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    LncRNA MALAT1 與乳腺癌的研究進(jìn)展

    2021-03-27 06:05:42汪思敏熊皓君張翠薇
    關(guān)鍵詞:淋巴結(jié)乳腺癌基因

    汪思敏 李 娜 熊皓君 張翠薇 柴 利▲

    1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,四川瀘州 646000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院病理科,四川瀘州 646000

    乳腺癌是我國(guó)最常見的女性惡性腫瘤之一,對(duì)女性的健康危害和心理影響極大。癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是影響乳腺癌患者預(yù)后的主要因素。目前,已有較多文獻(xiàn)報(bào)道了多種長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)參與了乳腺癌表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平等多個(gè)不同層面的基因表達(dá)調(diào)控,尤其是轉(zhuǎn)移相關(guān)的肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1(MALAT1)與乳腺癌細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、耐藥和預(yù)后密切相關(guān)。本文就MALAT1 與乳腺癌的研究進(jìn)行綜述。

    1 MALAT1

    非編碼RNA(ncRNA)是一類不編碼蛋白質(zhì)的基因組轉(zhuǎn)錄本。近年來(lái),ncRNA 在醫(yī)學(xué)研究的作用及其機(jī)制越來(lái)越受到關(guān)注。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(LncRNA)是長(zhǎng)度>200 個(gè)核苷酸的ncRNA,它們雖不編碼蛋白,但參與了選擇性剪接、蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)和表觀遺傳控制(DNA 甲基化、染色質(zhì)重塑、組蛋白修飾、基因沉默)等多種生物學(xué)進(jìn)程[1],在機(jī)體的正常發(fā)育及腫瘤發(fā)生中具有重要作用。LncRNA 的異常表達(dá)可調(diào)控腫瘤的發(fā)生、增殖、分化、遷移、侵襲、轉(zhuǎn)移和對(duì)化學(xué)、放射療法的耐受力[2]。

    MALAT1 是一種存在于哺乳動(dòng)物中高度保守的LncRNA。其基因位于染色體11q13 臂上,序列長(zhǎng)度超過8 kb,最初在非小細(xì)胞肺癌中被確定為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)后標(biāo)志物[3]。一項(xiàng)研究[4]通過對(duì)比34 例非小細(xì)胞肺癌患者的癌組織和癌旁組織證實(shí),MALAT1 在肺癌組織中過表達(dá),敲低肺癌A549 細(xì)胞中MALAT1 的表達(dá)水平可以抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲及遷移并促進(jìn)其凋亡。除肺癌以外,MALAT1 還在多種惡性腫瘤中過表達(dá),包括甲狀腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌和膀胱癌等,且其上調(diào)的程度與疾病進(jìn)展密切相關(guān)。韓志蓉等[5]發(fā)現(xiàn),MALAT1 在癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá),表達(dá)量與腫瘤大小及包膜侵犯密切相關(guān)。彭浩等[6]證實(shí),MALAT1 在腎癌組織及腎癌細(xì)胞株中表達(dá)上調(diào),并促進(jìn)了腎癌細(xì)胞的增殖和侵襲。此外,過表達(dá)的MALAT1 可降低p53 的乙?;?,促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的增殖[7],還可抑制微小RNA(miR)-205 表達(dá),促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力[8]。以上研究說(shuō)明,MALAT1 在多種上皮源性惡性腫瘤中過表達(dá),且促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移。然而,MALAT1 在乳腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用還存在爭(zhēng)論。

    2 乳腺癌中MALAT1 的表達(dá)

    Arun 等[9]的研究證明了MALAT1 在乳腺癌發(fā)生中扮演了重要作用。該團(tuán)隊(duì)利用反義寡核苷酸敲除MALAT1 基因后,乳腺腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)減緩,轉(zhuǎn)移率降低,并且可以分化成囊性腫瘤。有文獻(xiàn)也證實(shí)[10],MALAT1在體外培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)量顯著增高,與癌旁組織比較,MALAT1 在人乳腺癌組織中表達(dá)增加[11]。但是Xu 等[12]卻發(fā)現(xiàn),MALAT1 在乳腺癌細(xì)胞系和腫瘤組織中的表達(dá)均低于正常對(duì)照組,在c-Myc 轉(zhuǎn)基因小鼠的乳腺癌組織中也顯著降低[13]。這些結(jié)果說(shuō)明,研究者們對(duì)乳腺癌中MALAT1 的表達(dá)情況還沒有達(dá)成共識(shí),但可以明確的是,MALAT1 是一個(gè)與乳腺癌密切相關(guān)的LncRNA,目前對(duì)MALAT1 的研究還較少,其在乳腺癌發(fā)生中的作用目前仍不確定。

