中國前列腺癌流行病學研究進展

李星，曾曉勇

0 引言

前列腺癌是目前全球男性發(fā)病率第二高的惡性腫瘤，居男性癌癥死因的第五位。根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,IARC）的統(tǒng)計，2018年全球前列腺癌新發(fā)病例估計127.6萬例，約35.9萬例患者死于前列腺癌，世界人口標化發(fā)病率（age-standardized incidence rate by world standard population,ASIRW）和世界人口標化死亡率（age-standardized mortality rate by world standard population,ASMRW）分別為29.3/10萬和7.6/10萬[1]。當前，我國前列腺癌發(fā)病率仍處于較低水平，但近些年已呈顯著上升趨勢。隨著人口老齡化、飲食及生活方式的改變，我國前列腺癌的發(fā)病形勢不容樂觀[2-5]。本文回顧了近二十年前列腺癌的流行病學資料，對中國前列腺癌流行病學研究進展進行綜述，為更好地認識及防治這一惡性腫瘤提供科學依據(jù)。

1 中國前列腺癌的發(fā)病及死亡現(xiàn)狀

2015年全國腫瘤登記地區(qū)資料顯示，前列腺癌位列男性惡性腫瘤發(fā)病率第6位，占男性惡性腫瘤發(fā)病構(gòu)成的3.35%；位列男性惡性腫瘤死亡率第10位，占男性惡性腫瘤死亡構(gòu)成的2.1%[6]。研究估計，2015年我國新發(fā)男性前列腺癌病例約為7.2萬，世界人口標化發(fā)病率為6.47/10萬，中國人口標化發(fā)病率（age-standardized incidence rate by Chinese standard population,ASIRC）為6.59/10萬；約有3.1萬例死亡病例，世界人口標化死亡率為2.65/10萬，中國人口標化死亡率（age-standardized mortality rate by Chinese standard population,ASMRC）為2.61/10萬。在全國腫瘤登記地區(qū)中，前列腺癌位于目前中國男性泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤發(fā)病第一位，高于膀胱癌[6-7]。

GLOBOCAN研究估計[1]，與歐美國家相比，我國前列腺癌發(fā)病率較低（ASIRW美國75.7/10萬，法國99.0/10萬），前列腺癌新發(fā)患者占全球患者的比例也較低（中國7.8%，美國16.7%，法國5.1%），但前列腺癌死亡患者占全球比例卻遠遠超出西方國家（中國14.5%，美國8%，法國2.5%）。從東亞地區(qū)發(fā)病死亡現(xiàn)狀來看，東亞男性前列腺癌發(fā)病率普遍低于歐美國家（東亞地區(qū)ASIRW13.9/10萬，ASMRW4.7/10萬），但日本、韓國等發(fā)達國家的前列腺癌發(fā)病率顯著高于我國（ASIRW日本35.4/10萬，韓國36.2/10萬），而死亡率則差別不大（ASMRW日本4.4/10萬，韓國4.7/10萬）。

2 中國前列腺癌的分布特征

2.1 時間分布趨勢

顧秀瑛等對22個腫瘤登記點的監(jiān)測數(shù)據(jù)分析顯示，2000—2014年間，腫瘤登記地區(qū)前列腺癌的ASIRC由2000年的3.9/10萬增長至2014年的10.65/10萬，平均每年增長約7.1%，農(nóng)村地區(qū)增長快于城市地區(qū)，2000—2005年間年度變化百分比（annual percent change,APC）為12.3%，2005—2014年間APC為4.8%[2]。這與全國多個省市報道的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢相一致，但不同地區(qū)的增長速度有所差別。貴州省黔南州數(shù)據(jù)顯示，ASIRC由2009年的2.81萬/10萬上升到2018年4.11/10萬，年平均增加2.72%，ASMRC由2009年0.86/10萬上升到2018年2.27/10萬，年平均增加1.53%[8]。重慶市ASIRC從2006年2.21/10萬上升到2014年5.59/10萬，年平均增加13.31%[9]。浙江省2010—2014年間增長迅速，ASIRC由2000年的8.09/10萬增長到2014年的10.69/10萬，ASMRC由2.17/10萬上升到2.87/10萬[10]。

