨床，放療體位多采用仰臥或俯臥位固定于裝置上，利用CT圖像重建三維腫瘤結(jié)構(gòu)，通過在不同方向設(shè)置一系列不同照射野，并采用與病灶一致的適形擋鉛(由多葉光柵組成)，在三維方向上(前后、左右、上下)按腫瘤形狀給予光子射線的投射，同時(shí)，使病灶周圍正常組織的受量降低。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南指出，3DCRT是常見腫瘤放療的最低標(biāo)準(zhǔn)。

2.2IMRT技術(shù) IMRT是近年發(fā)展起來的一種精確的放療技術(shù)，其是在3DCRT的基礎(chǔ)上通過調(diào)整照射野范圍內(nèi)各射線輸出劑量率，優(yōu)化射野內(nèi)各線束的權(quán)重，盡可能地將放射線劑量集中于靶區(qū)，保證周圍正常組織、器官盡可能少地受到照射。IMRT照射流程：(1)CT機(jī)模擬掃描采集圖像；(2)勾畫靶區(qū)及危及器官；(3)熱塑網(wǎng)膜固定后體位驗(yàn)證無(wú)誤后進(jìn)行放療。

2.3容積弧形IMRT技術(shù)(VMAT) VMAT是在圖像引導(dǎo)放療技術(shù)基礎(chǔ)上研發(fā)而成的技術(shù)，3DCRT和IMRT隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，因?yàn)榛颊卟豢杀苊獾奈恢靡苿?dòng)變化，劑量準(zhǔn)確性會(huì)下降，影響了療效。VMAT技術(shù)是通過同時(shí)變化劑量率、照射角度、多頁(yè)光柵位置從而改善劑量，故VMAT可實(shí)現(xiàn)快速的治療傳遞和高度的適形劑量分布，有效縮短治療時(shí)間，降低因患者移動(dòng)而造成的不準(zhǔn)確性，具有更好的腫瘤適形。VMAT系統(tǒng)包括：(1)Synergy加速器系統(tǒng)；(2)X線容積影像；(3)iViewGT成像系統(tǒng)和高精度治療床系統(tǒng)。

3 粒子放療技術(shù)

比電子重的輻射統(tǒng)稱為粒子，如質(zhì)子和重離子，廣義上的重離子包括碳離子、氖離子、氦離子等，1994年日本最早開始將碳離子線用于放療，使碳離子成為目前應(yīng)用最廣泛的重離子。粒子放療技術(shù)自1954年發(fā)展至今已成為目前公認(rèn)的最先進(jìn)的放療技術(shù)，將射線以粒子形式穿過腫瘤釋放能量達(dá)到治療腫瘤的目的，由于粒子釋放輻射時(shí)以獨(dú)特的布拉格峰形式釋放，理論上講，在危及器官保護(hù)方面優(yōu)于光子放療技術(shù)，在不良反應(yīng)嚴(yán)重影響直腸癌患者生活質(zhì)量的今天具有廣泛應(yīng)用前景。

3.1質(zhì)子束放療技術(shù)

3.1.1質(zhì)子束的特性 質(zhì)子是在原子核中發(fā)現(xiàn)的帶正電荷的粒子，因其重于電子，故也稱為重粒子，當(dāng)質(zhì)子穿過空間或物質(zhì)時(shí)可釋放能量，當(dāng)達(dá)到一定深度時(shí)釋放出的能量達(dá)到峰后再迅速衰減，臨床運(yùn)用這種特性將質(zhì)子加速后使最大能量集中到腫瘤靶區(qū)上達(dá)到治療目的，與光子放療射線，如3DCRT、IMRT、伽馬刀、托姆刀等技術(shù)在腫瘤靶區(qū)前后均有能量沉積比較，質(zhì)子束放療由于峰值過后能量迅速衰減而不會(huì)對(duì)病灶之后的正常組織造成過多損傷，使之成為用于臨床的理論依據(jù)。