    3 MALAT1 與乳腺癌細(xì)胞增殖

    目前,關(guān)于MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖能力的作用及MALAT1 與癌腫大小的相關(guān)性的認(rèn)識(shí)還沒有統(tǒng)一。有研究結(jié)果顯示[14],MALAT1 的表達(dá)與乳腺癌腫瘤大小無(wú)關(guān)。Eastlack 等[15]則認(rèn)為,在乳腺癌中不同的情況下MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的作用不同,在腫瘤抑制蛋白Nischarin 高表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞中,MALAT1 的高表達(dá)使細(xì)胞增殖和遷移能力增強(qiáng),但在Nischarin 低表達(dá)時(shí),MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用卻不明顯。Zhang 等[16]卻發(fā)現(xiàn),MALAT1 在乳腺癌組織中的高表達(dá)與腫瘤大小相關(guān),并且促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。

    從機(jī)制上看,MALAT1 可促進(jìn)乳腺癌中血管的生成,從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)[17]。Li 等[18]通過高通量逆轉(zhuǎn)錄相關(guān)捕獲法發(fā)現(xiàn),MALAT1 與真核翻譯延長(zhǎng)因子1A1(eEF1A1)的啟動(dòng)子調(diào)控元件存在相互作用,抑制MALAT1 可降低eEF1A1 在乳腺癌細(xì)胞中的啟動(dòng)子活性,從而導(dǎo)致細(xì)胞增殖、侵襲能力降低和細(xì)胞周期停滯。徐曼麗等[19]在使用小干擾RNA(siRNA)敲低乳腺癌細(xì)胞MCF-7、MDA-MB-231 中的內(nèi)源性MALAT1后,觀察到乳腺癌細(xì)胞的增殖能力受到了抑制,MALAT1 作為miR-124 的內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA 調(diào)控組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶3(SMYD3),同時(shí)SMYD3 可反饋性激活MALAT1 的轉(zhuǎn)錄,這一相互調(diào)控作用將影響乳腺癌細(xì)胞的增殖能力。Feng 等[20]研究也表明,MALAT1作為一個(gè)內(nèi)源性調(diào)節(jié)因子,參與了MALAT1-miR-124-CDK4/E2F1 信號(hào)通路,并增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞的增殖能力:一方面,MALAT1 可以與miR-124 結(jié)合形成化合物可使miR-124 表達(dá)顯著下降;另一方面,MALAT1還可以逆轉(zhuǎn)miR-124 對(duì)乳腺癌細(xì)胞增殖的抑制作用。綜上,絕大多數(shù)研究者都認(rèn)為MALAT1 促進(jìn)了乳腺癌細(xì)胞的增殖。

    4 MALAT1 與乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲

    已有研究結(jié)果證實(shí),MALAT1 的表達(dá)與乳腺癌浸潤(rùn)或乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力呈正相關(guān),過表達(dá)MALAT1 可以進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[21],敲除MALAT1 可通過將細(xì)胞停在G0/G1期來(lái)減少細(xì)胞增殖和侵襲[22]。目前,MALAT1 影響乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲的機(jī)制尚不清楚。有研究認(rèn)為,MALAT1可通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-124 調(diào)節(jié)SMYD3 表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[19],也可能通過激活乳腺癌中的eEF1A1 并通過調(diào)節(jié)表觀遺傳途徑來(lái)促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞侵襲[18],還可通過維持乳腺癌細(xì)胞中的干細(xì)胞樣表型,進(jìn)一步維持乳腺癌細(xì)胞的侵襲能力[23]。Bamodu 等[24]發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌中沉默賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶5B(KDM5B)可抑制MALAT1的表達(dá),減少腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲,表明MALAT1是KDM5B 發(fā)揮原癌基因作用的重要中介。相反地,個(gè)別研究卻顯示了截然不同的結(jié)果:MALAT1 與促轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)錄因子(TEAD)形成直接的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物,阻止TEAD 與它的轉(zhuǎn)錄共激活因子結(jié)合,抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[25]。因此,MALAT1 對(duì)乳腺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力的影響還有爭(zhēng)議,其機(jī)制也值得深入研究。

