基于“消渴”探討葛根治療糖尿病性硬腫病的可能機(jī)制

張樹元 董秀慧 張沁園 顏培正 常 興 張 瀟

1.山東省聊城市中醫(yī)醫(yī)院皮膚科，山東聊城 252000；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南 250355；3.中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院心血管科，北京 100700

硬腫病是皮膚腫脹硬化的一種結(jié)締組織疾病，其確切病因尚未明確。近年來隨著對硬腫病研究的不斷深入，硬腫病與糖尿病的關(guān)系正逐漸被重視。目前，糖尿病性硬腫病相關(guān)的發(fā)病機(jī)制等諸多方面尚缺乏系統(tǒng)研究，嚴(yán)重影響了該病的臨床療效。糖尿病性硬腫病病情纏綿，遷延難愈，該病不但會(huì)造成皮膚病理性改變，而且常累及內(nèi)臟?，F(xiàn)有的治療手段（如降糖法及皮下注射法等）對于該病的治療效果不佳。葛根出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有起陰氣、生津液之功效，是治療消渴及諸痹之要藥。筆者通過臨床觀察及文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，葛根在治療糖尿病性硬腫病中具有明顯效果。本文從中醫(yī)消渴理論出發(fā)，探討葛根治療糖尿病性硬腫病的可能機(jī)制。

1 關(guān)于糖尿病性硬腫病的古代文獻(xiàn)研究

1.1 中國古代文獻(xiàn)對消渴的認(rèn)識

《素問·奇病論》有云：“有病口甘者，病名為何?何以得之?岐伯曰：此五氣之溢也，名曰脾癉……轉(zhuǎn)為消渴?！庇纱丝梢?，消渴可由脾癉轉(zhuǎn)化而來[1]?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸鞍D，謂熱也。”《素問識》言：“癉者，單也，謂單陽而無陰也。”《靈樞·師傳》曰：“胃中熱，則消谷，令人懸心善饑?！薄鹅`樞·五邪》 曰：“邪在脾胃……陽氣有余，陰氣不足，則熱中善饑。”由此可見，脾胃熱盛是導(dǎo)致消渴發(fā)病的重要因素?！稜栄抛⑹琛め屧b下》 曰：“癉，勞也。”《經(jīng)籍籑詁》曰：“癉，旱也?！薄鹅`樞·五變》指出：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！薄端貑枴そ?jīng)脈別論》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精?！逼橹薪刮滞?，喜燥而惡濕，飲食不節(jié)、勞倦內(nèi)傷，可導(dǎo)致脾旱。脾氣干涸、精微不布與消渴的發(fā)病存在密切聯(lián)系。“消渴一證，古有上中下之分，其證皆起于中焦而極于上下”。由此可見，消渴之根本在于中焦。中焦熱盛，脾失健運(yùn)，斡旋失司，氣化不利是導(dǎo)致消渴重要的內(nèi)在因素。

1.2 中國古代文獻(xiàn)對硬腫病的認(rèn)識

中國古代文獻(xiàn)資料中并無硬腫病的明確記載，其大致屬于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中“皮痹”的范疇[2]。《素問·痹證》有云：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也……所謂痹者，各以其時(shí)，重感于風(fēng)寒濕之氣也……衛(wèi)者……逆其氣則病，從其氣則愈，不與風(fēng)寒濕氣合，故不為痹……其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時(shí)疏，故不通，皮膚不營，故為不仁……在于肉則不仁，在于皮則寒?！彼未w佶《圣濟(jì)總錄》記載“感于三氣則為皮痹”，強(qiáng)調(diào)了皮痹為風(fēng)寒濕三邪侵襲所致。隋代巢元方在其所著《諸病源候論》中指出：“風(fēng)濕痹病之狀，或皮膚頑厚，或肌肉酸痛……由于氣血虛外受風(fēng)濕而成此病，久不痊，入于經(jīng)絡(luò)，搏于陽經(jīng)?！薄镀嫘Я挤健吩唬骸坝銮锏谜邽槠け?，中于肺則皮無所知。”至于明清，諸家普遍認(rèn)為皮痹為以病位命名的、由風(fēng)寒濕所致的五體痹的一種。

