原發(fā)性肝癌的中醫(yī)藥治療研究進展

★ 林小林 唐林 陳寶貴（.天津中醫(yī)藥大學(xué) 天津 3067；.天津市武清區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 天津 30700）

原發(fā)性肝癌（primary hepatocellular carcinoma）簡稱肝癌，是肝細胞和肝內(nèi)膽管上皮細胞發(fā)生惡變引發(fā)的惡性腫瘤，常為慢性肝病和肝硬化的并發(fā)癥，是我國常見的惡性腫瘤之一，尤與乙肝病毒（HBV）和丙肝病毒（HCV）的慢性感染有關(guān)［1］。根據(jù)2015年中國惡性腫瘤病發(fā)的統(tǒng)計結(jié)果，肝癌的發(fā)病率位居第四，死亡率位居第三［2］。本病發(fā)病率男女之比為5∶1。目前，肝癌的治療手段主要有：（1）手術(shù)治療（手術(shù)切除或肝移植）；（2）局部治療：①經(jīng)皮穿刺瘤內(nèi)注射無水乙醇（PEI）；②射頻消融術(shù)（RF）；③經(jīng)皮肝動脈插管栓塞化療（TACE）；（3）生物治療（分子靶向藥物治療、免疫治療、基因治療）；（4）放療和系統(tǒng)化療；（5）中醫(yī)藥治療等。盡管新的診斷方法和治療手段不斷涌現(xiàn)，但是肝癌起病隱匿，早期缺乏典型癥狀；臨床癥狀明顯者，病情大多已進入中晚期。因此，要進一步提高患者的生存率就必須重視早期診斷和規(guī)范治療，尤其是個體化治療。腫瘤發(fā)展進程中需要多學(xué)科協(xié)作［3］（Multidisciplinary team，MDT）綜合治療模式的參與管理。惡性腫瘤的治療不再僅著眼于單純消除瘤體，而是有計劃、合理地應(yīng)用各種綜合治療手段，以期達到最大限度控制腫瘤，提高治愈率，改善患者生活質(zhì)量，延長患者生存期的目的；這與中醫(yī)“整體觀念”“調(diào)和陰陽”“以人為本”“扶正祛邪”等理念相類。作為多學(xué)科協(xié)作治療中的重要一員，中醫(yī)藥在治療腫瘤中發(fā)揮了自身優(yōu)勢，本文就中醫(yī)藥治療肝癌的病因病機、辨證論治、中西醫(yī)結(jié)合治療、作用機制等方面作一綜述。

1 中醫(yī)對肝癌病因病機的認識

中醫(yī)學(xué)無“原發(fā)性肝癌”這一明確病名，肝癌類似病在古醫(yī)籍中見于“肝積”“脾積”“息賁”“積聚”“癖黃”“癥”“肥氣”“鼓脹”等疾病。當(dāng)代醫(yī)家在傳統(tǒng)中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下，對肝癌的病因病機進行了更深入的探索。郁仁存［4］主張衷中參西，提出了腫瘤發(fā)病的“內(nèi)虛學(xué)說”，指出肝癌發(fā)病主要是正氣虧虛、外感疫毒，引發(fā)機體陰陽失衡，氣血不和，加之情志失調(diào)，肝失疏泄，氣滯血瘀，積聚于脅下，從而最終發(fā)為癌毒。鄭偉達［5］認為本病主要為外受寒氣、濕邪、濕熱，加之飲食不節(jié)，脾胃損傷；或因情抑郁，肝氣郁滯，氣滯血瘀，結(jié)而成積，脾陽為濕所困，濕郁化熱，蒸郁而生。錢英［6］認為本病是由肝郁等七情損傷及飲食、勞倦、外感等因素反復(fù)刺激而傷及五臟，變?yōu)樘搫凇Ｌ搫陉庩杺麚p，正氣虧虛，不能祛邪，外邪入里，留滯經(jīng)絡(luò)，積于臟腑，不能宣通經(jīng)絡(luò)；肝氣郁結(jié)，脾虛失于運化，元氣虧虛，絡(luò)脈不通，痰濕瘀血邪毒結(jié)聚不散，聚于內(nèi)結(jié)于腹也。張洪亮［7］依據(jù)“三因九毒學(xué)說”，提出肝癌“正邪極端失衡理論”，具體表現(xiàn)為：正虛癌毒。正虛：正氣虛衰（精神氣血陰陽虧虛）；標實：癌毒熾盛（氣滯血瘀熱毒痰凝濕聚）。雖則諸家側(cè)重點不同，但于正虛邪實立論上不謀而合，肝癌由于感受濕熱毒邪遷延留滯，七情郁結(jié)，飲食內(nèi)傷等所致肝脾失和，臟氣虧虛，氣血痰毒瘀結(jié)脈絡(luò)，日久漸聚積成塊停于脅腹而成。

