減低劑量的地西他濱治療骨髓增生異常綜合征患者1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

馬東升 葉 芳 徐玉秀 王 萌 郭 力

1.河南省駐馬店市中心醫(yī)院血液科，河南駐馬店 463000；2.清華大學(xué)附屬北京市垂楊柳醫(yī)院血液科，北京 100022

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組惡性克隆性干/祖細(xì)胞性疾病，其主要特征為無(wú)效造血所致的難治性血細(xì)胞減少和易于發(fā)展為急性白血病。MDS 患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個(gè)體化。應(yīng)根據(jù)患者的預(yù)后分組，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進(jìn)行綜合分析，選擇治療方案。近年來(lái)去甲基化藥物如地西他濱單藥或聯(lián)合化療顯著改善了患者的預(yù)后，越來(lái)越多中心探索小劑量及超低劑量地西他濱治療MDS 患者。本文通過(guò)回顧分析1 例MDS（高危組）患者，應(yīng)用不同劑量地西他濱治療并復(fù)習(xí)去甲基治療相關(guān)文獻(xiàn)，探討減低劑量地西他濱在MDS 患者中的應(yīng)用價(jià)值。

1 病例資料

患者，女，23 歲。因“活動(dòng)后頭暈、心慌、乏力2 月余，加重1 d”于2016 年12 月12 日入院。患者因頭暈、心慌、乏力于大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院行血常規(guī)示血紅蛋白38 g/L，輸注懸浮紅細(xì)胞4 U 后，血紅蛋白升至72 g/L，后服用益血生膠囊近半個(gè)月效果差，遂就診于河南省駐馬店市中心醫(yī)院。既往體健，查體：體表面積1.7 m2，生命體征平穩(wěn)，神志清楚，貧血貌，面色蒼白，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺腹未及異常；肝脾肋下未及，雙下肢無(wú)浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)未見(jiàn)異常。血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.1×109/L，血紅蛋白59 g/L，血小板計(jì)數(shù)161×109/L，紅細(xì)胞平均體積98.9 fL，平均血紅蛋白含量31.7 pg，平均血紅蛋白濃度321 g/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比0.7%，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)13.3×109/L；尿常規(guī)、糞常規(guī)、凝血系列、風(fēng)濕系列、甲功三項(xiàng)、傳染病相關(guān)檢查均未見(jiàn)異常；淋巴細(xì)胞亞群各項(xiàng)指標(biāo)為正常范圍；生化系列、粒細(xì)胞紅細(xì)胞CD55/CD59 檢測(cè)無(wú)明顯

異常。貧血四項(xiàng)：VitB12：326 pg/mL，促紅細(xì)胞生成素：＞774 mIU/mL，鐵蛋白：375 ng/mL，葉酸：＞24.6 ng/mL；心電圖示竇性心律，心電圖大致正常；心臟彩超示室壁運(yùn)動(dòng)正常；肝膽胰脾彩超示肝實(shí)質(zhì)彌漫性回聲改變；子宮附件彩超示盆腔積液；胸部CT 示未見(jiàn)明顯異常；骨髓象示增生減低，其中粒系占14%，紅系占21%，粒系比例減低，部分細(xì)胞胞漿顆粒增粗；紅系比例正常，以中晚為主，成熟紅細(xì)胞大小不等；淋巴細(xì)胞比例增高，形態(tài)大致正常；全片共見(jiàn)巨核細(xì)胞23 個(gè)，其中成熟無(wú)血小板形成巨核細(xì)胞21 個(gè)；片中可見(jiàn)原始細(xì)胞，比例占10%，其中胞體偏小，呈圓形或類(lèi)圓形，胞漿量少，染淺藍(lán)色；胞核呈圓形或類(lèi)圓形，核染色質(zhì)細(xì)致，核仁1～3 個(gè)，片中可見(jiàn)破碎細(xì)胞。見(jiàn)圖1。

免疫分型示異常細(xì)胞（R3）占全部細(xì)胞的8.96%，表達(dá)CD34，CD117，HLA-DR，CD13，CD38；不表達(dá)CD19，CD10，CD20，CD22，CD7，CD56，CD33，SIgM，CIgM，MPO，cCD79a，cCD3；骨髓活檢示；骨髓有核細(xì)胞增生程度不均一；粒/紅比例大致正常；粒系細(xì)胞少見(jiàn)，以偏成熟階段細(xì)胞為主；紅系細(xì)胞少見(jiàn)，以中晚幼紅細(xì)胞為主；巨核細(xì)胞偶見(jiàn)；淋巴細(xì)胞散在少見(jiàn)；骨髓間質(zhì)可見(jiàn)較多脂肪空泡。免疫組化：CD34 部分區(qū)域散在少，CD117 偶見(jiàn)（+），CD42b 巨核細(xì)胞偶見(jiàn)（+），未見(jiàn)單圓核，CD3 散在少（+），CD20 偶見(jiàn)（+），CD56（-）CD138散在少（+），MPO 偶見(jiàn)（+）。未見(jiàn)ALIP 現(xiàn)象。染色體：46，XX[20]；FISH：未檢測(cè)到5q31、CEP7、7q31、CEP8、20q 基因突變。常見(jiàn)MDS 甲基化相關(guān)的基因均陰性。診斷：骨髓增生異常綜合征（EB2）國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）評(píng)分4.5 分為中危組；WHO 分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）評(píng)分4 分為高危組。患者于2017 年1 月5日開(kāi)始化療，化療前血常規(guī)示血紅蛋白45 g/L。應(yīng)用地西他濱（10 mg d1～5）聯(lián)合三氧化二砷[1-2]（10 mg d1～14）2 個(gè)療程，化療后血常規(guī)示血紅蛋白43 g/L，復(fù)查骨髓原始粒細(xì)胞占11%。后換用地西他濱（10 mg×5 d）聯(lián)合CAG 方案化療2 個(gè)療程后復(fù)查血常規(guī)示51 g/L，骨髓原始粒細(xì)胞占4%。繼續(xù)應(yīng)用地西他濱（10 mg×5 d）聯(lián)合CAG 方案化療4 個(gè)療程，血紅蛋白逐漸升至69 g/L，骨髓原始粒細(xì)胞占4.5%。但患者仍未脫離輸血。隨后地西他濱調(diào)整為25 mg×5 d，聯(lián)合CAG 方案化療1 個(gè)療程后，未并發(fā)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)骨髓抑制，復(fù)查血常規(guī)示血紅蛋白升至114 g/L，血象變化情況（見(jiàn)圖2～3），骨髓原始粒細(xì)胞占0.5%。因并發(fā)肺動(dòng)脈高壓，后每3 個(gè)月地西他濱（25 mg×5 d）單藥維持治療，目前患者隨訪3 年，仍為完全緩解狀態(tài)。

