兒童難治性腎病綜合征的中醫(yī)藥治療研究現(xiàn)狀

倪錦玉，張寒放，楊 濛，高旭光，何改麗，翟文生*

（1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000）

腎病綜合征（nephrotic syndrome，NS）是指由于多種不同類型的腎臟病理?yè)p害而引起的以大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和不同程度水腫為主要臨床表現(xiàn)的一組癥候群，目前糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GC）是治療兒童原發(fā)性NS 的首選藥物。雖然大多數(shù)的NS 患者對(duì)GC 敏感，但仍有一部分患者僅表現(xiàn)出了對(duì)于GC 的部分效應(yīng)或者對(duì)GC 無(wú)效應(yīng)，而發(fā)展為激素依賴型腎?。╯teroid-dependant NS，SDNS）或激素耐藥型腎?。╯teroid-resistant NS，SRNS），并且激素敏感的患者也有一部分因頻繁復(fù)發(fā)而發(fā)展為頻復(fù)發(fā)型腎?。╢requently relaps NS，F(xiàn)RNS），臨床上把SDNS、SRNS、FRNS 三者統(tǒng)稱為難治性腎病綜合征（refractory NS，RNS）。兒童RNS 的發(fā)病率約占原發(fā)性NS 的25%～40%[1]。國(guó)外最新研究報(bào)道，RNS患兒成年后發(fā)展為終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)較大，需行腎臟替代治療[2]。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RNS 主要以GC 聯(lián)合免疫抑制劑為主，但療效欠佳、價(jià)格昂貴且不良反應(yīng)多。近些年來(lái)，中醫(yī)藥治療RNS 的研究報(bào)道逐漸增多，且臨床效果較佳。本文對(duì)中醫(yī)藥治療兒童RNS 的研究現(xiàn)狀進(jìn)行概述。

1 病因病機(jī)

1.1 古代醫(yī)家對(duì)兒童RNS 的認(rèn)識(shí)

1.1.1 肺脾腎虛“五臟之中……脾常不足，腎常虛…肺常不足”。小兒先天不足，肺脾腎三臟虧虛為本病之本。RNS 患兒出現(xiàn)水腫癥狀且反復(fù)發(fā)作與肺脾腎三臟虧虛有著直接的關(guān)系。

1.1.2 外感風(fēng)邪 《傷寒論》曰：“風(fēng)為百病之長(zhǎng)，……甚則入腎。”肺臟感受風(fēng)邪，水之上源不清，則累及水之下源，致腎臟清濁不分，發(fā)為蛋白尿。小兒肺臟嬌嫩，為“稚陰稚陽(yáng)”之體，更易反復(fù)感受風(fēng)邪。

1.1.3 水濕內(nèi)蘊(yùn) 肺脾腎虛，運(yùn)化水液失職，水濕泛濫；水濕久蘊(yùn)，又引起肺、脾、腎三臟氣機(jī)壅滯，如此則水濕難以祛除。郁久停聚體內(nèi)化生濕熱。小兒“易寒易熱”，濕熱膠著，寒熱錯(cuò)雜，遷延難愈。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)兒童RNS 的新認(rèn)識(shí)

1.2.1 腎絡(luò)癥瘕 王耀獻(xiàn)等[3]認(rèn)為，腎絡(luò)可被理解成腎臟的泌尿功能，患病日久，氣滯、血瘀、濕毒等有形或無(wú)形實(shí)邪聚于腎絡(luò)，構(gòu)成腎絡(luò)微型癥瘕。楊魯瑩等[4]認(rèn)為，RNS 患兒腎臟病理中的小球增生硬化、系膜增生、新月體、間質(zhì)纖維化等都是“癥瘕”的表現(xiàn)。血水同源，癥瘕阻于腎絡(luò)，加重腎臟損傷。

1.2.2 藥毒理論 從中醫(yī)角度看，GC屬“熱”，屬“陽(yáng)”，具有“少火”作用、“壯火”副作用，然小兒生為“純陽(yáng)”，長(zhǎng)期及大量服用GC 易助火生熱，致陰虛陽(yáng)亢；GC 撤減至減停的過(guò)程中，在陰虛的基礎(chǔ)上出現(xiàn)陽(yáng)虛、氣虛的表現(xiàn)[5]。免疫抑制劑易損傷正氣、耗傷陽(yáng)氣，最終導(dǎo)致正虛邪實(shí)，陰陽(yáng)失衡。

1.2.3 肝氣郁結(jié) 小兒患病日久不愈，長(zhǎng)期服藥憂思郁結(jié)，較成人更易傷血耗氣。李福生等[6]認(rèn)為RNS 久病者，在肺脾腎失調(diào)基礎(chǔ)上復(fù)加肝郁，會(huì)進(jìn)一步損傷肺脾腎三臟。

2 辨證論治

2.1 證候研究 兒童RNS 的證候研究主要分為本虛證和標(biāo)實(shí)證兩種，在病程中多見虛實(shí)夾雜之證。武攀等[7]觀察到患兒在激素誘導(dǎo)緩解階段、鞏固維持階段及停用激素時(shí)呈現(xiàn)出了本虛證、標(biāo)實(shí)證的動(dòng)態(tài)變化。丁彩紅[8]通過(guò)進(jìn)行臨床證候研究，發(fā)現(xiàn)證型的分類與使用激素相關(guān)：使用足量激素治療RNS 時(shí)臨床證候以濕熱內(nèi)蒸證、肝腎陰虛證居多，激素減量時(shí)以濕熱內(nèi)蒸證、氣陰兩虛證居多。秦瑞君[9]發(fā)現(xiàn)患兒最常見的臨床證型是氣陰兩虛證。