2 肝癌的辨證論治

2.1 重視瘀、郁同治 《醫(yī)林改錯》云：“肝腹有塊，必有形之血。”任應(yīng)秋教授認為“肝氣不疏，肝血不行則瘀”。因此，化瘀軟堅法貫穿肝癌治療的始終。謝兆豐［8］認為活血化瘀藥物具有抗炎、改善微循環(huán)、抗肝纖維化的作用，處方多選紅花、當(dāng)歸、地鱉蟲、赤白芍、丹參、紅花之品軟堅散結(jié)、攻邪而不傷正。周宜強［9］認為活血藥物能激活機體非特異性免疫，提高機體巨噬細胞的吞噬功能，能有效殺滅癌細胞，在選擇活血化瘀藥時，多選用大黃、當(dāng)歸、茜草、三七、生蒲黃、仙鶴草等具有活血止血或作用平和的藥物。朱丹溪云：“沖和，百病不生，一有怫郁，諸病生焉?！比螒?yīng)秋教授提出：“凡病之氣結(jié)、血凝、鼓脹、積聚、痞滿、虛損等，都和肝氣不能舒暢分不開，有的是因為肝氣虛不能舒，有的是肝氣郁而不得舒，積之既久則氣停血滯……治療時應(yīng)注意和肝的方法?！遍Z紹華［10］遵《內(nèi)經(jīng)》：“肝欲散，急食辛以散之，肝苦急，急食甘以緩之”理論擬“和肝飲”扶正防脫，恢復(fù)肝之疏泄條達，藥用黃芪、人參、當(dāng)歸、白芍、生地、川芎、鱉甲、香附、山茱萸等隨證加減。

2.2 重視肝脾同調(diào) 《景岳全書》云：“凡脾腎不足，及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病。”《金匱要略》云：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實脾?！卑┝鰹閻盒韵男约膊。瑩p耗氣血，而脾胃是氣血生化之源，故治療時當(dāng)時時固護脾胃。凌昌全教授［11］在臨證處方時，尤重中焦健運，脾氣健運，則氣血滋生，正氣充盛抗邪。對于脾胃尚強者，每多伍用雞內(nèi)金、焦三仙等消食開胃之品；若癌毒或治療已損耗脾氣，見倦怠乏力、納差、便溏等脾虛癥狀，則多加入黃芪、白術(shù)、茯苓、黨參、太子參等藥味甘平者以助納谷，存得生機。山廣志［12］認為健脾應(yīng)該貫穿肝癌治療的始終，臨證時多用黨參、白術(shù)、扁豆、茯苓、薏米、陳皮、炙半夏、生姜等健脾益氣、祛濕和胃；酌加消食藥如山楂、神曲、麥芽、雞內(nèi)金等；脾升胃降，為人體氣機樞紐，故適當(dāng)運用升麻、黃芪等助脾之升清；腹部脹滿、大便秘結(jié)、食欲減退者可予厚樸、大腹皮、木香、生大黃以降氣通便。黃挺［13］認為肝癌腹脹非脾胃之疾，非單一中焦氣機不暢或脾胃氣虛所致，常有氣滯、氣虛、血瘀、濕熱、食積等多種因素虛實夾雜所致，治療時注重調(diào)理中焦，常用黨參、生黃芪、茯苓、炙鱉甲、生牡蠣、焦三仙、砂仁、大腹皮、木香、丹參等健脾和胃。

