高原性紅細(xì)胞增多癥的治療研究進(jìn)展*

董兆梅，郝玉姣 綜述，張?jiān)?審校

(1.大理大學(xué)第一附屬醫(yī)院，云南 大理 671000；2.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000)

目前世界上約有1.4億人群生活在高海拔地區(qū)(海拔大于2 500 m)，主要分布在青藏高原、埃塞俄比亞高原和南美安第斯山脈等區(qū)域。高海拔地區(qū)，氣壓低，氧氣含量少，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，有1.2%～33.0%的高海拔地區(qū)人群[1]不適應(yīng)這個(gè)低氧環(huán)境，容易發(fā)生高原性紅細(xì)胞增多癥(HAPC)。HAPC以高海拔地區(qū)缺氧導(dǎo)致體內(nèi)紅細(xì)胞大量增生，男性血紅蛋白(Hb)≥ 21 g/dL；女性Hb≥19 g/dL為標(biāo)準(zhǔn)。紅細(xì)胞過(guò)度增生，導(dǎo)致血液黏稠度增加，血流緩慢，血容量增多，加重缺血缺氧，微循環(huán)障礙，影響全身組織器官?；疾∪巳喝菀壮霈F(xiàn)頭暈、頭痛、呼吸困難、心悸、睡眠障礙等癥狀，容易發(fā)生中風(fēng)、心肌缺血等。引起HAPC的機(jī)制較為復(fù)雜，人群在高原缺氧環(huán)境中的長(zhǎng)期暴露是重要的因素，長(zhǎng)期的低氧刺激引發(fā)體內(nèi)一系列變化。另外，不同人群的發(fā)病率高低及近年來(lái)基因組學(xué)的研究，也證實(shí)人群的遺傳易感性，也是導(dǎo)致HAPC的重要因素。高原低氧環(huán)境的暴露及遺傳因素的相互作用導(dǎo)致了HAPC的發(fā)生。

近年來(lái)，關(guān)于HAPC的治療一直是眾多學(xué)者研究的重點(diǎn)。對(duì)于HAPC治療的探索將為其他缺氧性疾病如中風(fēng)、心肌缺血、呼吸睡眠暫停、腫瘤等提供一些新的治療思路。本文將HAPC治療方法分為健康管理(非藥物治療)及藥物治療兩大方面進(jìn)行闡述。

1 健康管理(非藥物治療)

1.1移居低海拔或平原地區(qū) 當(dāng)HAPC患者移居至低海拔地區(qū)或平原后，臨床癥狀會(huì)逐漸消失，但當(dāng)他們回到高海拔地區(qū)，癥狀又會(huì)重新出現(xiàn)。這種基于環(huán)境條件改變的有效療法是一種暫時(shí)性的治療措施。臨床研究表明周期性地到低海拔地區(qū)將會(huì)防止Hb過(guò)度增生[2]。雖然由于社會(huì)、家庭及經(jīng)濟(jì)原因，大多數(shù)高原HAPC人群不可能移居外地，但是可建議這些患者定期到低海拔地區(qū)旅游、居住。對(duì)于嚴(yán)重的病例，臨床研究還是建議長(zhǎng)期移居低海拔地區(qū)生活。

1.2放血療法 有研究發(fā)現(xiàn)，放血療法伴隨或不伴隨血液等容稀釋都會(huì)降低紅細(xì)胞容積，提高氧合作用，減輕癥狀[3]，但是放血療法會(huì)導(dǎo)致鐵丟失和Hb回跳反應(yīng)。SMITH等[4]研究表明，放血療法使紅細(xì)胞容積從73%降至59%，但是其引起的鐵缺乏，肺血管壓力增高，使肺動(dòng)脈高壓進(jìn)一步惡化，而且如果患者繼續(xù)待在高海拔地區(qū)，則下降的紅細(xì)胞容積在幾周內(nèi)很快回到甚至超過(guò)放血前水平，臨床癥狀再次出現(xiàn)。目前沒(méi)有臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明這種療法的安全性和有效性?；诜叛煼ǖ挠袆?chuàng)性、效果的短暫性及不良反應(yīng)，對(duì)于HAPC患者來(lái)說(shuō)，其不是一個(gè)長(zhǎng)期的治療方法。

