阿帕替尼抗腫瘤作用機制研究進展

趙靈穎，張文青，李存璽，胡天惠

0 引言

阿帕替尼是全球第一個在晚期胃癌被證實安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，自2014年11月經(jīng)CFDA批準上市以來，在晚期胃癌的治療中取得了可喜的成效[1]。近年來，阿帕替尼在其他腫瘤中的臨床應用以及相關(guān)作用機制也得到了較為廣泛的探索。本文對阿帕替尼在不同腫瘤中的作用機制、臨床療效、相關(guān)療效預測因子以及與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥效果等最新研究進展作一介紹。

1 阿帕替尼在不同惡性腫瘤中的作用機制

腫瘤的血管生成是惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展最重要的機制之一，它有助于腫瘤增殖、遷移和轉(zhuǎn)移，為腫瘤細胞提供營養(yǎng)。因此，抗血管生成治療成為抗腫瘤治療中的一種重要手段[2-4]。VEGF/VEGFR-2（血管內(nèi)皮細胞生長因子/血管內(nèi)皮生長因子受體2）相互作用可促進腫瘤血管生成，其中VEGFR-2不僅在腫瘤血管生成中起著關(guān)鍵作用，還可激活下游信號通路促進腫瘤發(fā)生[5-6]，包括p38-MAPK、Raf/MEK/ERK1/2和PI3K-AktmTOR通路。阿帕替尼是一種新型小分子TKI（酪氨酸激酶抑制劑），能夠高度選擇性競爭細胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，抑制腫瘤血管生成[7-8]。目前阿帕替尼在胃癌中的作用機制已明確，在其他實體腫瘤中的作用機制正在進行深入的研究和探討。

1.1 骨肉瘤

Liu等[9]設(shè)計了一系列試驗來確定阿帕替尼對骨肉瘤的效力，發(fā)現(xiàn)阿帕替尼不僅能導致細胞周期停滯，還能促進細胞的凋亡從而抑制骨肉瘤的生長。此外，還證實阿帕替尼可以和STAT-3結(jié)合，下調(diào)骨肉瘤細胞中STAT-3和BCL-2的表達，從而誘導骨肉瘤細胞的凋亡和自噬。Zheng等[10]研究表明阿帕替尼通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelialmesenchymal transition,EMT）和下調(diào)STAT-3來減弱骨肉瘤細胞的侵襲和遷移能力。

1.2 惡性黑色素瘤

阿帕替尼在惡性黑色素瘤中作用機制的相關(guān)研究較少，目前僅有Liu等[11]在惡性黑色素瘤細胞系中研究了阿帕替尼對血管生成擬態(tài)（vasculogenic mimicry,VM）形成的影響。其研究表明，阿帕替尼可抑制VEGFR-2的表達，從而下調(diào)ERK1/2/PI3K/MMP-2信號級聯(lián)反應，這可能是阿帕替尼抑制血管生成和VM發(fā)展的潛在機制之一，且阿帕替尼對人黑色素瘤MUM-2B細胞的增殖和侵襲具有抑制作用。

1.3 結(jié)直腸癌

Cheng等[12]揭示了阿帕替尼抑制人結(jié)直腸癌細胞增殖，并以劑量和時間依賴性方式促進細胞凋亡。此外，細胞可以通過壓力應激誘導肌醇酶（inositol-requiring enzyme-1,IRE1）通路激活，從而誘導保護性自噬，抵御阿帕替尼的殺傷作用。阻斷保護性自噬可增強阿帕替尼對人結(jié)直腸癌細胞系的生長抑制作用。這一發(fā)現(xiàn)表明，靶向自噬可以提高阿帕替尼治療結(jié)直腸癌的效果。Zhou等[13]發(fā)現(xiàn)在7到10天，阿帕替尼可改善小鼠腫瘤血液灌注，并下調(diào)血管正常化窗口期HIF-1α的表達，使腫瘤微血管和微環(huán)境正?；＿@一發(fā)現(xiàn)提供了阿帕替尼使腫瘤血管正?；闹苯幼C據(jù)，有助于建立臨床聯(lián)合治療的時間表。