1.3 中國古代文獻(xiàn)對糖尿病性硬腫病的認(rèn)識

中國古代文獻(xiàn)對于硬腫病與糖尿病的聯(lián)系沒有明確記載，相關(guān)論述只散見于各家著作。巢元方在其《諸病源候論·消渴候》中提出消渴皮膚受累是由“經(jīng)絡(luò)不引，血?dú)廑諠彼??！秱浼鼻Ы鹨健は实谝弧吩唬骸跋手?，愈與未愈，常須思慮，有大癰。”宋代《圣濟(jì)總錄》中指出：“論曰消渴者，渴而引飲……久不治，則經(jīng)絡(luò)壅澀，留于肌肉，變?yōu)榘b疽。”由此可見，中國古代醫(yī)家已經(jīng)認(rèn)識到消渴病后期常有皮膚受累，并總結(jié)出消渴皮膚受累之總病機(jī)為“營衛(wèi)損傷，精血不足，肌膚減耗，經(jīng)絡(luò)凝澀，營衛(wèi)不行”。

《靈樞·口問》曰：“邪之所在，皆為不足。”《靈樞·百病始生》云：“風(fēng)雨寒熱不得虛，邪不能獨(dú)傷人。”《靈樞·刺節(jié)真邪》曰：“虛邪之中人也……留而不去，則痹；衛(wèi)氣不行，則為不仁?！北哉?，閉也?！短绞セ莘健吩唬骸胺騽诰胫耍砝锒嗵?，血?dú)馑ト酰砝硎栊?，風(fēng)邪易侵……而眾痹生焉?！鼻宕~天士《臨證指南醫(yī)案》曰：“痹者，……皆由氣血虧損，腠理疏豁，風(fēng)寒濕三氣得以乘虛外襲，留滯于內(nèi)以致濕痰、濁血流注凝澀而得之?！薄额愖C治裁》曰：“諸痹……正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝滯，久而成痹……在皮則皴揭不榮?！瘪R蒔曰：“肺氣衰則三氣入皮，故名之曰皮痹?！痹餅殛栃?，易傷津液。肺乃嬌臟，在體合皮。中焦熱盛，燥熱傷津，氣化不利，臟腑失養(yǎng)，肺氣虛衰，水道不利；營衛(wèi)不和，藩籬不固，腠理疏松，開闔失司；風(fēng)寒濕三邪雜合，乘虛而入，壅塞經(jīng)絡(luò)；經(jīng)氣不布，氣血凝滯是導(dǎo)致糖尿病性硬腫病的根本原因。由此可見，中醫(yī)理論對于糖尿病性硬腫病的病因病機(jī)及臨床診治至今仍具有一定的指導(dǎo)意義。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對糖尿病性硬腫病的認(rèn)識

糖尿病皮病是皮膚病變中最為常見的皮膚損害，55%的糖尿病患者可出現(xiàn)糖尿病皮病。在50 歲以上的糖尿病患者中，50%的男性患者以及29%的女性患者均可表現(xiàn)為糖尿病皮病。若考慮對皮膚膠原蛋白的影響等因素，則幾乎所有糖尿病患者均會(huì)出現(xiàn)不同程度的皮膚受累。Wertheimer 等[3]的研究則表明糖尿病患者皮膚中胰島素樣生長因子-1 水平表達(dá)的降低，角質(zhì)形成細(xì)胞增殖、分化的抑制，是導(dǎo)致糖尿病慢性皮膚并發(fā)癥發(fā)生的直接因素。