2.3 重視體用同調(diào) 生理狀態(tài)下，肝藏血，血養(yǎng)肝，肝體充足，肝用調(diào)和；肝主疏泄，血歸肝，則肝體充盛。肝體是肝用的物質(zhì)基礎(chǔ)，肝用為肝體功能活動的表現(xiàn)。肝體陰血制約肝用陽氣過度升騰，避免肝用亢盛，使之沖和調(diào)達；肝疏泄陰血，通暢經(jīng)絡(luò)，則肝體柔和。因此，肝癌治療中益肝用與補肝體需并重。臨床治療時當(dāng)以“體用同調(diào)”為理論基礎(chǔ)，充養(yǎng)肝血，肝體得陰血之柔養(yǎng)，而后疏泄氣血、調(diào)暢氣機之“將軍”陽剛之用；肝疏泄正常，血行暢達，藏血充足，而后發(fā)揮充筋、養(yǎng)目、滋養(yǎng)臟腑之“陰”柔之性。李佩文［14］認為肝氣郁久化火傷陰，熱毒之邪聚于肝膽，久亦耗傷肝陰，故肝陰肝血常不足，肝氣肝陽常有余，肝陽易亢，肝風(fēng)易動，治療時注意柔肝體，養(yǎng)肝血，遣方用藥時不忘加入白芍、當(dāng)歸、枸杞子、熟地、黃精等養(yǎng)血、柔肝、緩肝之品。

2.4 合理運用蟲類藥 肝癌的治療中，在扶正解毒的基礎(chǔ)上，對于局部深藏毒邪的治療尤為重要。肝癌屬脈絡(luò)瘀滯而成“癥積”，非一般藥物能及，蟲類藥具有搜風(fēng)、化瘀、剔毒、通絡(luò)之功，可搜毒外出。正如葉天士所言：“久則邪正渾處其間，草木不能見效，當(dāng)以蟲蟻藥疏通諸邪?！敝苤夔淌冢?5］認為惡性腫瘤的治療，必以解毒消癌為首要。臨床上辨證常用蜈蚣、僵蠶、全蝎、土鱉蟲、穿山甲、蜣螂蟲、九香蟲等。潘敏求［16］認為肝癌的基本病機是“瘀”“毒”“虛”，治療時以“健脾理氣、化瘀軟堅、清熱解毒”為基本治則，蟲類藥為“血肉有情之品”，性善走行，以其動物等蟲類藥物配伍治療肝癌。鐘森［17］認為肝癌的病機是由于機體陽氣衰憊，氣血運行失暢，致體內(nèi)氣血津液代謝失常，痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物積久而成，互相膠著難解，漸聚而形成有形之腫塊，蟲類藥性味辛咸，一則入絡(luò)搜邪，抵達腫瘤周圍，改善局部微環(huán)境，松透病根，二則引藥至病所，直搗黃龍。臨證時常用蟬衣配僵蠶，地龍配水蛭，全蝎配蜈蚣為藥對加減。

2.5 重視臨床分期 肝癌早期，癌毒輕淺，正氣尚實，多實多瘀，治療以祛邪為主；中期，癌毒熾盛，正氣受伐，虛實夾雜，治宜攻補兼施；晚期，癌毒深重，正氣虛餒，治療以補為主，輔以祛邪之品；終末期，邪氣盛而正氣虛極，治療只能扶正為主，姑息治療，對癥處理，提高生存質(zhì)量。王憲波［18］根據(jù)肝癌發(fā)生發(fā)展的進程，初期以脾胃虧虛、氣血化生不足為基本病機，治療中強調(diào)以扶正健脾，益氣養(yǎng)陰為主；中期正氣逐漸傷損，邪氣逐漸積聚，治療上扶正健脾，益氣養(yǎng)血，再輔以行氣化瘀，清熱利濕；后期正氣虛極，邪氣壅盛，真元消耗，治以扶正固本，兼以破瘀散結(jié)，軟堅消癥。胡志敏教授［19］設(shè)肝癌方主要適用于早中期，組方以白術(shù)、黃芪、黨參、白花蛇舌草、半枝蓮、鱉甲、薏苡仁、莪術(shù)、香附、白芍等健脾益氣，疏肝理氣，解毒散結(jié)；中期常因氣滯、血瘀、濕熱、熱毒互結(jié)，常用破血消癥藥如莪術(shù)、三棱、郁金、水蛭、虻蟲等，軟堅散結(jié)藥如夏枯草、牡蠣、制鱉甲等，利水祛濕藥如大腹皮、車前子、澤瀉、豬苓等，清熱解毒藥如土茯苓、山豆根、山慈菇、敗醬草、半邊蓮等，理氣藥如八月札、合歡花、青陳皮、砂仁等；后期以扶正為主，用藥清補為佳。

