溴夫定聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療腎移植患者Ramsay-Hunt綜合征一例

虞 紅，張 慶

臨床資料

患者，男，45歲。因右耳疼痛進行性加重9 d、口角歪斜7 d、耳皰疹1 d，于2018年5月23日入院。9 d前，患者右耳內(nèi)疼痛，進食時舌部麻木感，7 d前口角歪向左側(cè)；3 d前，右耳呈持續(xù)性電擊樣劇痛，伴眩暈、惡心、入眠困難，無耳鳴、耳聾等。先后在多家醫(yī)院按面癱、帶狀皰疹診治，口服甲鈷胺、維生素B1 、天丹通絡(luò)膠囊等藥物（具體劑量不詳），并行3次超短波理療，癥狀仍迅速加重。既往史：乙型病毒性肝炎病史21年，口服恩替卡韋抗病毒治療，近期復(fù)查HBV-DNA復(fù)制持續(xù)陰性。脾切除術(shù)后15年，左側(cè)腎癌微創(chuàng)手術(shù)切除術(shù)后5年，同種異體腎移植術(shù)后8個月，術(shù)后口服他克莫司膠囊、麥考酚鈉腸溶片（劑量不詳），醋酸潑尼松10 mg每日1次。家族史無特殊。系統(tǒng)查體：血壓158/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），痛苦面容，精神差，發(fā)育正常，營養(yǎng)中等。皮膚科情況：右耳及周邊皮膚腫脹，右耳郭及外耳道內(nèi)散發(fā)10余個針帽大紅色丘皰疹或皰疹（圖1a），觸痛明顯；口角向左歪斜、伸舌左偏，右側(cè)額紋消失、閉目不全（圖2）、鼓腮漏氣。實驗室及輔助檢查：胱抑素C 1.49 mg/L（正常值0.54～1.25 mg/L），三酰甘油 2.04 mmol/L（0.34～1.7 mg/L），高密度膽固醇1.89 mmol/L（0.91～1.55 mmol/L），鎂0.75 mmol/L（0.8～1.2 mmol/L）；轉(zhuǎn)肽酶103 IU/L（5～54 IU/L），糖化血清蛋白 287 μmol/L（125～240 μmol/L），尿酸450 μmol/L（101～417 μmol/L），β2微球蛋白3.34 mg/L（1.0～3.0 mg/L），高密度膽固醇1.85 mmol/L（0.91～1.55 mmol/L），低密度膽固醇1.75 mmol/L（1.82～3.64 mmol/L）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶62 IU/L（1～40 IU/L），轉(zhuǎn)肽酶128 IU/L（5～54 IU/L），總膽汁酸58 μmol/L（0～20 μmol/L），亮氨酸轉(zhuǎn)移酶37 IU/L（11～30 IU/L），β2微球蛋白 3.35 mg/L（1～3 mg/L）；乙肝表面抗原＞250 IU/ml（0～0.05 IU/ml），乙肝核心抗體7.73 IU/ml（0～1.0 IU/ml），乙肝e抗體 7.73 IU/ml（1.0～999 IU/ml）；巨細(xì)胞抗體G 71.5 U/ml（0～14.0 U/ml），單純皰疹病毒 抗 體G 25.43 U/ml（0～1.1 U/ml），風(fēng)疹抗體G 54.15 IU/ml（0～10 IU/ml）；淋巴細(xì)胞亞群：CD3絕對值計數(shù) 2 094 cells/u（770～2 041 cells/u），CD4絕對值計數(shù) 1 274 cells/u（414～1 123cells/u），CD8絕對 值 計 數(shù)654 cells/u（238～874cells/u）。右耳內(nèi)窺鏡檢查示：外耳郭、外耳道內(nèi)散發(fā)粟粒大丘疹、丘皰疹、水皰，鼓膜完整。入院診斷：①Ramsay-Hunt綜合征；②腎移植術(shù)后8個月； ③腎性高血壓； ④乙型病毒性肝炎。治療：溴夫定125 mg每日1次口服共10 d；醋酸潑尼松25 mg每日1次口服（3 d后恢復(fù)成10 mg每日1次）；甲鈷胺注射液0.5 mg每日1次靜脈滴注共14 d；噴昔洛韋乳膏外用每日2次；紅光照射（功率密度30 mW/cm2）每日1次（共照射5次）。移植科會診予抗排斥降壓等治療（方案略）。經(jīng)治療，患者疼痛迅速減輕，治療第6天，右耳腫脹消退，舌麻木感消退；第8天舌味覺恢復(fù)，耳部皮損全部結(jié)痂，部分脫落（圖1b）；第10天耳部疼痛及觸痛完全消退，口角歪斜及伸舌左偏略有糾正，右面部皺眉閉眼功能有所恢復(fù)，開始中醫(yī)針灸治療。復(fù)查淋巴細(xì)胞亞群：CD3絕對值計數(shù)2 736 cells/u，CD4絕對值計數(shù) 1 663 cells/u，CD8絕對值計數(shù)945 cells/u；白細(xì)胞 11.57×109/L[（4～10）×109/L]，單核細(xì)胞 8.8%（3%～8%）； CH50（補體C3、補體C4及免疫球蛋白）與蛋白電泳正常；尿、糞常規(guī)正常，乙肝核酸載量及放免甲功5項均正常?；颊吖沧≡?4 d，出院后繼續(xù)針灸治療2個月。4個月后復(fù)查，患者右耳皮膚正常，無疼痛，雙側(cè)口角對稱，伸舌居中，皺眉、閉目、鼓腮恢復(fù)正常（圖2b）。隨訪6個月，肝、腎功指標(biāo)穩(wěn)定，HBV-DNA復(fù)制陰性，一般情況良好。

