美國(guó)甲真菌病繼續(xù)教育課程解讀

寧 宇，吳建華

甲真菌病是真菌感染指（趾）甲形成的甲病，是臨床最常見(jiàn)的甲病，可導(dǎo)致甲局部疼痛、感覺(jué)異常、甚至影響日常社交活動(dòng)。2019年《美國(guó)皮膚病學(xué)會(huì)雜志》發(fā)表繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育系列文章《甲真菌病臨床概述與診斷》[1]和《甲真菌病治療與預(yù)防復(fù)發(fā)》[2]綜述了甲真菌病的臨床特征、診斷和治療及其進(jìn)展。目前我國(guó)最新的指南是由甲真菌病指南專家工作組制定的《中國(guó)甲真菌病診療指南（2015年版）》[3]，為皮膚科醫(yī)師診治甲真菌病提供了重要的規(guī)范和指導(dǎo)。本文對(duì)比中美兩國(guó)在甲真菌病診斷、治療及預(yù)防復(fù)發(fā)方面的異同，并簡(jiǎn)要解讀，以期為我國(guó)皮膚科醫(yī)生的臨床實(shí)踐提供參考。

1 診斷

1.1 臨床表現(xiàn)

1.1.1 病史 甲板逐漸進(jìn)展的變色、剝離、變脆或增厚。常并發(fā)足癬、足部多汗癥?？捎芯植刻弁?、穿鞋困難等生活質(zhì)量問(wèn)題。臨床醫(yī)師需詳細(xì)詢問(wèn)患者有關(guān)甲的病史和藥物史，以便選擇更好的治療方法。

1.1.2 體格檢查 所有20個(gè)甲均要檢查，且要提前去除影響觀察的甲油。甲真菌病最常累及趾甲，有1個(gè)或以上指甲受累而不伴趾甲受累時(shí)需考慮創(chuàng)傷或免疫受損病史。典型表現(xiàn)包括甲床過(guò)度角化及其引起的不同程度的甲剝離，常見(jiàn)甲板變白或變黃及甲下碎屑。長(zhǎng)期或嚴(yán)重患者可見(jiàn)甲板廣泛增厚、碎裂、隆起、嵌甲、部分或整個(gè)甲缺失。皮膚癬菌瘤是指甲板上的白/黃色或橙/棕色縱向條紋，是甲真菌病的特異表現(xiàn)。雙間柱頂孢、黑曲霉及其變種可引起甲板內(nèi)棕黑色色素沉著，而紅色毛癬菌可引起遠(yuǎn)端寬、近端窄的甲板內(nèi)色素沉著。任何黑甲都應(yīng)行組織病理學(xué)檢查以排除甲下黑素瘤。對(duì)于患甲毀損嚴(yán)重或抗真菌治療效果不理想的患者，即使有真菌感染的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，仍需積極行組織病理學(xué)檢查。

1.1.3 皮膚鏡 皮膚鏡是有效的非侵入性檢查，有助于鑒別甲真菌病、創(chuàng)傷和惡性黑素瘤。甲真菌病的最常見(jiàn)模式是甲剝離區(qū)域近端的流蘇狀邊緣。另一典型模式是極光樣溶蝕區(qū)及不同顏色的縱紋。真菌性黑甲可表現(xiàn)為近端圓形、遠(yuǎn)端錐形的條帶。其他表現(xiàn)包括黃色或多色的模式、同向或反向三角模式、甲下角化過(guò)度、白色或黃色條紋和甲板碎屑。

