從“上下交損，當治其中”闡釋“菌群-腸-腦軸”理論在阿爾茨海默病防治中的應用

朱曉婷，黎明全，趙建軍

（長春中醫(yī)藥大學，長春 130117）

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，是目前公認的危害人類健康且無特效治療藥物或治療方法的一種疾病，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢。目前我國已有600萬以上的AD患者，據(jù)統(tǒng)計至2050 年我國將有2000 萬AD 患者[1]，全球的AD 患者將達到1.5 億[2]。根據(jù)曾新穎2016 年調(diào)查結果表明，因該病起病隱匿且具有不可逆性，阿爾茨海默病已成為威脅我國國民的第5 大死因[3]。

阿爾茨海默病可歸屬于傳統(tǒng)中醫(yī)學中的“癡呆”“呆病”等范疇。中醫(yī)藥對癡呆有較為系統(tǒng)完善的認識[4]。隋唐時始用“癡呆”病癥名，明·《景岳全書·雜證謨》一書對“癡呆癥”的臨床特征，進行了較為系統(tǒng)而生動的描述，原文曰：“癡呆證……言辭顛倒，舉動不經(jīng)，或多汗，或善愁……。”與現(xiàn)代阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)極為相似[5]。

在病因的論述上，“腎精不足……故迷惑善忘也”“春脈者肝也，太過則令人善忘?！?，著重強調(diào)下焦肝腎的致病作用[6]，“健忘之病，本于心虛，血氣衰少…[7]，闡釋了上交心的致病作用，“胃衰痰積于胸中……神明不清而成”[8]。論述了中焦脾胃的致病作用。諸多醫(yī)家及論著對“癡呆”的病因病機、辯證論治進行了較為經(jīng)典的論述或歸納總結，認為其發(fā)病與五臟六腑功能失調(diào)密切相關。故治療上，雖病位在腦，但常需“上下”同治[9]。

1 “上下交損，當治其中”與腸道菌群理論的相關性

醫(yī)家葉天士基于經(jīng)典論著的學術思想進行發(fā)微，提出“上下交損，當治其中”的治療思想，該思想于諸多經(jīng)典著作中均有涉及[10]。大腸、小腸、五臟皆屬于胃，胃虛則俱病[11]。脾胃屬中焦，中焦如漚，化精微，泌糟粕與現(xiàn)代醫(yī)學研究的98.79%的營養(yǎng)物質(zhì)需要通過腸道細菌吸收，90.16%的體內(nèi)代謝垃圾與毒素需要通過腸道細菌排出的作用相吻合[12]。兩者位置相近，功能相似，因此在中醫(yī)學中，常通過中焦脾胃論述腸道菌群的功能特性[13]。

傳統(tǒng)醫(yī)學中通過調(diào)理中焦脾胃防治疾病的方法與現(xiàn)代醫(yī)學通過調(diào)整腸道微生物群落防治疾病的方法具有一致性?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》云：“根于中者，命曰神機”，《脾胃論》云：“脾胃內(nèi)傷，百病由生”，醫(yī)家張景岳探病求源，在其著作《類經(jīng)·脾胃論》云：“脾胃為臟腑之本，故上至頭下至足，無所不及”[14]，《玉機真臟論》云：“脾不及，令人九竅不通”，《黃帝針經(jīng)·本輸》云：“手陽明大腸、手太陽小腸，皆屬足陽明胃。”。諸多經(jīng)典及醫(yī)家均指出了人體疾病的產(chǎn)生與發(fā)展與中焦脾胃功能失常密切相關[15]。

現(xiàn)代研究證實，腸道微生物群落是聯(lián)系人體諸多系統(tǒng)的中間環(huán)節(jié)[16]，腸道菌群的致病特點與中醫(yī)脾臟相似。腸道菌群種類、數(shù)量等出現(xiàn)異常時，常可導致其他臟器的功能異常[17]。如患有腎臟疾病的患者，在腸道內(nèi)微生物群落失衡時，?？蓪е庐a(chǎn)生尿素酶、尿酸酶的細菌顯著增加，產(chǎn)生短鏈脂肪酸（SCFAs）的細菌明顯減少，從而加重腎臟的損傷[18]。BRADLEY等在腸道菌群與肺部疾病相關性的機制研究中發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)的微生物ILC2s 會從腸道轉移到肺部，參與肺部炎癥，引起肺部疾病[19]。ChiMa 等證明腸道菌群中包括具有解耦合作用的擬桿菌和李斯特菌等菌屬影響膽汁酸代謝，又可通過調(diào)控多種物質(zhì)的表達而影響肝臟的功能[20]。腸道微生物群落失調(diào)可以引起炎癥反應、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、毒素代謝失常等從而引起大腦的認知能力下降[21]。

“菌群-腸-腦軸”理論與中醫(yī)的整體觀念具有相似性，腸道內(nèi)微生物群落失調(diào)可以影響諸多臟器的功能，通過調(diào)整腸道菌群的數(shù)量種類等可以逆轉疾病的進程[22]，這與中醫(yī)學中“五臟者，皆稟氣于胃,胃者五臟之本”，“治脾胃之所以安五臟”的理論觀點相似[23]。因此中醫(yī)學中“上下交損，當治其中”的治療觀點與通過調(diào)整腸道菌群改善疾病發(fā)生發(fā)展的治療手段密切相關。