Liu等根據(jù)2017全球疾病負擔研究（Global Burden of Disease Study 2017,GBD 2017）的資料發(fā)現(xiàn)，1990—2017年，從各年齡組來看，前列腺癌的ASIRW持續(xù)上升，而ASMRW在1990—2004年間略有下降，至2005—2017年開始呈上升趨勢。ASIRW的平均年度變化百分比（average annual percent change,AAPC）為2.75%，ASMRW的AAPC為-0.26%，并且在1990—2004年，ASIRW上升緩慢（AAPC為1.84%），而ASMRW下降顯著（AAPC為-0.47%）。2005—2017年間，ASIRW繼續(xù)顯著上升（AAPC為3.6%），且ASMRW也逐漸上升（AAPC為0.38%）。研究人員認為這可能與中國自2004年進行的城鎮(zhèn)化改革、快速的經(jīng)濟轉(zhuǎn)型等相關，使前列腺癌的危險因素暴露水平增加[11]。

目前，經(jīng)過數(shù)十年的不懈努力，全球大多數(shù)國家和地區(qū)前列腺癌的發(fā)病率及死亡率近10年來呈緩慢下降趨勢或平穩(wěn)進展，歐美等發(fā)達國家近年來前列腺癌的死亡率下降趨勢明顯[12]。隨著生活方式的西化、PSA篩查的積極開展、人口老齡化的加劇，我國前列腺癌的發(fā)病率及死亡率仍呈逐年增加趨勢。預計在2020年，中國會有10萬新發(fā)前列腺癌病例，5.5萬死亡病例；據(jù)https://gco.iarc.fr/tomorrow網(wǎng)站預計，2040年中國新發(fā)前列腺癌可達20萬例，死亡12萬，可見前列腺癌的防控形勢不容樂觀。

2.2 空間分布特征

由于經(jīng)濟發(fā)展水平及醫(yī)療水平的不同，前列腺癌的發(fā)病及死亡情況有著較大的空間分布差別。

城市地區(qū)的前列腺癌發(fā)病率高于農(nóng)村，2015年我國城市新發(fā)男性前列腺癌粗發(fā)病率為13.44/10萬，為農(nóng)村（6.17/10萬）的2.2倍，調(diào)整年齡構(gòu)成后，城市地區(qū)發(fā)病率（8.40/10萬）約為農(nóng)村地區(qū)發(fā)病率（4.16/10萬）的2.01倍；死亡率也同樣呈現(xiàn)城市高于農(nóng)村的現(xiàn)象。但農(nóng)村地區(qū)發(fā)病與死亡逐年上升趨勢明顯，城鄉(xiāng)差異正在逐漸減小，表明前列腺癌危險因素的城鄉(xiāng)差異正在縮小，如吸煙、不良飲食習慣以及空氣污染等危險因素廣泛存在，導致發(fā)病率日趨接近，而農(nóng)村醫(yī)療資源相對不足，防癌意識薄弱，導致農(nóng)村惡性腫瘤死亡率繼續(xù)上升[2,6,13]。浙江省報道2010—2014年前列腺癌發(fā)病率城市高于農(nóng)村，但死亡率農(nóng)村卻高于城市[10]；上海市2015年市區(qū)前列腺癌標化發(fā)病率高于郊區(qū)，但標化死亡率市區(qū)與郊區(qū)基本持平，這些情況可能是農(nóng)村地區(qū)診療水平的不足以及患者診療不及時所致[14]。