圖1 Ramsay-Hunt綜合征患者耳皰疹治療前后臨床表現(xiàn)

圖2 Ramsay-Hunt綜合征患者面癱治療前后臨床表現(xiàn)

討論

耳帶狀皰疹是由病毒侵犯面神經(jīng)及聽神經(jīng)所致，表現(xiàn)為外耳道皰疹及外耳道疼痛。膝狀神經(jīng)節(jié)受累同時侵犯面神經(jīng)的運動和感覺纖維，可出現(xiàn)面癱、耳痛及外耳道皰疹三聯(lián)征，稱為Ramsay-Hunt綜合征（帶狀皰疹面癱綜合征）[1]。溴夫定是臨床用于治療帶狀皰疹的新型抗病毒藥物，其抗病毒作用具有高度的選擇性，僅在病毒感染的細(xì)胞中起作用，通過與病毒DNA聚合酶作用，抑制病毒復(fù)制。國外多項體外研究證實溴夫定對帶狀皰疹病毒（VZV）具有強效的抗病毒活性，對臨床分離病毒株的IC50值僅為0.003 μmol/L，而阿昔洛韋為0.93 μmol/L，噴昔洛韋為3.6 μmol/L，溴夫定對VZV的抑制作用強于阿昔洛韋200倍和噴昔洛韋1 000倍[2,3]。國內(nèi)外有研究報道，溴夫定抗水痘-帶狀皰疹病毒療效優(yōu)于阿昔洛韋、泛昔洛韋和伐昔洛韋[4,5]。既往的口服抗病毒藥物作用相對較弱或有肝、腎功能方面的限制，而溴夫定較少依賴腎臟代謝，可用于腎功能不全的患者[6-8]，且不良反應(yīng)少。2016年歐洲帶狀皰疹診療指南推薦腎功能不全患者口服藥物可選溴夫定[6]，對老年患者、腎功能中度或重度不全患者以及肝功能障礙患者，溴夫定的主要藥代動力學(xué)參數(shù)（AUC、Cmax和終末半衰期）與健康志愿者比較沒有改變。因此，肝、腎功能不全患者使用溴夫定無需調(diào)整劑量，＞65歲老年人亦無需調(diào)整劑量。

本例患者既往史復(fù)雜，此次病情重且發(fā)展迅猛，右耳疼痛及面癱癥狀持續(xù)性加重。雖然患者腎移植術(shù)后口服免疫抑制劑他克莫司膠囊、麥考酚鈉腸溶片已8個月，但檢測免疫功能T淋巴細(xì)胞亞群中的CD3、CD4、CD8指標(biāo)均在正常值上線，CH50與蛋白電泳正常，達到溴夫定用于免疫功能正?；颊叩囊?。綜合患者的病情，獲得患者的知情同意后，將溴夫定作為其首選抗病毒藥，同時聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素，有助于后期恢復(fù)面部神經(jīng)功能[9,10]，符合中外帶狀皰疹診療指南[1,6,8]。本例在使用溴夫定治療后迅速達到并維持了有效濃度，同時適當(dāng)增加了醋酸潑尼松劑量，以期快速控制癥狀。在未服用止痛藥的情況下，治療1 d后，患者疼痛明顯減輕，2 d天后明顯緩解，迅速控制了病情的進展。在監(jiān)控各項相關(guān)指標(biāo)無不良反應(yīng)的情況下，溴夫定連續(xù)給藥共計10 d。經(jīng)過2次淋巴細(xì)胞亞群等免疫指標(biāo)監(jiān)測和3次肝、腎功能指標(biāo)監(jiān)測，患者在6個月內(nèi)肝、腎功指標(biāo)穩(wěn)定。證實溴夫定對此患者肝、腎功能及免疫功能等未造成影響。目前國內(nèi)外鮮見報道溴夫定用于移植術(shù)后患者，尚未見用于腎移植術(shù)后Ramsay-Hunt綜合征的報道。臟器移植的患者因長期服用免疫抑制劑，多伴有免疫功能異常和肝、腎功能不全，但臨床上也有部分患者免疫功能大致正常。提示，免疫功能的檢測可以為免疫功能正常的臟器移植患者使用嗅夫定治療帶狀皰疹提供使用依據(jù)。