    5 MALAT1 與乳腺癌轉(zhuǎn)移

    研究發(fā)現(xiàn),MALAT1 是一個(gè)與乳腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的LncRNA,其在乳腺癌的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶中均高表達(dá),表達(dá)量與乳腺癌中復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移相關(guān),使用基因敲除技術(shù)敲除MALAT1 后可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[26-27]。望曉波等[28]通過meta 分析發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者中淋巴/血管侵犯轉(zhuǎn)移組的MALAT1 表達(dá)明顯高于未轉(zhuǎn)移組,提示了MALAT1 表達(dá)水平與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān),可作為乳腺癌有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的判斷指標(biāo)之一。趙倩等[29]也證實(shí),MALAT1 在前哨淋巴結(jié)以及癌組織中的表達(dá)量異常增高,提示MALAT1 參與了乳腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程,其機(jī)制可能與MALAT1通過激活磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B 途徑誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化有關(guān)[30]。在三陰性乳腺癌和HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者中,MALAT1 的表達(dá)量與乳腺癌患者轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的數(shù)量呈正相關(guān)[24],因此MALAT1 水平可用于預(yù)測(cè)淋巴結(jié)陰性患者的腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。

    但并不是所有的研究結(jié)果都支持MALAT1 促進(jìn)了乳腺癌轉(zhuǎn)移這一結(jié)論。一項(xiàng)研究[31]通過對(duì)446 例單側(cè)原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌患者的生物學(xué)標(biāo)本進(jìn)行分析,并沒有發(fā)現(xiàn)過表達(dá)的MALAT1 與TNM 分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在明顯相關(guān)性,這似乎表明高水平的MALAT1對(duì)乳腺癌的轉(zhuǎn)移行為沒有主要作用。同時(shí),Wang 等[32]通過統(tǒng)計(jì)來(lái)自7 個(gè)國(guó)家的252 例乳腺癌病例分析后發(fā)現(xiàn),MALAT1 的高表達(dá)與乳腺癌的轉(zhuǎn)移無(wú)顯著相關(guān)性。更令人迷茫的是,還有研究者認(rèn)為,MALAT1 在乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著抑癌作用[25]。由此可見,MALAT1與乳腺癌轉(zhuǎn)移有無(wú)相關(guān)性,其具體作用是什么,不同的研究團(tuán)隊(duì)有不同的觀點(diǎn)。

    6 MALAT1 與乳腺癌化療和預(yù)后

    有研究證實(shí)[33],MALAT1 在乳腺癌三苯氧胺耐藥株中表達(dá)升高,下調(diào)MALAT1 水平可通過靶向miR-206 增加耐藥株的三苯氧胺敏感性并抑制侵襲和遷移,此外,MALAT1 還可靶向miR-485-3p 調(diào)控乳腺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇的耐藥性[34]。眾所周知,HER2 陽(yáng)性與乳腺癌預(yù)后較差相關(guān),目前乳腺癌的多種化療藥物都是以HER2 或HER2 受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路上的分子作為藥物作用靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)[35],敲除乳腺癌細(xì)胞中的HER2 基因后,可抑制MALAT1 的表達(dá),位于His-2 下游的MALAT1 參與了促進(jìn)HER2 陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力,因此MALAT1 有望成為治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌的藥物新靶點(diǎn)。

    MALAT1 在乳腺癌患者生存性分析方面的作用也尚未達(dá)成一致,有學(xué)者認(rèn)為[36],乳腺癌組織中MALAT1的高表達(dá)與5 年生存率降低顯著相關(guān)。但是,也有研究指出[25],MALAT1 基因表達(dá)在人乳腺癌組織中降低,并且低水平的MALAT1 與患者存活率降低有關(guān)。

    綜上所述,MALAT1 是一個(gè)與乳腺癌增殖、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后密切相關(guān)的重要LncRNA,但其在乳腺癌各發(fā)展階段的作用還存在爭(zhēng)議,分子機(jī)制也尚不明確,還需要進(jìn)行更多的研究。

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