1.3運(yùn)動(dòng)療法 有研究發(fā)現(xiàn)，世居高海拔地區(qū)的運(yùn)動(dòng)員Hb水平與平原人員相似，并且明顯低于同一海拔地區(qū)非運(yùn)動(dòng)人員。臨床研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的溫和運(yùn)動(dòng)對(duì)HAPC患者的癥狀改善及紅細(xì)胞容積降低具有積極作用[5]。

1.4間斷吸氧、高壓氧治療 有研究顯示，經(jīng)高壓氧治療后，HAPC患者癥狀改善，血流動(dòng)力學(xué)改善，紅細(xì)胞、Hb、紅細(xì)胞容積降低[6]，氧氣濃度增高，通過(guò)抑制促紅細(xì)胞生成素(EPO)生成、增強(qiáng)紅細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化、紅細(xì)胞重分布，使血液黏滯度降低、高凝狀態(tài)改善、微循環(huán)恢復(fù)。

1.5其他

1.5.1低頻旋轉(zhuǎn)磁場(chǎng)(LFRMF) LFRMF具有改善HAPC患者癥狀，促進(jìn)血液循環(huán)，降低紅細(xì)胞數(shù)量，增加單個(gè)紅細(xì)胞Hb水平，增加供氧，改善血液“黏滯”狀態(tài)[7]。

1.5.2分離去除紅細(xì)胞聯(lián)合光量子血療 分離去除紅細(xì)胞聯(lián)合光量子血療，即通過(guò)分離出紅細(xì)胞，換以等量生理鹽水和分離后的血漿，再分離出部分靜脈血，進(jìn)行高氧和，同時(shí)采用特定波長(zhǎng)紫外線(xiàn)照射，促進(jìn)氧代謝，起到改善缺氧及血黏度增高的癥狀[8]。

1.5.3氦氖激光 氦氖激光進(jìn)行血管內(nèi)照射，可使HAPC患者紅細(xì)胞、Hb、紅細(xì)胞容積降低改善癥狀。

1.5.4吸入一氧化氮(NO)氣體 吸入NO氣體，抑制肺血管收縮和肺動(dòng)脈高壓形成，心、肺功能好轉(zhuǎn)，抑制EPO釋放，起到紅細(xì)胞造血減少，改善癥狀[9]。

但上述方法的有效性及安全性還不是太明確，有待進(jìn)一步研究。

2 藥物治療

2.1藏藥及中藥治療 藏醫(yī)中稱(chēng)HAPC為“多血癥”“臘毒”，也叫做“查培”“查培乃”，被理解為“壞血增多”。由內(nèi)、外因素引起紊亂，體內(nèi)火熱內(nèi)擾致病。藏醫(yī)藥物治療一般聯(lián)合放血療法，效果尤佳。張海偉等[10]、仁桑[11]給予HAPC大鼠喂食藏藥“三果湯”，發(fā)現(xiàn)其能使紅細(xì)胞、Hb和紅細(xì)胞容積顯著降低,動(dòng)脈氧分壓、動(dòng)脈血氧飽和度升高，降低血清EPO水平及對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)蛋白及EPO mRNA 有一定調(diào)控作用。馬拉毛措[12]在HAPC大鼠上的實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)藏藥方劑如“二十五味余甘子丸、三果湯散、十八味降香丸”等通過(guò)參與細(xì)胞增殖、氧化反應(yīng)、內(nèi)分泌代謝、炎性反應(yīng)等過(guò)程，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能及低氧應(yīng)激能力，從而多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同發(fā)揮抗HAPC的作用。阿祥仁等[13]給予HAPC人群運(yùn)用“利舒康膠囊”發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)溫升胃火，生精養(yǎng)血，養(yǎng)隆寧心，從而降低血紅細(xì)胞、Hb、同型半胱氨酸、丙二醛；升高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性。更藏加[14]和倪惠珍等[15]給予209例HAPC患者口服“益心康膠囊”進(jìn)行清熱血，發(fā)現(xiàn)Hb、紅細(xì)胞容積、紅細(xì)胞降低明顯；血中同型半胱氨酸水平明顯降低，NO水平和一氧化氮合酶活性顯著升高；超氧化物歧化酶與谷胱甘肽過(guò)氧化物酶活性升高，血中丙二醛水平降低。動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)均證實(shí)藏藥通過(guò)不同機(jī)制及途徑可以降低紅細(xì)胞、Hb和紅細(xì)胞容積，升高動(dòng)脈氧分壓、氧飽和度，對(duì)于改善HAPC患者癥狀具有明顯作用。