硬腫病于1900 年由Baschke 正式命名。該病的病因病機(jī)尚不明確，但與糖尿病、自身免疫、感染等因素密切相關(guān)。硬腫病除了可導(dǎo)致皮膚病理性改變外，還可導(dǎo)致舌體胖大，吞咽受限，心肌受累，心包、胸、腹腔積液，肝臟腫大等。該病早期可出現(xiàn)膠原纖維間隙增大，膠原纖維束增粗，可被透明區(qū)分離，形成所謂的“膠原窗”，后期則表現(xiàn)為膠原纖維明顯增生。杜偉等[4]在對北京協(xié)和醫(yī)院43例硬腫病患者進(jìn)行例行皮膚病理檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者表皮一般輕微改變，真皮增厚，真皮內(nèi)膠原纖維增生，血管周圍可見輕度炎癥細(xì)胞浸潤。

目前根據(jù)有無感染性因素和有無糖尿病病史可將硬腫病分為三型[5]，其中糖尿病性硬腫病約占硬腫病患者總?cè)藬?shù)的20%，該類型多發(fā)于男性，患者長期患有胰島素依賴型糖尿病，病情不易緩解。申奧等[6]認(rèn)為50%的硬腫病患者可合并糖尿病。Cole 等[7]的研究顯示，在484例糖尿病患者中，有2.5%的患者并發(fā)硬腫病。有報(bào)道顯示約5%糖尿病患者并發(fā)硬腫病，多見于中年以上肥胖者，糖尿病性硬腫病病程較長，可持續(xù)數(shù)年到數(shù)十年，罕見自發(fā)消退[8]。張玉飛等[9]認(rèn)為單純的降糖療法、局部皮下注射療法，以及按微血管并發(fā)癥治療等效果不佳。由此可見糖尿病性硬腫病不僅可以造成皮膚損害，同時(shí)還可以累及內(nèi)臟器官，而且常與糖尿病并發(fā)，病程較長。因此臨床中應(yīng)當(dāng)注重該病的診斷與治療。

3 關(guān)于葛根治療糖尿病性硬腫病的認(rèn)識

葛根出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，書中記載其具有起陰氣、生津液之功效，可治諸痹，解諸毒，是治療消渴之要藥。筆者通過臨床研究發(fā)現(xiàn)葛根在針對糖尿病性硬腫病的治療中存在明顯療效。但目前鮮見關(guān)于葛根治療糖尿病性硬腫病系統(tǒng)性的研究報(bào)道。筆者根據(jù)中醫(yī)理論結(jié)合現(xiàn)有與葛根相關(guān)的藥理學(xué)研究報(bào)道，對葛根針對糖尿病性硬腫病治療的可能機(jī)制進(jìn)行總結(jié)。

3.1 中醫(yī)對葛根治療糖尿病性硬腫病的認(rèn)識

葛根又稱“葛”或“干葛”。清代張志聰在其所著《本草崇原》中指出，葛根之所以可主消渴、身大熱，是因其“從胃府而宣達(dá)水谷之津，則消渴自止，從經(jīng)脈而調(diào)和肌表之氣，則大熱自除”。蔣介繁提出“脾者津液之府，脾氣不伸，則津液耗竭。得葛根以升發(fā)其陽，則脾得所升。若誤認(rèn)為脾藥而過發(fā)不已，則胃氣何得無傷乎”的觀點(diǎn)。吳儀洛在其《本草從新》中引汪昂所著《本草備要》中對葛根的論述“辛甘性平，輕揚(yáng)升發(fā)。入陰陽經(jīng)，能鼓胃氣上行，生津止渴”，并指出風(fēng)藥多具辛溫燥烈之性，然而唯獨(dú)葛根具有生津止渴之功，因其能入肺臟、升胃氣所致?！侗静荼阕x》記載：“解陽明肌表之邪，甘涼無毒，鼓胃氣升騰而上，津液資生。”周巖在其所撰《本草思辨錄》中指出：“蓋其所以主消渴者，為其性濡潤而味苦寒，皮黃肉白，能劫肺胃之熱，潤肺胃之燥耳。別名天花瑞雪，亦正取寒潤下降之意?！薄侗静菪戮帯酚涊d：“葛根，味甘，氣平，體輕上行，浮而微降，陽中陰也，無毒。入胃足陰明，療傷寒，發(fā)表肌熱。又入脾，解燥，生津止渴?！薄妒?jì)總錄》中有“治消渴，日飲水?dāng)?shù)斗不止。葛根丸方”的論述，其后所載書圣散及人參煎等治療消渴的方劑中皆有葛根?！豆沤襻t(yī)統(tǒng)大全》中所載治療消渴的梅花聚香湯、天花散、加味白術(shù)散、消痞丸、人參散等十余首方劑中皆涉及葛根。由此可見，葛根作為“治脾虛作渴之仙藥”，其治療消渴之功效，為歷代醫(yī)家所推崇。