1.2 臨床分型

甲真菌病可根據(jù)真菌入侵模式分型。①遠(yuǎn)端側(cè)位 甲 下 型（distal lateral subungual onychomycosis，DLSO）：最常見(jiàn)，其特征為伴有甲下角化過(guò)度的遠(yuǎn)端甲剝離、甲板增厚，呈黃或棕色改變。在指甲可表現(xiàn)為輕度角化過(guò)度而伴有明顯甲剝離。②淺表白斑型（superficial white onychomycosis，SWO）：病原真菌侵犯甲板背側(cè)，類似易于刮掉的淺表白斑。多見(jiàn)于免疫受損特別是人免疫缺陷病毒（HIV）感染患者。③近端甲下型（proximal subungual onychomycosis，PSO）：真菌從近端甲板腹側(cè)侵入之后向遠(yuǎn)端蔓延。有彌漫性斑塊或橫紋模式。免疫受損的患者可能進(jìn)展較快。④甲板內(nèi)型（endonyx onychomycosis，EO）：真菌侵犯甲板而不累及甲床，多由蘇丹毛癬菌或紫色毛癬菌所致，而其他類型甲真菌病的致病菌多為紅色毛癬菌。特征性表現(xiàn)是甲劈裂和乳狀斑。⑤混合型（mixed pattern onychomycosis，MPO）：在同一甲板出現(xiàn)＞1種的甲真菌病的類型。最常見(jiàn)為近端甲下型或遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型并發(fā)淺表白斑型甲真菌病。⑥全甲毀損型（total dystrophic onychomycosis，TDO）：甲真菌病的終末階段，表現(xiàn)為甲板嚴(yán)重毀損。⑦繼發(fā)性甲真菌病(secondary onychomycosis)：甲銀屑病和甲創(chuàng)傷等其他非真菌性甲病繼發(fā)真菌感染。臨床上兼具甲真菌病及原發(fā)性甲病的表現(xiàn)。

1.3 診斷試驗(yàn)

確診依賴于真菌學(xué)檢查。取材位置取決于臨床表現(xiàn)：對(duì)遠(yuǎn)端側(cè)位甲下型甲真菌病，要去除剝離的甲板，在受累區(qū)域的最近段取材；對(duì)于近端甲下型甲真菌病，須取病甲下方的甲屑；對(duì)于淺表白斑型甲真菌病，可從病甲背側(cè)刮取甲屑。

1.3.1 氫氧化鉀涂片 滴加氫氧化鉀（KOH）溶解角質(zhì)形成細(xì)胞后用光學(xué)顯微鏡查找真菌成分。該方法優(yōu)點(diǎn)是在實(shí)驗(yàn)室數(shù)分鐘即可完成，缺點(diǎn)是敏感性低、不能確定真菌活力且技術(shù)要求較高，對(duì)非皮膚癬菌霉菌（non-dermatophyte moulds，NDMs）的檢測(cè)敏感性差。重復(fù)3次檢查可使靈敏度提高兩倍。墨汁或熒光染色可使真菌成分易于觀察。

1.3.2 真菌培養(yǎng) 真菌培養(yǎng)是目前惟一能夠明確鑒定菌種及其活性的技術(shù)，是診斷甲真菌病的金標(biāo)準(zhǔn)。用70%異丙醇和肥皂及水徹底清潔患甲后足量取材，在25℃～30℃培養(yǎng)1個(gè)月。需要2種培養(yǎng)基：含有放線菌酮的瓊脂培養(yǎng)基抑制非皮膚癬菌并促進(jìn)皮膚癬菌的生長(zhǎng)，不含放線菌酮的瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)非皮膚癬菌。添加氯霉素和慶大霉素可以減少細(xì)菌污染。該技術(shù)的局限性是所需時(shí)間長(zhǎng)（數(shù)周）和假陰性率較高。

1.3.3 組織病理學(xué) 甲的組織病理學(xué)是一種簡(jiǎn)單、靈敏且相對(duì)快速的診斷方法。比氫氧化鉀涂片和真菌培養(yǎng)敏感性高。過(guò)碘酸-雪夫（PAS）或嗜銀（GMS）染色可突出真菌成分，它們的敏感性相似，優(yōu)于蘇木精-伊紅染色（HE）染色。其他染色包括黑素染色（Fontana-Masson)、免疫熒光和邁爾黏蛋白胭脂紅染色（Mayer mucicarmine）。組織病理學(xué)可以鑒別菌絲、假菌絲、孢子和酵母，但不能鑒定種屬和活力。

1.3.4 聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reaction，PCR）PCR是使用特定的引物識(shí)別皮膚癬菌、非皮膚癬菌和念珠菌。還可以與酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)結(jié)合。微陣列、限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性和PCR末端限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性可用于檢測(cè)由多種病原引起的甲真菌病。通常需要數(shù)小時(shí)到48 h。實(shí)時(shí)PCR有助于判斷病原體的活性。商業(yè)PCR試劑盒已廣泛應(yīng)用。