圖2 血紅蛋白變化趨勢(shì)

圖3 白細(xì)胞及血小板變化趨勢(shì)

2 討論

MDS 是一種克隆性疾病，多見(jiàn)于60 歲以上老年人，造血干細(xì)胞移植成為唯一有可能治愈MDS 的方法，但多數(shù)年齡偏大、無(wú)合適配型、經(jīng)濟(jì)困難等因素，僅有少部分患者適合移植。地西他濱是一種DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，最早用于白血病的治療，后應(yīng)用于MDS 患者，明顯減少對(duì)輸血依賴，提高了患者生活質(zhì)量[3-5]。于2006 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療MDS 表觀遺傳學(xué)的去甲基化藥物，可使30%～70%的患者獲得臨床反應(yīng)，使13%～39%的患者獲得完全緩解[6-7]。近年來(lái)地西他濱治療MDS 的最佳劑量和療程的方案，一直處于不斷探索中，解菊芬等[8]、Santini 等[9]研究采用超低劑量地西他濱治療MDS 患者也獲得較好效果，感染及血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低。張彥芳等[10]研究靜注地西他濱（10 mg/m2，持續(xù)1 h 以上，連用5 d，4 周為1 個(gè)療程）治療11 例MDS 患者，結(jié)果表明CR 為9.1%，HI 為36.4%，ORR 為46.5%，IPSS 中危-1 組ORR 為50%，IPSS 中危-2 組ORR33.3%，提示低劑量地西他濱對(duì)相對(duì)低危組療效較好。Yang 等[11]做了一項(xiàng)不同治療劑量地西他濱治療MDS 患者meta分析，根據(jù)地西他濱用量分為三組，分別為12～15、20、25 mg/（m2·d），研究結(jié)果表明：每個(gè)療程100 mg/m2地西他濱劑量組ORR 為51%，而每個(gè)療程60～75 mg/m2地西他濱劑量組ORR 為25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），有類(lèi)似的不良反應(yīng)（P ＞0.05）。本研究中患者IPSS 評(píng)分為中危-2 組，超低劑量地西他濱治療該患者血液學(xué)改善不明顯，減低劑量地西他濱可顯著提高M(jìn)DS 療效。

本例MDS 患者為1 例青年女性，重癥貧血，經(jīng)形態(tài)學(xué)（M）、免疫學(xué)（I）、細(xì)胞遺傳學(xué)（C）及分子生物學(xué)（M）檢測(cè)[12-15]，明確診斷為MDS（EB2）。IPSS 評(píng)分1.5 分，中危-2 組，IPSS-R 評(píng)分5.5 分，高危組，WPSS 評(píng)分4 分高危組[16-17]，無(wú)移植條件，有應(yīng)用地西他濱的適應(yīng)證。起初給予超低劑量地西他濱去甲基化治療2 個(gè)療程，血象未改善，骨髓未緩解。后聯(lián)合預(yù)激方案化療6 個(gè)療程后，血液學(xué)改善（血紅蛋白升高16 g/L），骨髓達(dá)完全緩解，但患者仍有明顯貧血癥狀，需依賴輸血。地西他濱指南[18]推薦劑量為20 mg/（m2·d）×5 d。張婧玲等[19]研究表明減低劑量地西他濱[15 mg/（m2·d）×5 d]較適合中國(guó)MDS 患者。隨后調(diào)整為減低劑量地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案[20]化療1 個(gè)療程后，效果顯著，獲得完全緩解，并未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。后地西他濱（25 mg×5 d）單藥維持治療，隨訪3 年，患者仍處于完全緩解。

綜上所述，本文報(bào)道1 例MDS（高危組）患者，應(yīng)用超低劑量地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療6 個(gè)療程，患者未脫離輸血，血象改善不明顯，換用減低劑量地西他濱聯(lián)合預(yù)激方案治療1 個(gè)療程，血象明顯改善，獲得完全緩解。應(yīng)用減低劑量地西他濱治療本例MDS患者效果可，安全性較好，使患者獲益。

MDS 為一排除性診斷，需借助MICM 明確和鑒別診斷[18,21-22]。MDS 患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，治療宜個(gè)體化[23-24]。應(yīng)根據(jù)患者的預(yù)后分組，同時(shí)結(jié)合患者年齡、體能狀況、治療依從性等進(jìn)行綜合分析，選擇治療方案。對(duì)于年輕的中高危MDS 患者，難治性貧血，如無(wú)移植條件，體能狀況可，可考慮減低劑量或標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱去甲基化治療[25-26]，提高患者生活質(zhì)量。