1.4 肝細胞癌

Li等[14]研究表明，阿帕替尼顯著下調(diào)幾種酪氨酸激酶受體的磷酸化水平，特別是PDGFR-和IGFIR，并抑制Akt磷酸化。這表明阿帕替尼可作為肝細胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的多靶點受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase,RTK）抑制劑。Yang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼顯著抑制VEGF觸發(fā)VEGFR-2的磷酸化和下游信號分子（如Akt和ERK1/2）的活化，誘導細胞周期停滯在G2/M期，并促進細胞凋亡。這些發(fā)現(xiàn)表明，阿帕替尼具有抗HCC作用，可為HCC臨床療法提供幫助。

1.5 甲狀腺未分化癌

Feng等[16]揭示了阿帕替尼通過下調(diào)AKT/mTOR信號通路的p-AKT和p-mTOR誘導人甲狀腺未分化癌（anaplastic carcinoma,ATC）細胞的自噬和凋亡。同時阻斷自噬可以增強阿帕替尼在ATC細胞系中的抗腫瘤作用。Jin等[17]研究表明，阿帕替尼可抑制腫瘤生長，并且阿帕替尼對Akt/GSK3β/ANG信號通路的抑制，可能在抑制ATC血管生成中起重要作用。這些研究提示，阿帕替尼是治療ATC的一種潛在治療方法。

1.6 膠質(zhì)瘤

目前關(guān)于阿帕替尼在膠質(zhì)瘤中的具體作用機制研究，僅有Wang等[18]一項研究表明，阿帕替尼可促進p53/EGFR突變型和野生型膠質(zhì)瘤細胞中的細胞凋亡，從而顯著抑制細胞的增殖和集落形成的能力。該研究提示阿帕替尼有助于改善惡性膠質(zhì)瘤患者的預后。

1.7 非霍奇金淋巴瘤

基于阿帕替尼在多種實體瘤中表現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性[19-21]，Wang等[22]探索了阿帕替尼抗非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma,NHL）活性的潛在機制。其研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼可抑制由VEGFR2介導的Ras通路的活化，從而下調(diào)其下游靶標（如survivin、c-Myc、c-Jun），提示阿帕替尼可能成為治療NHL的有效藥物，但關(guān)于阿帕替尼在NHL中具體機制的現(xiàn)有研究成果尚少，還有待進一步探索。

2 阿帕替尼在實體腫瘤中的臨床療效

2.1 肺癌

Wu等[23]評估了阿帕替尼作為晚期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者挽救療法的療效和安全性。28例患者給予阿帕替尼750 mg/d，結(jié)果7例患者PR（部分緩解），18例SD（疾病穩(wěn)定），ORR（客觀緩解率）為26%，DCR（疾病控制率）為93%。中位PFS（無進展生存期）和OS（總生存期）分別為3.0月和7.4月。分析表明，阿帕替尼對晚期NSCLC具有一定的治療作用。另一項開放標簽的單臂Ⅱ期臨床試驗[24]，評估了阿帕替尼對不適合接受標準二線化療的晚期非鱗狀NSCLC患者的療效和安全性。40例患者，其中接受阿帕替尼二線、三線和四線及以上治療的患者分別為6例（15.0%）、16例（40.0%）和18例（45.0%）。阿帕替尼的平均劑量為（477.0±85.3）mg/d。38名患者可評估反應。ORR和DCR分別為13.2%和63.2%。中位PFS和OS分別為3.06月和7.69月。結(jié)果提示阿帕替尼在晚期非鱗狀NSCLC患者中顯示出較好的療效。