3.1.2質(zhì)子束放療設(shè)備與方式 質(zhì)子束放療設(shè)備的3個(gè)組件：(1)回旋加速器或同步加速器可使粒子通過加速獲得70 ～250 MeV的治療能量，深度可達(dá)7～25 cm；(2)機(jī)架可使質(zhì)子束從需要的方向射入靶區(qū)，分為固定機(jī)架和可旋轉(zhuǎn)機(jī)架，固定機(jī)架一般只有0°、45°、90° 3個(gè)方向，而旋轉(zhuǎn)機(jī)架則可選擇不同的照射方向，能最大限度地保護(hù)危及器官；(3)質(zhì)子治療室由機(jī)頭、治療床、圖像引導(dǎo)等設(shè)備組成，保證質(zhì)子束放療的順利實(shí)施。放射方式：(1)散射，使用特殊的散射體將質(zhì)子束形成的布拉格峰調(diào)整至腫瘤靶區(qū)，這種技術(shù)簡(jiǎn)單，比較適用于運(yùn)動(dòng)臟器的腫瘤治療，但靶區(qū)劑量分布較差，不能形成調(diào)強(qiáng)的劑量分布；(2)掃描，技術(shù)要求較高，通過改變射出質(zhì)子束能量形成調(diào)強(qiáng)劑量分布，但對(duì)運(yùn)動(dòng)臟器的照射難度較大。

3.1.3質(zhì)子束用于臨床試驗(yàn)進(jìn)展 目前，全世界有大約50個(gè)質(zhì)子束放射中心已投入臨床使用，23個(gè)正在開發(fā)中。質(zhì)子束能否在肛腸腫瘤多學(xué)科治療中發(fā)揮重要作用目前正在積極研究中。有研究表明，超過25%的患者在新輔助治療期間出現(xiàn)3級(jí)以上急性不良反應(yīng)，成為影響患者依從性與生活質(zhì)量的重要因素[4]。COLACO等[10]比較了8個(gè)連續(xù)接受新輔助放化療的可切除(T2～T3)直腸癌患者的治療方案。質(zhì)子束計(jì)劃采用均勻的3野照射，與IMRT和3DCRT比較，質(zhì)子束顯著減少了盆腔V5～V20體積和小腸V10、V20體積，與3DCRT比較，小腸V30、V40體積和盆腔V40體積也有所改善。質(zhì)子束從劑量學(xué)上體現(xiàn)出了優(yōu)勢(shì)，但質(zhì)子束照射后的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)能否轉(zhuǎn)化為患者臨床獲益尚需更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪。WOLFF等[11]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究比較了25例Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌患者術(shù)前使用質(zhì)子束、VMAT、IMRT和3DCRT治療方案，結(jié)果顯示，質(zhì)子束與其他技術(shù)比較，能在滿足靶區(qū)劑量的同時(shí)明顯減少了危及器官的劑量，計(jì)劃劑量結(jié)果理論上可提高對(duì)直腸癌輻射的治療耐受性。特別是對(duì)那些被確定為與急性不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)的患者并計(jì)劃接受高劑量照射與同步化療者，質(zhì)子束照射可能使其受益，但尚需要更多的證據(jù)和長(zhǎng)期觀察評(píng)估腫瘤反應(yīng)和相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率。