孫可欣等研究顯示2015年東部、中部、西部地區(qū)的前列腺癌發(fā)病率都位列男性惡性腫瘤發(fā)病第6位，東部地區(qū)發(fā)病率明顯高于中西部地區(qū)，ASIRW分別為8.36/10萬、5.24/10萬、5.2/10萬；前列腺癌死亡率東部地區(qū)也高于中西部地區(qū)，ASMRW分別為3.04/10萬、2.36/10萬、2.4/10萬?？梢?，東部地區(qū)前列腺發(fā)病及死亡高于中西部地區(qū)，但各地區(qū)發(fā)病率、死亡率趨勢相似[7]。國外研究認為前列腺癌的發(fā)病與社會經(jīng)濟狀況有關，全球疾病負擔研究報告中以社會人口指數(shù)（sociodemographic index,SDI）這一綜合指標衡量社會經(jīng)濟發(fā)展水平，前列腺癌、乳腺癌等與現(xiàn)代不良生活方式相關的惡性腫瘤多見于中、高SDI地區(qū)，這一現(xiàn)象的原因可能與人口老齡化、危險因素暴露的轉(zhuǎn)變、診斷治療的可及性等相關[15-16]。這與我國不同經(jīng)濟發(fā)展水平地區(qū)前列腺癌發(fā)病情況相似；尤其是在某些一線大城市，如上海、廣州等地，這些經(jīng)濟發(fā)達區(qū)域癌譜已逐漸同發(fā)達國家較一致；根據(jù)2015年的數(shù)據(jù)，上海市前列腺癌的發(fā)病率已上升至男性惡性腫瘤的第4位，死亡率居男性惡性腫瘤的第6位[14,17]。然而我國地域遼闊，東部、中部、西部這一區(qū)域劃分范圍較大，同一區(qū)域內(nèi)經(jīng)濟發(fā)展水平及其他危險因素的暴露也存在較大差異，前列腺癌的發(fā)病及死亡情況也存在差異。西部地區(qū)內(nèi)，成都市報告的發(fā)病率高于重慶、廣西等地[18]；新疆石河子地區(qū)報道的2009—2017年前列腺癌ASIRC和ASMRC分別為10.33/10萬和5.39/10萬，均高于國內(nèi)平均水平，表明該地區(qū)前列腺癌危險因素暴露可能與其他地區(qū)有所不同[19]。

2.3 人群分布特征

2.3.1 年齡 前列腺癌的發(fā)病隨年齡的增加而上升，2017年全球70%以上前列腺癌患者年齡大于64歲，小于55歲患者多發(fā)生于有家族遺傳背景者，80%的前列腺癌死亡病例大于65歲[16]。Liu等研究認為前列腺癌的發(fā)病和死亡風險受年齡效應影響顯著，從15～19歲年齡段到75～79歲年齡段，發(fā)病風險和死亡風險分別增加了178.1倍和365.52倍[11]。顧秀瑛等分析全國腫瘤登記區(qū)的數(shù)據(jù)顯示，我國前列腺癌平均發(fā)病年齡約為72.35歲，50歲以下人群中前列腺癌發(fā)病率處于極低水平，50歲以后開始快速升高，患者主要集中在65歲以上，到80歲及以上年齡組達到高峰。目前我國前列腺癌發(fā)病年齡呈前移趨勢，55～65歲年齡組發(fā)病有上升趨勢，這表明危險因素的暴露可能發(fā)生轉(zhuǎn)變[2,4]。局部地區(qū)的研究結(jié)果也呈現(xiàn)類似趨勢，2009—2018年貴州省黔南州結(jié)果顯示，前列腺癌平均發(fā)病年齡為75.6歲，65～69歲發(fā)病率迅速升高，80～84歲發(fā)病率達峰值，70～74歲的死亡率明顯升高，大于85歲者死亡率達峰值[8]；2009—2014年浙江紹興市結(jié)果顯示，50歲后發(fā)病率及死亡率快速上升，85歲以上男性的發(fā)病率和死亡率均達峰值[20]；而2002—2013年上海浦東新區(qū)統(tǒng)計資料則發(fā)現(xiàn)，前列腺癌中位發(fā)病年齡75歲，45～59歲發(fā)病率和死亡率上升迅速，85歲發(fā)病率和死亡率達高峰，其發(fā)病及死亡年齡都較前移，可能是經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)人群的危險因素暴露增多以及早期診斷水平較高有關[21]。