2.2 分期論治 兒童RNS 的分期辨證治療有兩種，第一種以RNS 的自然病程分期，第二種按激素治療的不同階段分期。袁斌等[10]認(rèn)為急性發(fā)作期多從風(fēng)水（存在表證）、水腫（不存在表證）論治，緩解期辨為肺脾腎三臟虧虛之證。羅世杰[11]分為四期辨證，未用或初用激素治療時(shí)屬肺脾氣虛、水濕內(nèi)停證，誘導(dǎo)緩解階段屬肝腎陰虛、虛火上浮證，激素隔日階段屬陰虛火旺證，減量維持階段屬脾腎陽(yáng)虛證。

2.3 分型論治 張書鋒等[12]應(yīng)用保真湯治療RNS 患兒屬脾腎陽(yáng)虛證者，治療后試驗(yàn)組TLR 7mRNA 和血清NF-κB、TNF-α、IL-6水平顯著小于對(duì)照組（P＜0.01）。黃新[13]分為三型論治：脾虛濕泛型、脾腎陽(yáng)虛型、腎虛不固型，治療總有效率93.7%。孫希煥等[14]分為四型論治：脾虛濕困型、脾腎陽(yáng)虛型、脾肺氣虛型、濕熱內(nèi)蘊(yùn)型，結(jié)果表明觀察組的治療效果優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。中醫(yī)分型論治應(yīng)與分期論治相結(jié)合，在緊扣發(fā)作期、緩解期和激素治療不同階段的基礎(chǔ)上辨清患兒虛實(shí)主次和輕重緩解。

2.4 自擬方治療 許多醫(yī)家在中醫(yī)辨證論治的基礎(chǔ)上，效仿古方、經(jīng)方的組方思想，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究，自擬中藥方治療兒童RNS，并進(jìn)行臨床研究。夏松青等[15]用保腎消濁湯治療后試驗(yàn)組的24 h 尿蛋白定量水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。覃崇寧等[16]用自擬益氣溫腎化瘀方治療后，治療組的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及臨床表現(xiàn)明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.01）。張翼等[17]自擬黑地黃湯聯(lián)合多靶點(diǎn)療法治療RNS 患兒，結(jié)果治療組的總有效率（84.4%）高于對(duì)照組（68.8%），不良反應(yīng)發(fā)生率（9.3%）低于對(duì)照組（18.8%）。

2.5 其他治療 龐隱[18]在常規(guī)使用激素和免疫抑制劑的基礎(chǔ)上，選用穴位透入治療儀連接中藥貼片貼于腎俞穴處進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的總有效率明顯優(yōu)于單純西藥組，治療組治療后的腎小球指數(shù)、腎小管間質(zhì)病變指數(shù)、間質(zhì)慢性化病變指數(shù)均較對(duì)照組顯著降低（P＜0.05）。

3 中醫(yī)藥治療兒童RNS 的實(shí)驗(yàn)研究

翟文生等[19-20]建立RNS 模型，觀察到自擬益氣化瘀清熱方及其拆方均能有效抑制造模足細(xì)胞瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道蛋白6（TRPC6）蛋白和mRNA 的表達(dá)，且三組抑制TRPC6 表達(dá)的作用強(qiáng)度不相同，并且發(fā)現(xiàn)此方能上調(diào)體外培養(yǎng)的大鼠腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)核因子-κB的主要抑制蛋白—IκB-αmRNA。鄭健等[21-22]發(fā)現(xiàn)FRNS 患兒血漿中的 NF-κB 水平明顯高于同年齡的健康兒童，且皮質(zhì)醇水平低下，TXA2/ PGI2 比例失衡。予自擬腎康靈方治療后能降低 NF-κB 的活性，抑制 NF-κB/IKB 傳導(dǎo)系統(tǒng)，減輕免疫/炎癥硬化介質(zhì)對(duì)機(jī)體的損害，升高外周血中皮質(zhì)醇水平，提高抗凝能力。

4 小結(jié)

綜上所述，中醫(yī)藥治療本病具有較好的臨床療效，且安全性高。但目前還存在一些問(wèn)題：1）缺乏公認(rèn)的中醫(yī)藥治療兒童RNS 的臨床指南；2）兒童RNS 的中醫(yī)證候研究尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)及格式，且收集證候的證據(jù)不充分；3）臨床研究質(zhì)量大多不高，且沒有統(tǒng)一且規(guī)范的實(shí)驗(yàn)室觀察指標(biāo)和中醫(yī)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；4）中醫(yī)藥治療兒童RNS 的實(shí)驗(yàn)研究目的較分散，結(jié)果不集中。

因此，未來(lái)中醫(yī)藥在兒童RNS 的研究應(yīng)該在緊密結(jié)合整體觀念、辨證論治的基礎(chǔ)上，開展多中心、大樣本、前瞻性的RCT 研究，確立明確的診治及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，借助現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)體系，進(jìn)行深入的分子機(jī)制研究，充分挖掘中醫(yī)藥治療兒童RNS 的優(yōu)勢(shì)。