CHEN等[12]研究表明，小腸V15的體積可預(yù)測(cè)急性不良反應(yīng)，減少這種低劑量區(qū)體積可改善患者小腸急性不良反應(yīng)。PALMER等[13]在對(duì)10例分期為T3N0M0直腸癌患者的研究中對(duì)劑量體積直方圖(DVH)曲線小腸V15水平進(jìn)行了分析，與IMRT和3DCRT比較，質(zhì)子束在股骨頭、乙狀結(jié)腸、骨盆、膀胱和其他危及器官中獲得了顯著的放射劑量減少。值得注意的是，小腸V15在3DCRT和IMRT計(jì)劃中，其體積分別為157、138 cc，質(zhì)子束顯著降低至90 cc。從理論上講，對(duì)改善嚴(yán)重急性胃腸道不良反應(yīng)具有重要意義。質(zhì)子束放療由于其物理特性使危及器官的劑量大幅降低，從而使人體對(duì)質(zhì)子束能否滿足腫瘤靶區(qū)劑量提出質(zhì)疑，TATSUZAKI等[14]研究結(jié)果與WOLFF等[11]相似，其對(duì)中度分化直腸腺癌患者行質(zhì)子束放療后對(duì)DVH曲線進(jìn)行了分析，在小腸V50體積減少50%的情況下仍達(dá)到了55 Gy靶區(qū)劑量。KRONBORG等[15]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究納入了100例行同步放、化療的肛腸癌患者，并在治療結(jié)束后隨訪2～4周，使用常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與生命質(zhì)量測(cè)定量表對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，質(zhì)子束在放療計(jì)劃上優(yōu)于IMRT和VMAT計(jì)劃，經(jīng)質(zhì)子束治療后的患者有可能降低了大多數(shù)危及器官的輻射劑量，從而改善了急性胃腸道不良反應(yīng)和骨髓不良反應(yīng)。相關(guān)研究也得到相似結(jié)果[16-17]。最近由KRONBORG等[18]在針對(duì)放療后骨盆不完全性骨折的研究中通過3年的盆部核磁共振隨訪，回顧性分析了骨盆結(jié)構(gòu)，重新計(jì)算了DVH。對(duì)比了2弧VMAT、3弧VMAT、固定野IMRT、質(zhì)子束方案，結(jié)果顯示，質(zhì)子束通過降低骶髂關(guān)節(jié)劑量顯示出降低放療后骨盆不完全性骨折發(fā)生率的潛力，也同時(shí)證實(shí)了質(zhì)子束在慢性不良反應(yīng)方面的優(yōu)勢(shì)。RADU等[19]研究設(shè)計(jì)了使用質(zhì)子束與VMAT靶區(qū)劑量均同步加量至62.5 Gy的放療計(jì)劃，結(jié)果與COLACO等[10]和WOLFF等[11]研究結(jié)果一致，質(zhì)子束通過加量滿足靶區(qū)劑量要求，質(zhì)子束和VMAT的平均腸劑量分別為17.8、31.1 Gy，7例患者中出現(xiàn)了1～2級(jí)急性胃腸道不良反應(yīng)5例，通過隨訪僅有2例患者出現(xiàn)了不可耐受胃腸道急性不良反應(yīng)。日本學(xué)者HAMAUCHI等[20]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究對(duì)13例接受了70 Gy質(zhì)子束治療的局部復(fù)發(fā)性直腸癌患者進(jìn)行了觀察，中位隨訪時(shí)間為3.5年，結(jié)果顯示，局部控制率為46%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為414 d。僅1例患者出現(xiàn)了尿路梗阻及3～4級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)治療相關(guān)死亡，治療后不良反應(yīng)耐受性較好，其推薦質(zhì)子束可安全且有效地用于局部復(fù)發(fā)性直腸癌患者。

類似的結(jié)果在日本兵庫(kù)縣離子束醫(yī)療中心也有相關(guān)報(bào)道[21]，此中心采用質(zhì)子束(74 Gy/37 F)治療了3例局部進(jìn)展期直腸癌復(fù)發(fā) (ⅢA期)患者，結(jié)果顯示，1例患者發(fā)生1級(jí)皮炎，1例患者術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)，1例患者術(shù)后6年復(fù)發(fā)死亡，表明對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌復(fù)發(fā)患者質(zhì)子束放療是一種安全的替代手術(shù)治療方法。另外，MURATA 等[22]報(bào)道了1例85歲男子接受了67.5 Gy/25 F質(zhì)子束治療，在3年的隨訪中患者無(wú)不良事件的發(fā)生。有研究對(duì)7例先前接過50.4 Gy光子放療的患者采用1～3個(gè)照射野質(zhì)子束放療，中位劑量61.2 Gy，在19個(gè)月的中位隨訪期中57%的患者出現(xiàn)了急性或慢性不良反應(yīng)，4例患者存活，2例患者局部復(fù)發(fā)，1例患者腦轉(zhuǎn)移；與VMAT比較，小腸V10、V20體積分別顯著減少85%和55%；其中3例患者出現(xiàn)3級(jí)急性不良反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)腹痛，3例患者出現(xiàn)腹瀉，2例患者出現(xiàn)小腸梗阻[23]。