中醫(yī)認(rèn)為高原空氣稀薄，清氣不足，氣候寒冷，宗氣形成不足，肺氣不足，氣虛難以推動(dòng)血液，以致氣虛血瘀、氣燥血瘀而致病。中藥運(yùn)用主要為黃芪、赤芍、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、乳香、沒(méi)藥、雞血藤、牛膝、桂枝、桑枝、地龍、全蝎、水蛭等藥，通過(guò)益氣活血，化瘀通絡(luò)、益氣養(yǎng)陰、清熱解毒，調(diào)達(dá)氣機(jī)、涼血清熱、行氣止痛、養(yǎng)血潤(rùn)燥等原理治療HAPC。史桂平[16]、趙文玲等[17]、張瑋[18]等諸多學(xué)者運(yùn)用以上藥物進(jìn)行加減，經(jīng)500多例HAPC患者服用，發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞、Hb、紅細(xì)胞容積明顯下降；全血黏度切變率、血漿黏度值、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、纖維蛋白原明顯下降，能有效改善癥狀。

藏醫(yī)、中醫(yī)治療各有千秋，近年來(lái)各研究者從未停止對(duì)HAPC治療的探索，藏、中醫(yī)聯(lián)合治療同樣也起到不錯(cuò)效果。但藏、中醫(yī)藥物具體的有效成分、作用機(jī)制不清楚，且治療上缺乏規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，為經(jīng)驗(yàn)治療，故尚需進(jìn)一步完善研究。

2.2西藥治療 多種藥物在治療HAPC中顯現(xiàn)出療效，其中包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、多巴胺拮抗劑、乙酰唑胺(ACZ)，以及通氣促進(jìn)藥物如黃體酮、阿米三嗪等。

2.2.1ACEI ACEI最常用的為依那普利、卡托普利。通過(guò)抑制血管緊張素Ⅱ(Ang-II)的生物合成而起到擴(kuò)張血管，降低外周阻力，增加腎血管流量，使EPO分泌減少。最初使用ACEI治療HAPC時(shí)是用來(lái)治療腎移植后繼發(fā)紅細(xì)胞增多，應(yīng)用ACEI治療后紅細(xì)胞容積下降[19]。研究表明依那普利可降低Hb水平、紅細(xì)胞容積，降低蛋白尿，改善腎功能[2]。

2.2.2ACZ ACZ是碳酸酐酶抑制劑，服用后抑制腎小管上皮細(xì)胞中的碳酸酐酶，使碳酸氫的形成減少，氫離子的產(chǎn)生隨之下降，是一種弱的利尿藥。ACZ可以用來(lái)減少紅細(xì)胞數(shù)量，改善肺循環(huán)，有利于改善缺氧。在秘魯進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)了ACZ治療HAPC的療效及安全性，結(jié)果顯示，每天口服250 mg ACZ可降低紅細(xì)胞容積、血清中EPO、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白，并且可以提高氧分壓及血清鐵蛋白水平，增加通氣量和改善睡眠呼吸暫停，增加動(dòng)脈血氧飽和度[19]。ACZ價(jià)格便宜，目前尚鮮見(jiàn)報(bào)道其不良反應(yīng)。但是長(zhǎng)期使用碳酸酐酶抑制劑是否會(huì)對(duì)其他臟器及身體產(chǎn)生影響，需要長(zhǎng)期研究進(jìn)一步觀察。