2.2 肝癌

Liu等[25]對32例阿帕替尼治療的肝癌患者進行了回顧分析。根據(jù)患者的年齡、體重、總體狀況和耐受性確定阿帕替尼的劑量，將7例分配到250 mg/d組，14例分配到425 mg/d組，11例分配到500 mg/d組。5例PR、14例SD、13例PD（疾病進展），DCR為60%。其中肝細胞癌的中位PFS和OS分別為5.0和13.0月，肝內(nèi)膽管癌的中位PFS和OS分別為3.0和5.0月。研究提示，阿帕替尼可有效治療晚期肝癌。Du等[26]研究阿帕替尼對于晚期肝癌肺轉(zhuǎn)移患者的療效。61例晚期HCC患者中41例發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移（13例發(fā)生了多器官轉(zhuǎn)移，28例僅發(fā)生了肺轉(zhuǎn)移）。阿帕替尼劑量為500 mg/d。61例患者的中位PFS為3.37月，ORR為11.6%；41例接受阿帕替尼的肺轉(zhuǎn)移患者的中位PFS為5月，ORR為22.0%；28例僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者的ORR優(yōu)于20例非肺轉(zhuǎn)移的患者（21.4%vs.5%,P=0.019）；13例多器官轉(zhuǎn)移患者肺部病變的ORR略高于其他轉(zhuǎn)移性病變（23.1%vs.0,P=0.096）。分析表明，阿帕替尼對晚期肺轉(zhuǎn)移肝癌顯示出較好的治療效果。2020年ASCO年會公布了一項阿帕替尼二線（和）或以上治療晚期肝細胞癌（HCC）的前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的全國多中心Ⅲ期臨床試驗[27]。共納入了393例既往接受過至少一線系統(tǒng)性治療失敗或不可耐受的晚期HCC患者，按2:1隨機入組阿帕替尼試驗組（750 mg/d）和安慰劑對照組。與安慰劑相比，阿帕替尼能夠顯著延長患者的中位OS（8.7月vs.6.8月）。阿帕替尼組的中位無進展生存期（PFS）為4.5月，也明顯高于對照組的1.9月。同時，阿帕替尼組的ORR達10.7%，顯著高于對照組的1.5%。即阿帕替尼治療不僅具有較高的客觀有效率，且獲得明顯的生存獲益。

2.3 骨肉瘤

Xie等[28]評估了阿帕替尼對化療后進展期骨肉瘤患者的療效。37例患者給予750 mg/d或500 mg/d，ORR為43.24%，中位PFS和OS分別為4.50月和9.87月。結(jié)果表明，阿帕替尼是治療晚期骨肉瘤的敏感藥物，對化療失敗后患者有較高的療效。Liu等[29]研究了阿帕替尼在標準方案治療后進展的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者中的療效。這項回顧性研究共納入105例標準方案治療后進展的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者。阿帕替尼劑量為500～750 mg/d。ORR為37.14%，DCR為77.14%，中位PFS和中位OS分別為4.10月和9.00月。分析表明，阿帕替尼治療標準治療后進展的轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者有效。

2.4 不良反應

Ⅱ期和Ⅲ期多項臨床研究表明阿帕替尼的不良反應均是可預防、可控制、可耐受的。阿帕替尼常見的3 級或4 級不良事件有高血壓（17.50%～28.0%）、蛋白尿（8.1%～31.0%）和手足皮膚反應（8.1%～30%）。另外還有白細胞減少癥、疲勞、貧血和黏膜炎[23-29]。上述不良反應的出現(xiàn)大多和劑量有關(guān)，必要時可以通過劑量調(diào)整來緩解。因此，檢測藥物的毒性并及時調(diào)整藥物的劑量至關(guān)重要。

3 阿帕替尼相關(guān)療效預測因子的研究

VEGF/VEGFR信號通路在多種腫瘤的形成過程中起關(guān)鍵性作用。在Zhang等[30]研究中，24例患者阿帕替尼治療前血漿中VEGF的水平為3296.54 pg/ml，在疾病控制組和疾病進展組中沒有差異（（3378.80±796.37）pg/mlvs.（3159.44±1081.88）pg/ml,P=0.178）；所有患者治療前血漿中VEGFR2的水平為（6134.75±823.00）pg/ml，在疾病控制組中VEGFR2的水平較疾病進展組中高（（6409.80±663.73）pg/mlvs.（5676.33±893.39）pg/ml，P=0.031）。提示阿帕替尼治療晚期肺癌的短期療效可能與治療前血漿中基線水平的VEGFR2水平有關(guān)。

另外，Chen等[31]隨機選擇了兩個PDX模型來評估阿帕替尼的療效以及治療前后的微血管密度，發(fā)現(xiàn)具有高微血管密度的PDX模型對于阿帕替尼更敏感。這表明微血管密度可作為一個阿帕替尼治療的預測指標。

Fang等[32]對110例阿帕替尼治療的晚期NSCLC患者進行回顧性分析，高血壓組和正常血壓組的中位PFS分別為5.6月和4.2月（P=0.0027），中位OS分別為9.9月和7.8月（P=0.005）。其中高血壓患者中30%對阿帕替尼有反應，而非高血壓患者中則僅有6.3%（P=0.002）。該研究提示，阿帕替尼誘導的高血壓與晚期NSCLC患者的阿帕替尼抗腫瘤療效相關(guān)。