早期有研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子束與傳統(tǒng)光子放療技術(shù)治療直腸癌比較，不僅可行，而且在提供至少相似的療效的同時(shí)減輕了放療的急、慢性不良反應(yīng)。然而，臨床不良反應(yīng)數(shù)據(jù)來源于對(duì)治療復(fù)發(fā)性疾病患者的有限研究，原發(fā)性疾病患者的前瞻性質(zhì)子束研究仍有必要。此外，從理論上講，質(zhì)子束可最大限度地減少對(duì)內(nèi)臟器官的急性和晚期不良反應(yīng)，減少因劑量增加而產(chǎn)生的與治療有關(guān)的急、慢性不良反應(yīng)。特別是對(duì)原發(fā)腫瘤體積較大的患者，可明顯降低小腸及其他危及器官的劑量。同時(shí)，質(zhì)子束可能比IMRT等放療技術(shù)在降低血液不良反應(yīng)方面更具有優(yōu)勢(shì)，MEIER等[24]研究表明，30%～40%的患者在10年內(nèi)復(fù)發(fā)，可能需要挽救性化療，故盡可能地減少骨髓放射劑量的暴露、減少骨髓抑制的不良反應(yīng)可能允許安全的多模式治療的實(shí)施，包括同步或序貫化療。同時(shí)，質(zhì)子束可能非常適合那些預(yù)計(jì)生存期較長(zhǎng)的主要關(guān)注繼發(fā)性惡性腫瘤和其他晚期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)的年輕患者。此外，對(duì)有手術(shù)禁忌證無(wú)法手術(shù)的腫瘤患者或急性器官不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)特別高的患者也將可能受益于質(zhì)子束放療。

3.1.4質(zhì)子束用于直腸癌的前景與展望 直腸癌的質(zhì)子治療仍存在一些技術(shù)挑戰(zhàn)，如直腸屬空腔臟器，腸道中存在氣體，與碳離子不同，質(zhì)子射程高度依賴于在不同物質(zhì)中的沉降能力，空氣中的質(zhì)子射程遠(yuǎn)高于組織中的質(zhì)子射程。因此，直腸氣體容積的變化可能會(huì)影響質(zhì)子射程，導(dǎo)致靶區(qū)的平均值過低或正常組織過度暴露而影響質(zhì)子治療的療效。COLACO等[10]在研究中將直腸中的空氣忽略不計(jì)。因此，沒有考慮直腸氣體引起的治療不確定性，這些技術(shù)因素尚需要進(jìn)一步研究。但更多的近期研究表明，有理由對(duì)質(zhì)子束治療持樂觀態(tài)度，特別是隨著質(zhì)子束調(diào)強(qiáng)放療(IMPT)和鉛筆束掃描技術(shù)越來越普遍，減少放療對(duì)骨髓和腸道的輻射劑量可提高多模式綜合治療的耐受性，并允許靶區(qū)劑量的增加，進(jìn)而盡可能得到更好的療效。在未來，鉛筆束掃描和IMPT的發(fā)展可能進(jìn)一步擴(kuò)大質(zhì)子束放療的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)[25]。根據(jù)MEIER等[24]的治療計(jì)劃研究，IMPT與VMAT技術(shù)比較，IMPT放療計(jì)劃的平均骨髓劑量(17.42 Gy)明顯低于VMAT計(jì)劃的平均骨髓劑量(30.76 Gy)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 1)。質(zhì)子束可降低骨髓V10、V20的體積，表明IMPT能降低3級(jí)及以上血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，質(zhì)子束放療計(jì)劃也必須對(duì)計(jì)劃靶區(qū)覆蓋的可重復(fù)性，包括內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)、患者位置和體形變化帶來的不確定因素進(jìn)行研究。賓夕法尼亞大學(xué)已有初步報(bào)道，在鉛筆束掃描質(zhì)子束期間使用驗(yàn)證性CT掃描，目標(biāo)覆蓋率下降不到2%[26]，由此對(duì)質(zhì)子束用于臨床充滿信心。

3.2碳離子放療(CIRT)

3.2.1碳離子特性 碳離子是應(yīng)用最廣泛的一種重離子，隨著離子質(zhì)量的增加，進(jìn)入組織釋放的能量增大，這種現(xiàn)象稱為線性能量傳遞(LET)。通常認(rèn)為，對(duì)低LET射線(光子)不敏感的腫瘤中乏氧細(xì)胞所占比例較大，而高LET射線由于能減少氧增強(qiáng)比而能對(duì)乏氧細(xì)胞造成損傷，碳離子屬高LET射線，BARENDSEN[27]和SKARSGARD[28]研究表明，隨著LET的增加，相對(duì)生物效應(yīng)(RBE)也增加，與中子的高LET射線在任何深度保持恒定不同，碳離子能量的沉積隨深度而增加，其LET與RBE也隨之增加，在射程末端達(dá)到一個(gè)寬度很窄的最大值區(qū)間稱為布拉格峰，其劑量可為坪區(qū)的數(shù)倍，為高LET射線治療腫瘤提供了理論依據(jù)。

