復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍病因與治療藥物研究進(jìn)展*

楊 波 綜述，張良明，劉 基，陳彥清，袁曉燕 審校

(攀枝花市中心醫(yī)院，四川 攀枝花 617067)

復(fù)發(fā)性阿弗他潰瘍(RAU)是常見(jiàn)的口腔黏膜性潰瘍疾病，表現(xiàn)為疼痛的圓形淺潰瘍，邊緣有明顯的紅斑，中心呈黃灰色假膜[1]。好發(fā)于唇、頰、舌緣等，在黏膜的任何部位均能出現(xiàn)，但在角化完全的附著齦和硬腭則少見(jiàn)[2]。一年四季均能發(fā)生。RAU具有自限性，能在10 d左右自愈[3]。此病具有周期性、復(fù)發(fā)性及自限性等特點(diǎn)[4]。RAU的誘因較多，如創(chuàng)傷、葉酸或B族維生素缺乏、免疫缺陷、社會(huì)壓力、食物過(guò)敏等[5-6]。根據(jù)病灶大小和形態(tài)，RAU可分為輕型、重型和皰疹型。

1 RAU的流行病學(xué)和發(fā)病因素

RAU發(fā)病率高達(dá)20.00%，其因種族和社會(huì)經(jīng)濟(jì)差異而有所不同[7]。AL-JOHANI[8]發(fā)現(xiàn)，鈣衛(wèi)蛋白是新發(fā)現(xiàn)的RAU發(fā)病生物標(biāo)志物，可用于RAU的早期診斷。此外，偏食、消化不良、發(fā)熱、睡眠不足、過(guò)度疲勞、工作壓力大、月經(jīng)周期改變等也可誘導(dǎo)機(jī)體免疫力下降，從而增加RAU發(fā)病率[8-10]。影響RAU發(fā)病的因素包括局部因素、微生物因素、系統(tǒng)因素、營(yíng)養(yǎng)因素等。

1.1局部因素 局部創(chuàng)傷可通過(guò)誘導(dǎo)水腫和早期細(xì)胞炎癥而發(fā)生RAU。吸煙或唾液成分的變化能誘導(dǎo)RAU發(fā)病，因煙中的尼古丁會(huì)增加發(fā)生RAU的風(fēng)險(xiǎn)。此外，臨床研究證實(shí)，口干也會(huì)加重RAU癥狀[11-12]。

1.2微生物因素 有研究發(fā)現(xiàn)，某些病毒和細(xì)菌是RAU的微生物因素，如巨細(xì)胞病毒、單純性皰疹病毒等[13]。幽門(mén)螺桿菌是胃和十二指腸潰瘍發(fā)病的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，有研究表明，其可能是RAU的誘因之一。此外，鏈球菌也被認(rèn)為是RAU的誘發(fā)因素，主流觀點(diǎn)認(rèn)為，口腔鏈球菌作為抗原刺激物會(huì)與口腔角質(zhì)層面細(xì)胞線粒體熱休克蛋白發(fā)生交叉反應(yīng)，而這種反應(yīng)將引發(fā)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致口腔黏膜損傷，但這一理論尚需進(jìn)一步證實(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，與RAU相關(guān)的病毒有單純皰疹病毒1、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒、人類巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒6和人類皰疹病毒7。

1.3系統(tǒng)因素 系統(tǒng)因素是指與RAU最相關(guān)的疾病因素，如白塞氏病，也稱為白塞氏綜合征，是由中小血管炎和上皮細(xì)胞炎癥引起的多系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)生的口腔和生殖器潰瘍，以及眼部病變[14]。另一種與RAU相關(guān)的系統(tǒng)因素疾病為復(fù)發(fā)性多軟骨炎，是一種以口腔、生殖器潰瘍和發(fā)炎軟骨為特征的疾病，也稱為口腔和生殖器潰瘍并軟骨炎綜合征(MAGIC綜合征)。此外，與RAU相關(guān)的系統(tǒng)性疾病還有循環(huán)性中性粒細(xì)胞減少癥和馬歇爾綜合征，循環(huán)性中性粒細(xì)胞減少癥是一種罕見(jiàn)的兒童疾病，常見(jiàn)于中性粒細(xì)胞嚴(yán)重下降的情況下發(fā)病[15]。馬歇爾綜合征常伴周期性發(fā)熱、口腔炎、咽炎和宮頸腺炎等臨床表現(xiàn)。

1.4營(yíng)養(yǎng)因素 5.00%～10.00%的RAU患者發(fā)病原因與低血鐵、葉酸、鋅、維生素D或B族維生素相關(guān)，證明營(yíng)養(yǎng)缺乏是RAU的病因之一[16-17]。

