基于腸道菌群從脾腎論治多囊卵巢綜合征

趙文慧 劉靜君

腸道菌群是寄居于腸道的微生物群體，其種類繁多、結(jié)構(gòu)復(fù)雜、功能重要，作為人體內(nèi)環(huán)境因素與人類健康密不可分。腸道中的微生物以厚壁菌門和擬桿菌門為主，占90%以上，其次是放線菌門、變形菌門以及梭桿菌門等，根據(jù)與宿主的作用關(guān)系可將其分為3類: 有益菌、有害菌和中性菌。有益菌包括雙歧桿菌、乳酸桿菌，可抑制有害微生物，增強(qiáng)免疫力，促進(jìn)吸收，合成維生素，抑制腫瘤，減少感染并緩解過敏反應(yīng)。有害菌包括致病性大腸桿菌、沙門氏菌等，可產(chǎn)生毒素，增加癌癥的發(fā)生率并誘發(fā)感染。中性菌為條件致病菌包括腸桿菌、擬桿菌等[1]。正常情況下，菌群在一定范圍內(nèi)保持動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體正常運(yùn)行。一旦腸道微生物受到內(nèi)外環(huán)境因素的影響，菌群種類、數(shù)量及比例發(fā)生改變，穩(wěn)態(tài)被破壞，則導(dǎo)致人體消化功能紊亂，出現(xiàn)腹瀉、便秘、腹脹、腹痛等胃腸道癥狀，進(jìn)而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗、高血壓等多種疾病。

1 多囊卵巢綜合征中腸道菌群變化及可能致病機(jī)制

1.1 PCOS患者的腸道菌群多囊卵巢綜合征是臨床常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，早期影響主要表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、不孕，以代謝異常為核心伴發(fā)的肥胖、糖耐量受損、2型糖尿病、子宮內(nèi)膜癌等長(zhǎng)期并發(fā)癥可出現(xiàn)于青春期及青春期后的各年齡段[2],故引起廣泛重視。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群參與代謝性疾病的發(fā)生，與PCOS關(guān)系密切[3]。PCOS患者的腸道微生物群明顯失衡，其體內(nèi)缺乏有益微生物普氏桿菌和雙歧桿菌，富含條件致病菌及有害菌[4]，舒新紅等[5]發(fā)現(xiàn)PCOS患者腸道菌群紊亂，且肥胖型PCOS組腸桿菌菌落數(shù)高于非肥胖型PCOS，乳桿菌、雙歧桿菌菌落數(shù)及B/E值低于非肥胖型PCOS，肥胖可能引起或加重腸道菌群紊亂。在一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中同樣發(fā)現(xiàn)，與健康大鼠相比， PCOS模型大鼠腸道擬桿菌門豐度減少,厚壁桿菌門豐度增加； Allpprevotella、擬桿菌屬、副擬桿菌屬、普氏菌屬、瘤胃菌科等益生菌豐度減少,而梭菌屬、Parasutterella、紅蝽菌科等有害菌群豐度增加[6]。

1.2 腸道菌群參與PCOS發(fā)生的可能機(jī)制腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致PCOS的機(jī)制假說主要有以下3種:① 腸道菌群失衡可導(dǎo)致腸道屏障受損，致使腸道中革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的脂多糖加速進(jìn)入血液循環(huán)，引起腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎性因子的釋放，從而導(dǎo)致全身慢性炎癥反應(yīng)，影響胰島素敏感性并導(dǎo)致胰島素抵抗[1]。②通過影響膽汁酸的代謝，影響FXR受體活性，影響糖脂代謝進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗[7]。此外，膽汁酸可誘導(dǎo)白介素-22(Interleukin-22, IL-22)分泌，通過“膽汁酸-白介素-22軸”信號(hào)通路介導(dǎo)多囊卵巢綜合征的發(fā)生[8]。③短鏈脂肪酸(SCFAs)是自身腸道菌群和腸上皮細(xì)胞(IECs)的重要能量來源，腸道菌群紊亂可能導(dǎo)致 SCFAs 產(chǎn)生減少，抑制G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)(主要是GPR41和GPR43)激活，導(dǎo)致炎性因子增多，影響胰島素敏感性[9]，導(dǎo)致異常的卵泡發(fā)育和高水平的雄激素。

2 腸道菌群與中醫(yī)“脾腎”相關(guān)性

腸道菌群的穩(wěn)態(tài)對(duì)人體健康有重要作用，其與宿主、環(huán)境構(gòu)成了一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡統(tǒng)一體，當(dāng)腸道菌群的數(shù)量、種類發(fā)生改變，不僅會(huì)引起腸道微生態(tài)的失衡，還會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的外在病理表現(xiàn)甚至產(chǎn)生疾病。臟象學(xué)說與腸道菌群平衡有著密切的聯(lián)系。脾腎為先后天之本，與腸道菌群有密切相關(guān)性。