雖然中醫(yī)古代文獻(xiàn)對于糖尿病性硬腫病沒有明確記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，可大致將其劃分為中醫(yī)學(xué)“痹癥”的范疇?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中記載葛根不僅可以主消渴，還可治諸痹。李長君[10]的研究顯示，在治療因風(fēng)、寒、濕致痹的方劑中均涉及葛根，且使用率分別為6.50%、7.60%、1.89%?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“足太陽膀胱經(jīng)其直者，從巔入絡(luò)腦，還出別下項(xiàng)，循肩膊內(nèi)，挾脊抵腰中。”人體頸背部為足太陽膀胱經(jīng)循行所過。因此中醫(yī)多把由外感風(fēng)寒濕邪導(dǎo)致頸背不舒的證候歸于太陽病。例如漢代張仲景所著《傷寒論》中便有“太陽病，項(xiàng)背強(qiáng)幾幾”的論述。筆者根據(jù)病因病機(jī)及好發(fā)于頸背部[11]等特點(diǎn)，結(jié)合中醫(yī)六經(jīng)辨證理論，認(rèn)為糖尿病性硬腫病病在太陽。此前有報(bào)道顯示將硬腫病歸于太陽，并運(yùn)用以葛根為君的方劑治療可取得明顯療效[12]。張斌[13]認(rèn)為頸椎病初起階段主要是病在太陽，證型以寒濕侵襲多見，用藥當(dāng)以葛根、桂枝、羌活為主，其中葛根的使用率可達(dá)75%。由此可見，中醫(yī)理論及實(shí)驗(yàn)研究表明葛根對糖尿病性硬腫病具有一定療效。

3.2 葛根對糖尿病性硬腫病治療作用的可能機(jī)制

葛根素是由豆科植物葛Pueraria lobata（Willd.）Ohwi 及野葛Pueraria thunbergiana Benth.的根部提取的一種異黃酮類衍生物，又稱葛根黃酮。現(xiàn)代藥理研究表明，葛根素具有增加腦血流量、降低血管阻力、保護(hù)缺血心肌、降血壓、降血糖等作用[14]。胰島素分泌缺陷或胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病的重要因素。張義等[15]認(rèn)為核因子E2相關(guān)因子2 通過促進(jìn)血紅素氧化酶1蛋白的表達(dá)，從而參與糖尿病患者的抗氧化應(yīng)激反應(yīng)；同時(shí)指出，磷脂酰肌醇-3 激酶信號通路可影響體內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。研究發(fā)現(xiàn)，葛根素降低血糖的機(jī)制可能與核因子E2相關(guān)因子2 以及磷脂酰肌醇-3 激酶相關(guān)[16]。劉倩[17]的研究指出，葛根可以升高糖尿病脂肪組織脂聯(lián)素受體2、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 mRNA 等水平，其降糖機(jī)制與增加脂聯(lián)素受體2 結(jié)合，從而促使下游腺苷酸活化蛋白激酶和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4 mRNA的表達(dá)有關(guān)。另外，葛根素具有抗氧化的功效，也可在糖尿病的治療中起到重要作用[18]。