3.2.2碳離子臨床應(yīng)用方式 碳離子與質(zhì)子束不同的是碳離子形成的布拉格峰十分銳利，而腫瘤形狀不規(guī)則、大小不等，需要對(duì)碳離子形成的峰值加以擴(kuò)寬以適應(yīng)靶區(qū)照射要求，目前，主要有2種方式：(1)射束散射是使布拉格峰通過特制的濾板散射后形成擴(kuò)展布拉格峰并搭配光柵、補(bǔ)量器后通過調(diào)整位置將擴(kuò)展后的布拉格峰與靶區(qū)適形用于治療腫瘤[29-30]；(2)射束掃描則是在射線前方放置特制吸收材料改變射束的穿透能力或改變射出射線能量，在瘤體不同深度改變布拉格峰的位置而用于臨床[31]。CIRT與質(zhì)子束和光子放療比較，具有許多潛在優(yōu)點(diǎn)。碳離子束具有獨(dú)特的深度劑量分布特征，其特點(diǎn)是在束口處沉積少量劑量的布拉格峰。大部分能量是以粒子形式在特征深度沉積，因此，入口劑量很低，靶區(qū)內(nèi)部劑量很高。與光子或質(zhì)子比較，碳離子束不易受細(xì)胞氧化作用引起的輻射敏感性差的影響。質(zhì)子和光子放療對(duì)腫瘤DNA是以單鏈斷裂為主，而CIRT對(duì)腫瘤DNA以雙鏈斷裂為主，對(duì)腫瘤的殺滅效應(yīng)更強(qiáng)[32-33]。由于乏氧腫瘤缺乏氧氣修復(fù)輻射引起的DNA損傷，碳離子這種壓倒性的DNA損傷機(jī)制對(duì)傳統(tǒng)抗輻射的乏氧腫瘤細(xì)胞尤其有效，優(yōu)越的物理劑量分布特點(diǎn)加上強(qiáng)大的放射生物學(xué)優(yōu)勢(shì)使CIRT成為繼先前放療后許多復(fù)發(fā)性癌癥的一個(gè)有吸引力的治療選擇。同時(shí)，與質(zhì)子束比較，碳離子也有其不足之處，由于碳離子在劑量衰減時(shí)會(huì)形成特征的延長(zhǎng)效應(yīng)，即拖尾效應(yīng)，從治療角度上看，此延長(zhǎng)的輻射區(qū)可能會(huì)危及器官產(chǎn)生輻射引起放療后不良反應(yīng)，目前，此拖尾效應(yīng)從技術(shù)上還不能完全避免，可能是導(dǎo)致目前CIRT應(yīng)用不如質(zhì)子束治療廣泛的一個(gè)重要原因。

3.2.3碳離子用于臨床試驗(yàn)的進(jìn)展 目前，在5個(gè)國(guó)家有13個(gè)CIRT中心，大部分集中在日本和德國(guó)，其中最大的直腸癌治療基地是重粒子線多中心共同臨床研究中心，是日本運(yùn)作的5個(gè)碳離子中心的聯(lián)合體。此中心對(duì)2003—2014年在日本接受CIRT治療的224例原發(fā)性直腸癌復(fù)發(fā)患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，5年局部控制率為88%，5年總生存率為51%，出現(xiàn)3級(jí)急性不良反應(yīng)3例，3級(jí)慢性不良反應(yīng)12例[34]。