我國65歲及以上人口比重從1990年的5.6%到2020年的12.0%，且這一比例正在不斷升高，預計2040年65歲及以上人口比重將達到23.7%[22]。2019年中國男性平均預期壽命為72.38歲，隨著未來預期壽命的繼續(xù)提高，年齡相關的癌癥的發(fā)病率也將進一步上升[23-24]。與之相應，我國男性前列腺癌疾病負擔將持續(xù)升高，需做好相應防治工作。

2.3.2 民族 目前，中國前列腺癌的研究報道多集中于漢族人群，針對我國少數(shù)民族人群的研究較少。有文獻報道新疆地區(qū)維吾爾族人群前列腺癌發(fā)病同漢族人群有顯著差異，由于不同民族間遺傳背景、飲食、生活習俗存在差異，危險因素的暴露不同可能會影響前列腺癌的發(fā)生發(fā)展，這或許可以解釋新疆地區(qū)前列腺癌的發(fā)病率及死亡率水平都高于國內(nèi)平均水平這一情況，當然，還需進一步的流行病學研究來闡明這一問題[25-26]。

3 中國前列腺癌的生存情況

Zeng等利用全國17個腫瘤登記處的資料，分析了2003—2013年間的惡性腫瘤患者生存情況，納入研究的惡性腫瘤患者有11 690例前列腺癌，研究顯示，前列腺癌的年齡標準化5年相對生存率在2003—2005、2006—2008、2009—2011、2012—2015期間分別為53.8%（49.5%～58.2%）、60.8%（56.5%～65.0%）、59.2%（55.2%～63.2%）、66.4%（63.7%～69.0%），平均改變量為3.8%[27]。李小升等觀察隨訪2011—2018年629例患者的5年生存率為62.0%[28]。2000—2014年全球癌癥生存趨勢監(jiān)測計劃CONCORD第三階段數(shù)據(jù)顯示，全球惡性腫瘤5年生存率都有所上升，但國家之間差距明顯。我國前列腺癌的生存率上升明顯，中國21個登記機構(gòu)的生存數(shù)據(jù)顯示，在2000—2004、2005—2009、2010—2014年期間，生存率分別為57.7%（52.3～63.0），62.5%（59.9～65.1）、69.2%（66.4～72.0），15年間生存率提高了11.5%[29]。過去的10余年間，中國前列腺癌生存率呈現(xiàn)逐年上升趨勢，表明對前列腺癌防治所投入的醫(yī)療衛(wèi)生資源產(chǎn)生了一定的效果，但是與歐美等發(fā)達國家還有很大差距。5年生存率位居世界前列的國家主要是美國、加拿大、澳大利亞等發(fā)達國家，歐美等國前列腺癌的5年生存率大都在80%以上。這一巨大差距值得我們深思，分析歐美等國歷年的前列腺癌數(shù)據(jù)可發(fā)現(xiàn)，我國晚期前列腺癌患者比例高于美國等發(fā)達國家，這也許是死亡率高而生存率低的主要原因之一[28-30]。此外，癌癥檢出率低、治療策略不規(guī)范等也可能是其中原因。因此，我國應適當擴大PSA篩查、提高早診早治率、推廣前列腺癌診療規(guī)范化和同質(zhì)化，以此提高我國前列腺癌的生存率，縮小與發(fā)達國家的差距。

4 中國前列腺癌的危險因素

前列腺癌的主要危險因素包括年齡、基因與家族史、行為與生活方式、環(huán)境因素等。其中，可將行為與生活方式、環(huán)境因素等視為可干預因素，將年齡、基因與家族史等視為不可干預因素[31]。中國人群主要在基因遺傳、生活方式和環(huán)境因素等方面與歐美國家前列腺癌有一定的差異。