2.2.3茶多酚 茶多酚是從茶葉中提取出來(lái)的物質(zhì)。有研究表明，茶多酚有減少紅細(xì)胞數(shù)目，抗凝血、促纖溶作用，改善血流動(dòng)力學(xué)及微循環(huán)，增加紅細(xì)胞的變形能力，同時(shí)可抑制氧自由基對(duì)紅細(xì)胞變形能力的損傷，達(dá)到降低血液黏滯度，改善HAPC癥狀的作用[20]。

2.2.4抗凝藥物 阿司匹林、低分子肝素[21]、從蚯蚓中提取出來(lái)的蛋白水解酶溶栓膠囊等用于治療HAPC患者后，發(fā)現(xiàn)其能增強(qiáng)抗氧化能力，調(diào)節(jié)血管功能，降低血液黏滯度，改善缺氧和高凝狀態(tài)，減少并發(fā)癥。

2.2.5異黃酮及其類(lèi)似物 在研究大豆異黃酮對(duì)HAPC患者作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，其可抑制紅細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，維持紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，保持紅細(xì)胞變形能力，起到保護(hù)心血管的作用，預(yù)防高原性心臟病、肺動(dòng)脈高壓及右心室肥厚[22]。

葛根素作為異黃酮類(lèi)似物，有β受體作用，增加腦循環(huán)血流作用，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、周?chē)茏饔茫纳艸APC頭昏、反應(yīng)遲鈍、嗜睡等癥狀[23]。

2.2.6針對(duì)發(fā)病基因的藥物治療 目前，主要對(duì)在高海拔低氧環(huán)境的背景下HAPC的遺傳基礎(chǔ)，如基因型與表型的關(guān)系、自然選擇的特異性基因序列及其功能等方面展開(kāi)研究。研究表明，全世界不同人群中有超過(guò)1 000個(gè)基因可能參與高海拔地區(qū)對(duì)缺氧的適應(yīng)[24-25]。這些基因表達(dá)的多態(tài)性涉及氧的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、體內(nèi)平衡等諸多調(diào)控過(guò)程。目前3個(gè)種群中報(bào)道最多的典型基因，如EGLN1編碼缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)途徑脯氨酰羥化酶2(PHD2)。作為HIF活性的氧敏感調(diào)節(jié)因子，EGLN1基因在藏族和安第斯人群中表現(xiàn)出正選擇的特征，并且與藏族人的Hb水平有關(guān)。EPAS1基因與Hb水平相對(duì)較低有關(guān)，與藏族人的低肺血管收縮反應(yīng)有關(guān)，是藏族人適應(yīng)高原缺氧的分子基礎(chǔ)。還有PPAR(alpha)、EDNRB、CYP2E1、HBG2等。其中部分基因，如PPAR(alpha)、EDNRB、EPAS1和EGLN1等是現(xiàn)有藥物或化合物的靶向目標(biāo)[26]，未來(lái)使用這些藥物針對(duì)發(fā)病基因進(jìn)行治療HAPC成為一種可能。

3 小 結(jié)

對(duì)于HAPC患者，每年定期檢查Hb水平及紅細(xì)胞容積的變化，尤其對(duì)有并發(fā)癥的患者是非常必要的。對(duì)于靠近診斷標(biāo)準(zhǔn)或已經(jīng)診斷的患者建議周期性去低海拔地區(qū)旅游、居住。要避免高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，但是建議在醫(yī)生監(jiān)管下進(jìn)行輕度或中等程度運(yùn)動(dòng)。每天250 mg ACZ服用6個(gè)月內(nèi)是安全的。嚴(yán)重患者建議移居至低海拔地區(qū)生活。未來(lái)使用藥物針對(duì)發(fā)病基因進(jìn)行治療成為一種新的治療措施。