2 “上下交損，當治其中”理論在阿爾茨海默病防治中的應用

“上下交損，當治其中”理論在阿爾茨海默病防治中的應用體現(xiàn)在阿爾茨海默病雖病位在腦，但與脾胃的運化功能關系密切，因此在阿爾茨海默病的防治中，尤其重視調(diào)理中焦脾胃的功能?，F(xiàn)代醫(yī)學不斷證實胃腸為人體的“第二大腦”[24]。癡呆的發(fā)生與發(fā)展取決于腦髓充盈與否，而腦髓的充養(yǎng)依賴后天脾胃的運化功能[25]，《黃帝內(nèi)經(jīng)》一書對脾胃與腦髓的相互關系進行了充分的論述。

《靈樞·決氣》：“谷入氣滿……補益腦髓。”《靈樞·五癃津液別》：“五谷入津液……補益腦髓……”[26]。若脾胃功能受到影響，則水谷化源不足，津液生成障礙，導致腦髓不得充養(yǎng)進而導致癡呆的發(fā)生發(fā)展。同時，中焦功能失常產(chǎn)生“毒”的病理產(chǎn)物通過多種途徑影響“腦髓”的正常生理功能[27]。脾胃功能強健，一則能完成飲食水谷精微的正常吸收，使氣血調(diào)和，“腦髓”得養(yǎng)，從而保障腦髓機能的正常發(fā)揮。二則通過脾胃主運化，泌糟粕的生理機能將體內(nèi)諸如瘀血、痰飲等病理產(chǎn)物運出體外，從而使腦清髓健[28]。正如醫(yī)家張景岳所說：“調(diào)理脾胃者，醫(yī)家之王道也”。

諸多研究者通過對治療阿爾茨海默病的方藥進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，調(diào)理脾胃的方藥占據(jù)主要地位。王曉晗等[29]對有關治療癡呆的方劑進行整理分析，整理了191 首處方，包含藥物264 味，均來源于《中醫(yī)方劑大辭典》，其中使用頻次最高的藥物為人參，其次為茯苓、茯神。黃曉芬等[30]基于“頻次統(tǒng)計”發(fā)現(xiàn)治療癡呆的常用中藥中茯苓、黃芪、人參等補脾、健脾、運脾藥占據(jù)重要地位，其次為開竅、醒神、解毒藥。葛金文[31]用藥頻率排在前3 位的是茯苓、遠志、人參。置信度最高的常用藥對組合為白術-人參，因此可以看出在癡呆癥的組方用藥中，改善中焦脾胃的藥物大多排列在前。

通過對人參、白術、茯苓等健脾藥物的藥理學研究發(fā)現(xiàn)，對腸道菌群的數(shù)量、種類、豐度具有正向的促進作用。在單味人參的現(xiàn)代分子生物學研究中發(fā)現(xiàn)，人參多糖、人參皂苷等物質(zhì)對腸道內(nèi)微生物群落具有正向的調(diào)節(jié)作用，能促進腸道的梭菌屬等有抑菌的生長，抑制丁酸弧菌等有害菌的生成[32]。李堯等[33]開展的實驗動物學研究發(fā)現(xiàn)單味藥白術組大鼠糞便中腸道微生物群落的多樣性和相似性均明顯高于其他組別。通過對茯苓的藥理學研究發(fā)現(xiàn)，茯苓提取液對腸道內(nèi)產(chǎn)氣莢膜桿菌、類桿菌及糞鏈球菌等均有抑制作用[34]。研究證明，具有改善脾胃功能的中藥物同時對腸道菌群也有著很好的調(diào)節(jié)作用。

近年來，對阿爾茨海默病的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)其發(fā)生發(fā)展受多種因素的影響，其中常駐腸道的微生物數(shù)量、種類均可影響認知功能，胃腸道又被譽為人類的“第二腦”[35]。腸道內(nèi)寄生的微生物群落在“腦腸軸”交流中起到不可或缺的重要作用[36]。腸道菌群組成異?？捎绊懩c道粘膜的完整性（漏腸）并使血腦屏障的通透性增加，激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)全身炎癥加重神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷，導致神經(jīng)退行性變進而導致AD 的發(fā)生發(fā)展[37]。因此調(diào)節(jié)腸道內(nèi)的微生物群落對阻止AD 的發(fā)生或延緩病程的進展具有重要作用。在AD 的治療上，目前越來越多的研究者以改善腸道菌群作為突破口。

3 小結

基于“上下交損，當治其中”的治療法則，在治療阿爾茨海默病時常需顧護脾胃的功能，或補或瀉或通，或治病或治未病，恢復脾升胃降的正常生理功能，保證脾胃氣機樞紐的正常運轉。腸道菌群與脾胃的功能相似，通過調(diào)理腸道菌群可以達到與中醫(yī)調(diào)理脾胃而治療全身疾病的相同效果。而這種調(diào)理腸道菌群而治療全身多臟器疾患的思路可以用中醫(yī)學“上下交損，當治其中”的理論得以很好的闡述，局部與整體、微觀與宏觀得以統(tǒng)一，中西醫(yī)的理論在這一點上得到很好的結合。

然而目前現(xiàn)代醫(yī)學對于阿爾茨海默病的病因病機尚未有最終定論，在此病發(fā)展進程中的各個階段應如何調(diào)理脾胃，如何對認知功能障礙和記憶力減退病程發(fā)展過程進行有效干預，此類研究工作開展尚屬于薄弱階段，相關的中西醫(yī)臨床結合研究尚未見報道,因而有必要進行更深入的探索。如何發(fā)揮中醫(yī)理論，進一步闡明調(diào)理腸道菌群的機理，以及應用中醫(yī)藥調(diào)理腸道菌群而治療病因病機復雜的腦系疾病的作用機制，尚是一個必須深思與探索的問題。