有研究發(fā)現(xiàn)，在歐美發(fā)達國家的亞裔群體中，前列腺癌的發(fā)病率與其他族群有著較大差異，表明基因遺傳背景在不同族群前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程中起了一定作用[32]。胚系基因突變與前列腺癌的發(fā)病風險以及發(fā)生發(fā)展密切相關，Wei等研究發(fā)現(xiàn)，盡管中國和西方國家之間前列腺癌發(fā)病風險存在很大的差異，但中國患者胚系DNA修復基因（DNA repair genes,DRGs）突變頻率與西方患者相仿。9.8%患者（31/316）在18個前列腺癌相關DRGs中攜帶致病突變：BRCA2為6.3%，BRCA1為0.63%，ATM為0.63%，其他15個基因為2.5%[33]。近期一項對中國前列腺癌患者的研究中，Li等利用全基因組、全轉(zhuǎn)錄組、DNA甲基化等數(shù)據(jù)進行分析，并與已發(fā)表的2 554個前列腺腫瘤數(shù)據(jù)的比較，結(jié)果顯示中國患者的基因組改變特征與西方國家之間存在明顯不同。在拷貝數(shù)突變頻率上，中國患者PABPC1和YWHAZ的擴增更多（5.8%vs.0.88%,P=0.04），CHD1的缺失也更常見（17.8%vs.4.4%,P=3×10?4），這些拷貝數(shù)突變廣泛影響了12種腫瘤相關通路。RNA-seq數(shù)據(jù)顯示，西方患者中常見的ETS融合（53%），在中國患者中發(fā)生率較低（9%），而中國患者的較為常見的基因融合為SCHLAP1-UBE2E3（29%）和PAOXMTG1（10%）。基因組研究還發(fā)現(xiàn)了83個顯著突變的基因，包括SPOP、FOXA1、KDM6A、ZMYM3等。其中，F(xiàn)OXA1是中國患者最常見突變的基因（41%），而西方患者中則較低（4%～9%），研究認為，該基因的突變可能通過調(diào)節(jié)雄激素受體信號來驅(qū)動腫瘤發(fā)生，這可能有助于指導中國前列腺癌患者的雄激素剝奪治療[34]。

有研究認為東亞人群前列腺癌發(fā)病率較低，可能與較多食用大豆食品相關，富含異黃酮的大豆食品可能有助于降低患病風險[32]。Applegate等進行的一項Meta分析顯示，全大豆食品（P＜0.001）、染料木黃酮（P=0.008）、大豆苷元（P=0.018）和未發(fā)酵大豆食品（P＜0.001）攝入與前列腺癌風險降低顯著相關，發(fā)酵大豆食物攝入量、總異黃酮攝入量和循環(huán)異黃酮與前列腺癌風險無關[35]。番茄紅素被認為有助于降低前列腺癌的風險，但是相關研究尚無定論。大劑量微量營養(yǎng)素攝入，包括β-胡蘿卜素、維生素D、維生素E、硒元素等，可能有助于降低患病風險，但當前研究結(jié)論尚有爭議[36]。Rowles等進行的一項Meta分析認為，較高番茄紅素濃度與前列腺癌風險呈負相關，且存在顯著的線性劑量-反應關系[37]。然而，Morgia等進行的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，番茄紅素和硒補充劑沒有顯示出明顯保護作用[38]。

5 結(jié)語

我國前列腺癌發(fā)病率還處于較低水平，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展、預期壽命的提高、生活方式的轉(zhuǎn)變以及醫(yī)療衛(wèi)生水平改善，前列腺癌發(fā)病率近些年上升趨勢明顯。前列腺癌的發(fā)病具有明顯的地區(qū)差異性及年齡相關性，城市高于農(nóng)村，經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)高于落后地區(qū)。我國前列腺癌的生存預后與發(fā)達國家還有差距，而前列腺癌的發(fā)病原因尚不詳，目前認為是多種危險因素作用的結(jié)果。早期診治可顯著改善治療效果及預后，晚期患者通常預后不佳，當前可根據(jù)各地區(qū)不同特點開展PSA篩查、早診早治以改善生存預后。我國逐漸步入人口老齡化社會，前列腺癌的疾病負擔將進一步升高，在未來腫瘤防控中應當重點關注。