2.1 腎虛與腸道菌群失調(diào)中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主水司開闔，調(diào)節(jié)水液代謝平衡；腸主津液，泌別清濁與傳化糟粕。腎陽不足，腸道虛寒，水與糟粕俱下，出現(xiàn)腹痛、腹脹、泄瀉等癥狀。丁維俊等[10]通過對(duì)比研究家族性腎陽虛患者與正常人的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)腎陽虛患者雙歧桿菌與乳酸桿菌等益生菌顯著下降，腸球菌、大腸桿菌等腸道需氧菌異常增加，且需氧菌與厭氧菌比值高于正常人，提示腎陽虛患者存在明顯菌群失調(diào)，其腸道正邪盛衰的相對(duì)平衡偏向于邪盛一方。因此，調(diào)整腎陰陽平衡有助于調(diào)節(jié)菌群失調(diào)，減少內(nèi)毒素的生成。

2.2 脾虛與腸道菌群失調(diào)脾為后天之本，氣血生化之源?！捌⒅鬟\(yùn)化”是其生理功能的概括，如《素問》云:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精……揆度以為常也?！爆F(xiàn)代微生態(tài)學(xué)研究表明，腸道正常菌群參與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝和吸收[11]，與脾腐熟運(yùn)化水谷，灌溉營(yíng)養(yǎng)四方生理功能相通。而腸道菌群紊亂出現(xiàn)的腹瀉、便秘、腹脹、腹痛、消化不良等癥狀，與脾虛運(yùn)化失常導(dǎo)致的納差、便溏、便秘、乏力等臨床表現(xiàn)一致，二者的病理產(chǎn)物亦相同。董開忠等[12]利用抗生素誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)小鼠造模5 d后，發(fā)現(xiàn)大部分小鼠出現(xiàn)腹瀉、靈活性下降等癥狀，且益生菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)顯著減少,內(nèi)毒素明顯升高，而參苓白術(shù)散可促進(jìn)益生菌的增殖，通過改善腸道微生物的結(jié)構(gòu)，降低內(nèi)毒素的產(chǎn)生而抑制炎癥反應(yīng)。可見，中醫(yī)“脾”在維持正常腸道菌群平衡方面有著重要的作用，可通過健運(yùn)脾胃來恢復(fù)腸道菌群平衡。

3 脾腎虧虛，痰濕阻滯是PCOS關(guān)鍵病機(jī)

中醫(yī)婦科學(xué)并無多囊卵巢綜合征的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)多將其納入“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“不孕”的范疇，本病的發(fā)病與腎、脾、肝三臟關(guān)系密切, 尤以腎、脾為主。《圣濟(jì)總錄》曰“婦人無子,由于沖任不足,腎氣虛弱故也”。腎虛精虧血少，沖任血海空虛，則月事不能以時(shí)下；腎中蘊(yùn)藏元陰元陽，卵子的發(fā)育成熟與腎精的充盛、腎陰陽的協(xié)調(diào)密切相關(guān)。腎精不充,卵子缺乏物質(zhì)基礎(chǔ)難以成熟，腎陽虧虛既不能輔助腎陰的化生和滋長(zhǎng)，也使排卵缺乏原動(dòng)力，出現(xiàn)排卵障礙，從而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)、不孕等?！陡登嘀髋啤しN子》云: “婦人有身體肥胖,痰涎甚多,不能受孕者”。脾在月經(jīng)產(chǎn)生的過程中發(fā)揮重要的作用?；蚱⑹Ы∵\(yùn),氣血生化乏源，胞宮失養(yǎng)，無血可下而致經(jīng)閉；或腎陽衰微，致脾陽不振，水液輸布失常，聚濕成痰，壅塞氣機(jī)，痰濕阻滯沖任胞宮，而發(fā)為本病?？偨Y(jié)其病機(jī)以脾腎虧虛為本，痰濕阻滯為標(biāo)，臨床常見腎虛痰阻證，多表現(xiàn)為肥胖、便溏、腹脹、納呆、乏力等癥狀，這些癥狀往往與西醫(yī)的胃腸道疾病的表現(xiàn)相類似，調(diào)查研究表明，PCOS患者腸易激綜合征的患病率更高。因此，從脾腎論治，從整體調(diào)節(jié)臟腑功能，進(jìn)而恢復(fù)脾之運(yùn)化功能，恢復(fù)腸道菌群平衡，對(duì)治療PCOS具有重要意義。