1.3.5 策略 對(duì)疑似甲真菌病的患者，建議首先用KOH涂片。如果陽(yáng)性，則行真菌培養(yǎng)或PCR鑒定菌種。如果為陰性，可以重復(fù)實(shí)驗(yàn)以提高敏感性或者行PAS或PCR檢查。如果PAS或PCR檢查結(jié)果為陽(yáng)性，則進(jìn)行真菌培養(yǎng)。如果結(jié)果不一致（如PCR是陽(yáng)性而培養(yǎng)陰性）或者有念珠菌或NDMs的證據(jù)，則應(yīng)該重復(fù)取材重復(fù)以上兩種檢查。

1.3.6 未來(lái)發(fā)展方向 正在研究中的技術(shù)包括共聚焦顯微鏡、光學(xué)相干斷層掃描、紅外熱成像、流式細(xì)胞術(shù)、免疫層析法和基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜。

2 治療

2.1 概述

甲真菌病的治療目標(biāo)是完全治愈，包括真菌學(xué)治愈（消除感染的真菌）和臨床治愈（恢復(fù)甲的正常外觀）。治療和恢復(fù)過(guò)程需要一些時(shí)間，指甲每月生長(zhǎng)2～3 mm，而趾甲每月生長(zhǎng)1～2 mm。有些情況可能無(wú)法治愈，例如某些嚴(yán)重的甲真菌病、繼發(fā)性指甲疾病、免疫受損狀態(tài)或甲床或（和）甲母質(zhì)不可逆創(chuàng)傷史。如表1所示，患者特征、并發(fā)癥、甲外觀和致病真菌種屬影響對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后。老年人因甲生長(zhǎng)緩慢、血液循環(huán)不良以及NDMs和混合感染更多見(jiàn)而治愈率較低。糖尿病對(duì)完全治愈率影響有限，但治療周期長(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高。因此，甲真菌病的治療必須根據(jù)患甲受累程度、感染的菌種、并發(fā)癥、正在服用的其他藥物、費(fèi)用和偏好等制定個(gè)體化方案。

2.2 口服治療

口服藥物效率高、成本低，被廣泛用于治療甲真菌病。目前臨床實(shí)踐中廣泛使用的一線藥物為特比萘芬和伊曲康唑，氟康唑已經(jīng)較少使用。口服治療的適應(yīng)證見(jiàn)表2。

表1 甲真菌病治療預(yù)后不良的相關(guān)因素

表2 甲真菌病的口服及局部治療適應(yīng)證

2.2.1 特比萘芬 丙烯胺類抗真菌藥物，可抑制角鯊烯環(huán)氧酶，抗皮膚癬菌活性強(qiáng)，對(duì)NDMs和念珠菌屬有一定的活性。特比萘芬250 mg，每日1次口服，服藥4周停藥4周，2個(gè)周期，是效果最佳的間歇方案，其真菌治愈率和完全治愈率與我國(guó)指南推薦的特比萘芬250 mg，每日1次，連用12周的連續(xù)方案相當(dāng)（表3）。

表3 甲真菌病的口服藥物

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛、胃腸道癥狀和皮損，很少需要停藥，進(jìn)食不影響其吸收。被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）歸為妊娠B類，并可排泄至母乳中。孕婦和哺乳期婦女慎用。肝功能不全或腎功能不全患者特比萘芬的清除率降低，建議在開(kāi)始特比萘芬治療前及治療期間監(jiān)測(cè)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alaine aminotransferase，ALT）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）。

2.2.2 伊曲康唑 三唑類抗真菌藥物，可抑制羊毛甾醇14a-去甲基酶，比特比萘芬更廣譜，對(duì)皮膚癬菌、NDMs和念珠菌均有效。成年患者給藥方案為趾甲200 mg，每日1次，持續(xù)12周；指甲2個(gè)療程沖擊治療，200 mg，每日2次，持續(xù)1周，間隔3周（表3）。而我國(guó)2015年版指南推薦趾甲或指甲真菌病均予以沖擊治療，200 mg，每日2次，持續(xù)1周，停藥3周為1療程，趾甲3～4個(gè)療程；指甲為2～3個(gè)療程[3]。兩國(guó)推薦的兒童患者給藥方案相同，均為沖擊療法（表3）。