1.5遺傳因素 遺傳因素是RAU發(fā)病的潛在原因之一[18-19]。有研究表明，在單親或雙親患有RAU的情況下子代患RAU的風(fēng)險(xiǎn)更高，此外，同卵雙胞胎的研究也證實(shí)了RAU的遺傳特性。在RAU患者中已發(fā)現(xiàn)的具有基因特異性的人類白細(xì)胞抗原(HLA)主要有HLA-A2、HLA-B5、HLA-B12、HLA-B44、HLA-B51、HLA-B52、HLA-DR2、HLA-DR7和HLA-DQ系列。此外，不同人種之間也有不同的HLA等位基因類型。表明RAU發(fā)病率和發(fā)病形式因種族差異而不同。

1.6過(guò)敏因素 過(guò)敏也被認(rèn)為是引發(fā)RAU的原因之一[20-21]。某些食物過(guò)敏原、口腔微生物(如血鏈球菌、微生物熱休克蛋白等)已被認(rèn)為是可能的致病因素。此外，牙膏中常見(jiàn)的十二烷基硫酸鈉變性效應(yīng)也可能引發(fā)RAU，因?yàn)槭榛蛩徕c可能侵蝕口腔黏膜蛋白層，暴露底層上皮細(xì)胞，從而使個(gè)體更易發(fā)生RAU。

1.7免疫因素 目前，RAU病因研究主要集中在檢測(cè)免疫應(yīng)答異常[22]。早期研究表明，一些免疫介導(dǎo)的反應(yīng)與RAU的發(fā)病存在一定關(guān)聯(lián)，包括T淋巴細(xì)胞對(duì)口腔上皮細(xì)胞的細(xì)胞毒性、抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、淋巴細(xì)胞亞群的缺陷等。有研究表明，多種免疫反應(yīng)將導(dǎo)致口腔上皮內(nèi)免疫復(fù)合物的沉積而引起損傷。RAU嚴(yán)重程度與CD4+/CD8+比值異常、以及與RAU 損傷有關(guān)的多種細(xì)胞因子(包括白細(xì)胞介素2[23]、γ干擾素和腫瘤壞死因子-α)mRNA水平升高有關(guān)[24-25]。RAU活檢組織的免疫組織化學(xué)研究結(jié)果顯示，CD4+/CD8+比值隨潰瘍持續(xù)時(shí)間變化而變化，一般而言，CD4+細(xì)胞在潰瘍前和愈合階段較多，而CD8+細(xì)胞在潰瘍狀態(tài)較多。這種局部免疫反應(yīng)被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致組織破壞，促進(jìn)RAU發(fā)病。

1.8心理壓力 心理壓力和心理失衡與RAU密切相關(guān)。AJMAL等[26]研究表明，精神壓力與RAU發(fā)作的關(guān)系比身體壓力更密切，而這些壓力事件往往與RAU的發(fā)作有更大的相關(guān)性，在女性中RAU的出現(xiàn)可能與月經(jīng)發(fā)生時(shí)間同步。

1.9其他因素 抗氧化劑可誘發(fā)RAU發(fā)病。CHIANG等[27]發(fā)現(xiàn)，RAU和白塞病患者血液和唾液中抗氧化劑(如紅細(xì)胞超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶)水平明顯高于健康對(duì)照組。BOULINGUEZ等[28]發(fā)現(xiàn)，藥物接觸也會(huì)增加RAU的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，如RAU的發(fā)病與非甾體類消炎藥和受體阻滯劑顯著相關(guān)。

2 RAU的藥物治療

RAU的治療取決于癥狀的嚴(yán)重程度、發(fā)生頻率、潰瘍大小及數(shù)量等。偶爾出現(xiàn)輕微口腔潰瘍患者通過(guò)適當(dāng)?shù)木植恐委熯_(dá)到消炎、止痛、防止繼發(fā)感染、促進(jìn)潰瘍愈合、縮短潰瘍期的目的，可采用漱口、含片、含服液、糊劑、藥膜等[29]。如輕型潰瘍通?？赏ㄟ^(guò)使用一種保護(hù)性潤(rùn)膚劑加以控制，外用藥物，如雙氯芬酸鈉含片或氨來(lái)呫諾糊劑能減少潰瘍愈合時(shí)間。也可針對(duì)性使用抗生素、抗真菌藥、消毒劑(如樟腦酚糊劑)、中藥(如云南白藥糊劑、蜂膠、西瓜霜等)、西帕依固齦液等。

對(duì)重型口瘡患者應(yīng)配合全身用藥，全身治本具有減少潰瘍復(fù)發(fā)、延長(zhǎng)間歇期、促進(jìn)愈合等作用，H2受體拮抗劑(如雷尼替丁) 能改善潰瘍損傷處基底部組織循環(huán)狀態(tài)，迅速緩解疼痛，促進(jìn)潰瘍面愈合，明顯縮短病程。維生素B2缺乏可引起口角炎、唇炎、舌炎、脂溢性皮炎、結(jié)膜炎、陰囊炎等。采用口服維生素B2治療口腔潰瘍有助于口腔潰瘍的愈合。腎上腺皮質(zhì)類(如地塞米松)具有抗炎、抗過(guò)敏等作用，因氯己定地塞米松膜直接貼在口腔潰瘍表面，迅速止痛，縮短潰瘍面愈合時(shí)間，能維持?jǐn)?shù)十分鐘，不易被沖掉，起到了保護(hù)創(chuàng)面的作用?？共《舅幬?，如抗病毒口服液可清熱祛濕，涼血解毒，能抗病毒、增強(qiáng)人體免疫力，故臨床用于治療口腔潰瘍病可收到滿意的療效。干擾素作為高度活性的糖蛋白可通過(guò)干擾病毒 RNA 合成而抑制病毒繁殖，對(duì)控制病毒感染具有顯著作用。免疫增強(qiáng)藥，如多抗甲素具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、升高外周血白細(xì)胞等作用，是治療RAU的常用藥。