ISOZAKI等[35]對(duì)CIRT治療直腸癌主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)20例患者進(jìn)行了研究，靶區(qū)劑量為52.8 Gy(RBE)，結(jié)果顯示，3年生存率為57.9%；在20例經(jīng)治療后的直腸癌患者中均未發(fā)現(xiàn)3級(jí)及以上急性或慢性不良反應(yīng)。MOBARAKI等[36]比較了CIRT和多模式聯(lián)合治療對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者的療效，11例患者接受50～58 Gy劑量的3DCRT、化療和熱療聯(lián)合治療和單獨(dú)使用CIRT的劑量為70.4～73.6 Gy(RBE)，結(jié)果顯示，CIRT組和聯(lián)合治療組患者2年總生存率分別為85%、55%。CIRT和多模式治療的估計(jì)費(fèi)用分別為44 235、42 459美元，表明CIRT與多模式治療具有同等，甚至更好的生存效益。HABERMEHL等[37]報(bào)道了局部進(jìn)展期直腸癌復(fù)發(fā)的首次再輻照結(jié)果，2011—2013年19例患者接受了劑量為50 Gy的光子放療，經(jīng)評(píng)估存在手術(shù)禁忌證后行CIRT。計(jì)劃為36 Gy(RBE)。8例采用單光束CIRT，11例采用雙光束CIRT。結(jié)果顯示，中位總生存期為9.1個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為20.6個(gè)月。未觀察到3級(jí)或更高的不良反應(yīng)。以上研究通過對(duì)碳離子照射后患者急、慢性不良反應(yīng)的隨訪證實(shí)了碳離子用于直腸癌復(fù)發(fā)患者的優(yōu)勢(shì)，在局部控制率與總生存率相當(dāng)?shù)耐瑫r(shí)保證了可接受的不良反應(yīng)和住院費(fèi)用，為直腸癌患者復(fù)發(fā)后治療的選擇提供了更多的可能。

目前，德國(guó)仍在進(jìn)行的PANDORA-01 Ⅰ/Ⅱ期研究，針對(duì)盆腔接受過放療的局部進(jìn)展期直腸癌復(fù)發(fā)患者，目的為確定局部進(jìn)展期直腸癌復(fù)發(fā)后行CIRT放射劑量；Ⅰ期試驗(yàn)的研究將評(píng)估患者接受治療照射的最大耐受劑量，以不良反應(yīng)為主要終點(diǎn)；最大耐受劑量將進(jìn)入第二階段研究，終點(diǎn)為總生存期、無(wú)進(jìn)展生存期、不良反應(yīng)和安全性[38]。

3.2.4碳離子用于直腸癌的前景與展望 CIRT由于其生物學(xué)與物理學(xué)優(yōu)勢(shì)引發(fā)了研究者的興趣，但目前研究所納入的患者是有放療史和無(wú)放療史患者的混合體，使得出的結(jié)論可能不具有代表性。另外，德國(guó)和日本由于使用不同的轉(zhuǎn)化模型將物理劑量換算為生物等效劑量，德國(guó)的劑量處方使用局部效應(yīng)模型，而日本則使用微劑量動(dòng)力學(xué)模型或混合束模型。使得在一些劑量明顯不同的研究中直接比較放射劑量變得困難，難以確定最佳治療劑量。雖然現(xiàn)存的研究存在缺陷，但研究結(jié)果均表明既往已行放療和未接受過放療的腫瘤患者均能取得良好的療效并保證安全性，對(duì)今后進(jìn)行更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)研究奠定了基礎(chǔ)。目前，還沒有相關(guān)研究評(píng)估CIRT在局部進(jìn)展期直腸癌新輔助治療中的作用，同時(shí)，對(duì)CIRT在降低年輕直腸癌放療患者的二次惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)與再放療中的作用充滿期待。

4 小 結(jié)

粒子束治療在醫(yī)學(xué)中的作用、現(xiàn)狀和預(yù)期的未來方向可能是一個(gè)復(fù)雜的課題，涉及放射生物學(xué)、放射物理學(xué)和放射腫瘤學(xué)等多學(xué)科的綜合應(yīng)用。已有大量的研究表明，這一放射技術(shù)理論上可使局部晚期直腸癌患者獲益，急需大樣本量的前瞻性研究與臨床經(jīng)驗(yàn)和長(zhǎng)期觀察評(píng)估顯著的劑量分布差異轉(zhuǎn)化為有意義的急、慢性期不良反應(yīng)差異與生存獲益，在這一背景下，粒子放射技術(shù)可能使局部晚期直腸癌患者在生存獲益的基礎(chǔ)上保證更高的依從性和生活質(zhì)量，并且在調(diào)強(qiáng)技術(shù)與鉛筆束掃描等新技術(shù)用于粒子束放療后可能將獲得更大的受益。同時(shí)，在國(guó)內(nèi)外正掀起粒子放療中心建設(shè)的熱潮背景下，北京、上海等城市的大型綜合醫(yī)院及腫瘤?？漆t(yī)院已陸續(xù)開展了粒子束治療，隨著更多的前瞻性研究結(jié)果得以公布，相信粒子束放療會(huì)使更多的局部進(jìn)展期直腸癌患者受益。