2.6 重視身心調(diào)節(jié)心理同治 肝喜條達惡抑郁，肝主疏泄，調(diào)暢氣機情志。若情志抑郁，疏泄不及，氣機郁結(jié)，久之成積，氣滯血瘀，形成腫瘤。腫瘤患者確診，就會出現(xiàn)憂慮、緊張、悲觀抑郁等不良情緒，影響患者治療及預(yù)后，尤其影響生活質(zhì)量及生存期。因此，中醫(yī)治療肝癌時一方面從生理方面積極治療，另一方面注重調(diào)暢患者情志，生理與心理并重治療，教導(dǎo)患者調(diào)整心態(tài)，保持樂觀向上的精神面貌，做到豁達大度，寬以待人，積極面對［20］。周岱翰［21］提出“帶瘤生存”的觀念已成為中西醫(yī)腫瘤學(xué)界的廣泛共識，實現(xiàn)人瘤共存的“帶瘤生存”狀態(tài)，改善生活質(zhì)量，延長生存時間，與癌“和平共處”。

3 中藥治療肝癌的作用機制

3.1 調(diào)節(jié)機體免疫 扶正中藥可通過調(diào)節(jié)免疫器官功能，促進機體非特異性免疫功能，激活單核巨噬細胞和NK細胞；促進T淋巴細胞增殖分化、B淋巴細胞增殖分化產(chǎn)生免疫球蛋白；提高樹突狀細胞的識別、呈遞和殺傷功能，達到免疫調(diào)節(jié)的作用。荊雪寧［22］發(fā)現(xiàn)黃芪多糖誘導(dǎo)的DC多糖可以提高荷瘤小鼠脾臟淋巴細胞轉(zhuǎn)化功能，調(diào)節(jié)Th1/Th2失衡向以Th1細胞占優(yōu)勢的細胞免疫偏移，增強機體細胞免疫功能。胡妮［23］發(fā)現(xiàn)枸杞多糖聯(lián)合CXCL10可以提高DC細胞數(shù)量及其功能，促進Th1型細胞因子分泌，提高IL-2、TNF-α mRNA水平，改善荷瘤機體免疫抑制狀態(tài)，提高機體抗腫瘤能力。陳晨等［24］發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草通過提高荷瘤小鼠體內(nèi)IgG，IgM以及INF-γ，IL-12的分泌水平，降低AFP含量，增強機體細胞免疫及體液免疫能力，使機體有效識別并清除腫瘤細胞，抑制腫瘤血管生成。趙延軍等［25］發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌患者外周血 CD8+T細胞、NK細胞和B細胞比例較健康志愿者顯著降低，接受介入聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療的患者外周血CD8+T細胞、NK細胞比例較治療前顯著升高，復(fù)方斑蝥膠囊可部分恢復(fù)介入治療后肝癌患者的細胞免疫功能。