炎癥是臨床上常見的一種由多種炎癥細(xì)胞因子參與的復(fù)雜的免疫反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)研究表明，炎癥在許多常見慢性疾?。ㄈ缧哪X血管疾病、糖尿病及癌癥等）的發(fā)生、發(fā)展中均起到不同程度的作用。現(xiàn)代研究證實(shí)炎癥反應(yīng)與糖尿病關(guān)系密切。由于炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的胰島素抵抗以及胰島β 細(xì)胞損傷可引發(fā)糖尿病，反之糖代謝的異常又是加重炎癥反應(yīng)的重要因素[19]。作為整個(gè)炎癥反應(yīng)過程中出現(xiàn)最早且最為重要的一種炎癥介質(zhì)，腫瘤壞死因子-α 不但可以激活免疫細(xì)胞，而且能調(diào)節(jié)組織代謝活性，從而促進(jìn)其他免疫因子的合成和釋放。目前腫瘤壞死因子-α 介導(dǎo)胰島素抵抗的分子機(jī)制已得到醫(yī)學(xué)界的普遍認(rèn)可[20]。研究表明胰島素抵抗可使機(jī)體的腫瘤壞死因子-α 水平顯著提高，是造成機(jī)體長期處于炎癥狀態(tài)的根本原因[21]。王雪青等[22]的研究證實(shí)，葛根素不僅可以降低胰島素抵抗大鼠的血糖、血脂，同時(shí)還能顯著降低樣本大鼠體內(nèi)腫瘤壞死因子-α的水平。由此可見，葛根素是通過直接抑制炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，從而達(dá)到改善胰島素抵抗的作用[23]。

膠原纖維是主要由膠原蛋白、氨基酸等所組成的纖維組合物，其生化成分為Ⅰ型膠原蛋白。膠原纖維廣泛分布于各個(gè)臟器內(nèi)，其在皮膚、鞏膜和肌腱中的含量尤為豐富。膠原纖維是真皮中的主要組成部分，可占真皮全部纖維質(zhì)量的95%～98%。陳珍旭等[24]的實(shí)驗(yàn)研究表明，葛根素能抑制炎癥、成細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)化生長因子β1 mRNA的表達(dá)，并減少總膠原纖維和Ⅰ型膠原纖維的形成，從而起到抑制實(shí)驗(yàn)大鼠肺纖維化的作用。有研究表明[25-26]，葛根素可通過下調(diào)腫瘤壞死因子-α 信號通路、降低肝星狀細(xì)胞活化、抑制膠原纖維分泌，從而改善肝纖維化。由此可見，葛根在糖尿病性硬腫病的治療方面具有一定價(jià)值，但目前尚缺乏有關(guān)葛根不同炮制品、不同組分糖尿病性硬腫病的治療作用及機(jī)制方面的研究報(bào)道。

4 小結(jié)

綜上，糖尿病性硬腫病主責(zé)于本虛標(biāo)實(shí)，由燥熱內(nèi)盛，津液損傷，胃、脾、肺三臟功能失調(diào)，風(fēng)寒濕三邪雜至，閉阻經(jīng)絡(luò)所致。葛根作為治療消渴及諸痹的重要藥物，具有調(diào)節(jié)血糖、抑制炎癥反應(yīng)和抗纖維化等作用。因此，從消渴理論出發(fā)，論治糖尿病性硬腫病有一定的中醫(yī)理論和實(shí)踐基礎(chǔ)，尤其是進(jìn)一步研究葛根及其不同炮制方法、不同組分對糖尿病性硬腫病的作用及具體分子機(jī)制，有利于豐富中西醫(yī)對糖尿病性硬腫病發(fā)病機(jī)制的研究，為進(jìn)一步有效治療糖尿病性硬腫病奠定基礎(chǔ)。