4 基于腸道菌群新靶點(diǎn)從脾腎論治PCOS

“正氣于內(nèi), 邪不可干”，腸道微生態(tài)的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)就如中醫(yī)所言“正氣”，調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡可能是中醫(yī)調(diào)攝陰陽、扶正祛邪理論的生物學(xué)基礎(chǔ)[13]。脾腎虧虛，痰濕阻滯是PCOS的關(guān)鍵病機(jī)，針對(duì)其病機(jī)特點(diǎn)，從脾腎論治，通過補(bǔ)腎健脾扶正，化痰祛濕祛邪，調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，降低慢性炎癥反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，對(duì)PCOS有一定的積極作用。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎健脾類中藥，一般具有抑制炎癥、調(diào)節(jié)免疫、減輕氧化應(yīng)激損傷等功效[14-16]，且能調(diào)節(jié)腸上皮細(xì)胞糖蛋白的表達(dá)，對(duì)腸黏膜屏障起到保護(hù)作用[17]，中藥單體及提取物小檗堿、多糖類、皂苷類等多種生物活性成分能有效增加有益菌數(shù)量，減少有害菌。山萸肉滋補(bǔ)肝腎，歸肝、腎經(jīng)，張秋生[18]研究發(fā)現(xiàn)，山茱萸4種不同組分(醇提取物、環(huán)烯醚萜苷、皂苷、鞣質(zhì))均可調(diào)節(jié)腸道菌群的豐富度和多樣性，增加短鏈脂肪酸的含量以及脂肪組織中GRP43的表達(dá)，抑制炎癥因子產(chǎn)生，對(duì)胰島素抵抗和高脂血癥癥狀有改善作用。牛膝歸肝腎經(jīng)，補(bǔ)益肝腎，牛膝多糖能促進(jìn)雙歧桿菌、乳酸桿菌等有益菌屬增殖，抑制有害菌生長(zhǎng)，改善腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)[19]。黨參、黃芪、白術(shù)等為益氣健脾良藥，富含多糖，對(duì)腸道菌群有積極的調(diào)節(jié)作用，能增加腸道菌群多樣性和豐富度，扶植有益菌生長(zhǎng)[20-23]。黃芪多糖亦可通過對(duì)腸道黏膜的有益作用調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，減輕炎癥反應(yīng)[24]。

此外，本病病程較長(zhǎng)，本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，治療時(shí)要標(biāo)本兼顧，攻補(bǔ)兼施。痰、濕等是脾腎虧虛的病理產(chǎn)物，同時(shí)也是加重脾虛程度的致病因素。運(yùn)用健脾燥濕類中藥可以更好地祛除致病菌，增加有益菌，從而發(fā)揮治療PCOS的作用。黃連素(又稱鹽酸小檗堿)是由黃連、黃柏等植物中提取的異喹啉類生物堿[25]，黃連、黃柏性苦寒，可除脾胃濕熱，緩解痰濕病理狀態(tài)[26]，能有效改善痰濕型PCOS模型大鼠糖脂代謝異常, 調(diào)控血清甾體激素水平, 起到治療PCOS生殖障礙與代系異常的作用[27]，且能降低PCOS患者進(jìn)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)[28]。研究發(fā)現(xiàn)黃連素可改善腸道菌群多樣性，增加雙歧桿菌、乳酸桿菌的數(shù)量[29]、促進(jìn)腸道短鏈脂肪酸和膽汁酸產(chǎn)生而降低內(nèi)毒素及全身炎癥[30],對(duì)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝具有顯著療效。

5 總結(jié)與思考

近年來，醫(yī)學(xué)研究者逐步認(rèn)識(shí)到腸道菌群在PCOS發(fā)展過程中的作用，中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的獨(dú)特治療特點(diǎn)對(duì)腸道微生態(tài)整體的調(diào)節(jié)作用越來越突出。從脾腎論治，運(yùn)用補(bǔ)腎健脾類中藥可有效改善腸道菌群紊亂，能促進(jìn)益生菌增殖，祛除有害菌屬，減少內(nèi)毒素產(chǎn)生，維持菌群的動(dòng)態(tài)平衡，調(diào)節(jié)機(jī)體代謝，進(jìn)而治療PCOS。因此以調(diào)整腸道菌群為基點(diǎn)，從脾腎論治PCOS，進(jìn)一步尋找有效的中醫(yī)藥作用機(jī)制，將為開發(fā)中醫(yī)藥背景的腸道菌群靶向治療開辟新天地。