4 阿帕替尼與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥效果

4.1 阿帕替尼與PD-1聯(lián)合用藥

近年來，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫治療在多種腫瘤中均有不俗表現(xiàn)，已成為繼化療、靶向治療和抗血管生成治療后另一重要的標準治療策略。然而PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療有效率并不高[33]。Zhao等[34]發(fā)現(xiàn)在肺癌中，低劑量阿帕替尼（60 mg/kg）能夠緩解組織缺氧、增加CD8+T細胞浸潤，重塑免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境，使之助力PD-1/PD-L1單抗治療，減緩腫瘤生長。Zheng等[10]研究表明阿帕替尼可通過降低骨肉瘤細胞中PD-L1的表達，抑制免疫逃逸來發(fā)揮抗腫瘤作用。Xu等[35]評估了SHR-1210（卡瑞麗珠單抗）和阿帕替尼在晚期肝細胞癌、胃癌或食管胃交界性癌中的安全性和有效性，研究提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的治療策略具有協(xié)同增效作用，在晚期肝癌患者中表現(xiàn)出較好的治療效果（PR為50.0%），推薦劑量：卡瑞利珠單抗200 mg,Q2W+阿帕替尼250 mg/d。

4.2 阿帕替尼與替莫唑胺聯(lián)合用藥

替莫唑胺是口服烷化劑類抗腫瘤藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，可透過血腦屏障，目前是一線治療膠質(zhì)瘤藥物。Wang等[18]研究表明，阿帕替尼可增強替莫唑胺對膠質(zhì)瘤細胞增殖和侵襲的抑制作用，提示阿帕替尼和替莫唑胺在膠質(zhì)瘤中具有協(xié)同抗腫瘤作用。Cui等[36]研究證明，阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺對晚期黑色素瘤患者有效，且具有良好的耐受性。

4.3 阿帕替尼與TACE聯(lián)合

2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布的一項中國研究表明，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization,TACE）聯(lián)合阿帕替尼治療肝細胞肝癌（HCC）肺轉(zhuǎn)移患者療效突出，有望成為HCC肺轉(zhuǎn)移可選擇的一線治療方案。Lu等[37]開展的一項臨床試驗入組了44例晚期肝癌患者，A組患者單獨接受TACE治療，B組患者接受了TACE與阿帕替尼聯(lián)合治療。A組治療后3、6、9和12月，ORR分別為36.36%、27.27%、13.64%和9.09%；B組為60.00%、50.00%、45.00%和35.00%。治療后3和6月，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而治療后9和12月，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。A組中位PFS時間為6.0月，B組為12.5月，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。對于中期和晚期肝癌，TACE聯(lián)合阿帕替尼的長期療效優(yōu)于單純TACE治療。

4.4 阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷

2018年美國臨床腫瘤學會（ASCO）公布了一項單臂、開放標簽的Ⅱ期臨床研究[38]，評估了阿帕替尼（500 mg/d）與依托泊苷（50 mg/d）聯(lián)合用藥治療鉑耐藥卵巢癌的有效性和安全性。共入組35例患者，在意向治療人群中，ORR為54.3%（95%CI:36.6～71.2），DCR為85.7%（95%CI:69.7～95.2），PFS為8.1月（95%CI:2.8～13.4）；在符合方案人群中ORR為61.3%，DCR為96.8%。該研究顯示了阿帕替尼與依托泊苷聯(lián)合用藥治療鉑耐藥卵巢癌的良好療效。另外，阿帕替尼與依托泊苷均為口服藥物，可有效提高患者治療的依從性，明顯提高了患者的生活質(zhì)量。

5 展望

阿帕替尼通過高度選擇性抑制VEGFR-2從而有效抑制腫瘤新生血管形成，它已應用于各種實體腫瘤，取得了矚目的成果，且具有良好安全性及藥物可及性。但阿帕替尼的抗腫瘤機制尚有待進一步深入研究，探索阿帕替尼的療效預測因子有助于實現(xiàn)阿帕替尼的精準治療。此外，探索阿帕替尼與其他抗腫瘤藥物的聯(lián)合用藥，能為患者帶來更大的生存獲益和更高的生活質(zhì)量。