3.2 抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)凋亡 現(xiàn)代研究證明，中藥在體外和體內(nèi)實驗中可以通過多種途徑抑制腫瘤生長，比如干擾腫瘤細胞生長、增殖，阻斷腫瘤細胞周期，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。SHI L等［26］發(fā)現(xiàn)吳茱萸堿可能通過Frizzled-7調(diào)控β-catenin的表達，抑制Wnt信號通路的激活，進而影響肝癌細胞的侵襲和遷移，發(fā)揮抗肝癌作用。ZHENG R等［27］發(fā)現(xiàn)姜黃素經(jīng)由活化ROS-AKT-JNK信號通路來增效ABT-737誘導(dǎo)HepG2肝癌細胞凋亡。周武元［28］發(fā)現(xiàn)隨著苦參堿的濃度和作用時長的提高，HepG2細胞出現(xiàn)壞死的比例明顯升高，腫瘤細胞凋亡的發(fā)生與苦參堿引起Livin、Survivin 表達下調(diào)呈相關(guān)性，且具有劑量依賴性。彭文婷等［29］發(fā)現(xiàn)人參皂苷CK可抑制肝癌細胞的遷移和侵襲過程，可能通過抑制ERK和AKT信號通路，負性調(diào)控肝癌細胞的EMT進程，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.3 輔助放化療、減輕毒副作用 放化療過程往往會伴隨腹瀉、腫瘤熱、惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓移植等許多毒副作用，藥物配合治療可以減少胃腸道反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥，提高機體免疫力。賀大強［30］運用射波刀聯(lián)合中藥顆粒（扶正抑瘤方）治療中晚期原發(fā)性肝癌患者在提高臨床放療療效、控制瘤體、延緩病情進展、減輕肝癌患者痛苦、提高患者生活質(zhì)量、降低或減輕放療毒副作用及一定程度延長其中位生存期方面取得了優(yōu)于單純射波刀治療的近期療效。都斗斗［31］發(fā)現(xiàn)化濁解毒固本方能夠增強5-FU的抑瘤作用，可能通過降低VEGF、MMP-9的表達提高腫瘤抑制率。王雄文等［32］用索拉非尼聯(lián)合中藥湯劑治療原發(fā)性肝癌患者，將入組的39例晚期原發(fā)性肝癌分為索拉非尼聯(lián)合中藥湯劑組（18人）、辨證中藥湯劑組（21人），統(tǒng)計兩組患者近期療效及臨床獲益率、體能狀況評分變化、6個月及12個月生存率。初步證實索拉非尼配合中藥湯劑治療晚期原發(fā)性肝癌與單純辨證中藥湯劑比較可提高臨床獲益率及1年生存率。安鵬等［33］發(fā)現(xiàn)黃芩素可顯著提高放療增敏作用，提高HepG2細胞凋亡率，并可有效調(diào)控p53蛋白及mRNA水平。

3.4 抑制腫瘤血管生成 腫瘤組織中微血管來源主要是來自于腫瘤細胞產(chǎn)生的血管內(nèi)皮生長因子，誘導(dǎo)瘤體生成微血管，以及深入瘤體的自身血管逐漸演變?yōu)槟[瘤血管，即自身血管的腫瘤化。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是誘導(dǎo)腫瘤血管生成，特異性較高的促血管生成因子，能促進內(nèi)皮細胞增殖［34］。因此，VEGF是抗腫瘤血管生成藥物治療的重要靶點。許多中藥可以通過抑制血清VEGF的表達，抑制肝癌血管的形成，減少癌細胞的增殖。曹洛云等［35］發(fā)現(xiàn)山豆根生物堿與環(huán)磷酰胺通過上調(diào)腫瘤組織中PTEN的表達量，抑制VEGF、PI3K表達量，緩解RIP3的積累，抑制AKT的持續(xù)活化，從而抑制腫瘤。孫海濤等［36］發(fā)現(xiàn)鱉甲煎丸藥物血清可以降低肝癌細胞HepG2中β-catenin表達水平，下調(diào)磷酸化GSK-3β表達水平，明顯抑制CD44v6、VEGF的表達，從而抑制肝癌細胞的生長、黏附及轉(zhuǎn)移。廖柳等［37］發(fā)現(xiàn)蜈蚣提取物主要通過降低STAT3磷酸化調(diào)控STAT3相關(guān)信號通路的過度活化，從而降低下游靶基因MMP-2、VEGF的表達，抑制人肝癌細胞的增殖及轉(zhuǎn)移侵襲能力。

中醫(yī)藥作為中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的精髓所在，一直以來在抗腫瘤領(lǐng)域中發(fā)揮著舉足輕重的作用，中醫(yī)藥治療肝癌作為腫瘤多學(xué)科協(xié)作綜合治療模式中重要角色，未來與西醫(yī)治療相結(jié)合將是大勢所趨。