SOUZA等[30]發(fā)現(xiàn)，對(duì)病情較嚴(yán)重患者局部使用糖皮質(zhì)激素也是一種有效的治療方法，其可減少潰瘍大小和愈合時(shí)間。一般可考慮給予糖皮質(zhì)激素聯(lián)合一種鎮(zhèn)痛劑和口腔抑菌劑。但由于長(zhǎng)期使用系統(tǒng)性皮質(zhì)類固醇具有較多不良反應(yīng)，因此，其替代品(如己酮可可堿、秋水仙堿、達(dá)普松、沙利度胺)被廣泛使用。

REZAEI等[31]發(fā)現(xiàn)，破傷風(fēng)、白喉類毒素疫苗在RAU患者的疼痛強(qiáng)度恢復(fù)方面效果顯著。沙利度胺也是被廣泛研究的用于治療重型RAU的藥物，其曾因嚴(yán)重的生命損傷和出生缺陷不良反應(yīng)而退出市場(chǎng)。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，其通過(guò)抑制血管生成和降低腫瘤壞死因子-α活性而具有強(qiáng)大的抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性，被允許進(jìn)行一定量的針對(duì)RAU患者的對(duì)照臨床試驗(yàn)，用于重型RAU患者的治療[32]。此外，氨苯砜、硫唑嘌呤、依那西普也是治療RAU可選擇藥物。EDGAR等[33]使用輔酶Q10聯(lián)合21金維他治療RAU患者59例，結(jié)果顯示，總有效率為96.97%，效果顯著。

關(guān)于RAU的預(yù)防和治療，我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)也發(fā)揮了不可替代的作用。傳統(tǒng)中藥單獨(dú)使用或聯(lián)用西藥是治療RAU的方向。中醫(yī)理論認(rèn)為，口腔潰瘍多因生活不規(guī)律或過(guò)度勞累、內(nèi)熱郁積、灼傷陰液、虛火上炎所致。治療宜溫補(bǔ)腎脾、祛濕解毒、活血化瘀等。

漆明等[34]采用獨(dú)一味膠囊聯(lián)合安吉含片治療46例RAU患者，總有效率達(dá)到91.30%，表明臨床療效良好。吉雅麗等[35]應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合的方法，治療組使用左旋咪唑、復(fù)方丹參、蘆丁片等，對(duì)照組使用甲硝唑、抗生素、復(fù)合維生素B等，結(jié)果顯示，治療組患者總有效率為84.00%，使用左旋咪唑、復(fù)方丹參、蘆丁片的治療方案值得推廣應(yīng)用。譚鳳等[36]使用胸腺肽與外敷思密達(dá)治療RAU 患者80例，取得較好療效。陳慧嫻等[37]對(duì)使用康復(fù)新液治療RAU進(jìn)行了療效評(píng)價(jià)，將116例受試者隨機(jī)分為治療組(使用康復(fù)新液)和對(duì)照組(使用復(fù)方氯已定含漱液和西瓜霜噴劑)，觀察1周，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組患者潰瘍期明顯縮短，疼痛減輕，臨床療效顯著。王婧姣等[38]對(duì)使用枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷治療RAU的療效進(jìn)行了評(píng)定，將160例RAU患者隨機(jī)分為治療組(使用寧夏枸杞提取物枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷)和對(duì)照組(使用白芍總苷)。2組患者療程均為6個(gè)月，結(jié)果顯示，枸杞多糖聯(lián)合白芍總苷治療RAU長(zhǎng)期療效顯著，不良反應(yīng)輕微。李延風(fēng)[39]使用甘草瀉心湯治療RAU 患者60例，總有效率為95.00%，療效明顯。表明祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在RAU治療中具有積極作用，值得推廣應(yīng)用。

3 小 結(jié)

RAU病因復(fù)雜，與多種因素有關(guān)，了解RAU發(fā)生的主要病因?qū)AU的防控具有重要意義。臨床管理RAU的目的是通過(guò)局部和系統(tǒng)治療改善患者預(yù)后和生活質(zhì)量，最終減少疼痛和潰瘍大小，促進(jìn)愈合，降低復(fù)發(fā)率。RAU的藥物治療包括了西醫(yī)藥治療和中醫(yī)藥治療，尤其是祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在RAU治療中具有良好的療效，值得推廣應(yīng)用。