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛、上呼吸道感染、腹瀉、腹部疼痛、三酰甘油血癥和ALT及AST升高。餐時(shí)服用其生物利用度最高，而胃酸過(guò)多時(shí)則較低。伊曲康唑作為細(xì)胞色素P450 3A4酶（cytochrome P450 3A4，CYP3A4）的有效抑制劑具有許多重要的藥物相互作用（表4）。伊曲康唑被列為妊娠C類藥物，且可被排泄到乳汁中，應(yīng)在計(jì)劃懷孕前2個(gè)月避免使用，孕婦及哺乳期婦女禁用。

表4 與甲真菌病系統(tǒng)治療藥物相關(guān)的藥物相互作用

2.2.3 強(qiáng)化治療 指在常規(guī)抗真菌療程后使用的鞏固治療。在抗真菌治療開(kāi)始后6～9個(gè)月給予額外4周的特比萘芬或伊曲康唑?？捎糜诖龠M(jìn)某些特殊甲真菌病患者的痊愈，如甲生長(zhǎng)緩慢、甲板厚度＞2 mm、鄰甲受累、甲板受累表面積＞75%、甲母質(zhì)受累或免疫受損。我國(guó)指南未提及該強(qiáng)化治療，但筆者認(rèn)為值得借鑒，有助于提高療效和降低復(fù)發(fā)率。

2.3 局部治療

由于系統(tǒng)不良反應(yīng)和藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)較低且不需要監(jiān)測(cè)肝功能，局部治療更易被接受。推薦的用法見(jiàn)表5。我國(guó)指南推薦了阿莫羅芬和環(huán)吡酮胺兩種外用藥。10%艾氟康唑溶液和5% tavaborole溶液尚未在我國(guó)上市。

表5 甲真菌病的局部用藥

2.3.1 8%環(huán)吡酮甲油 環(huán)吡酮，一種羥基吡啶酮，螯合三價(jià)陽(yáng)離子，可抑制金屬依賴酶。廣譜抗菌，覆蓋皮膚癬菌、念珠菌、某些NDMs、革蘭陽(yáng)性菌和陰性菌。建議每周進(jìn)行1次修剪和每月1次清創(chuàng)。該藥被FDA歸類為妊娠B類藥物，尚不清楚是否通過(guò)母乳排泄，因此孕婦和哺乳期婦女應(yīng)推遲治療。不良反應(yīng)包括燒傷、甲周紅斑和局部反應(yīng)。

2.3.2 艾氟康唑 三唑類抗真菌藥物，可抑制羊毛甾醇14a-去甲基酶，對(duì)皮膚癬菌、NDMs和念珠菌均有活性。該藥被歸為妊娠C類藥物，且在反復(fù)皮下注射的大鼠乳汁中被發(fā)現(xiàn)，因此孕婦及哺乳期女性應(yīng)避免使用。不良反應(yīng)包括局部反應(yīng)和嵌甲。

2.3.3 5% tavaborole溶 液 Tavaborole是 一 種 苯 并惡唑，通過(guò)氨酰t-RNA合成酶抑制真菌蛋白質(zhì)合成。對(duì)皮膚真菌、NDMs和酵母具有廣譜抗真菌活性。為妊娠C類藥物，孕婦和哺乳期婦女慎用。不良反應(yīng)局限，常見(jiàn)角質(zhì)剝脫、紅斑和皮炎。

2.4 兒童甲真菌病的治療

口服特比萘芬、伊曲康唑是目前治療兒童甲真菌病的一線藥物（表3）。我國(guó)指南中特比萘芬的兒童用法僅推薦了連續(xù)療法。伊曲康唑的兒童用法在兩國(guó)沒(méi)有差異，均推薦沖擊療法。在局部治療方面推薦5%阿莫羅芬搽劑外用和1%聯(lián)苯芐唑乳膏聯(lián)合40%尿素軟膏封包2種療法。兒童的甲薄且生長(zhǎng)較快，易于穿透，理論上更利于局部藥物滲透。臨床實(shí)踐中，局部藥物通常用于符合適應(yīng)證的兒童（表2）。因?yàn)榫植恐委熜枰L(zhǎng)時(shí)間堅(jiān)持（趾甲需要48周），必須權(quán)衡患者的年齡和成熟程度。

2.5 激光療法

激光的治療目標(biāo)是改善病甲外觀，而非治愈。短、長(zhǎng)脈沖和Q開(kāi)關(guān)Nd:YAG激光器、近紅外和雙波長(zhǎng)二極管激光器、CO2點(diǎn)陣激光器已被用于治療甲真菌病。因其真菌治愈率較低、所需治療次數(shù)多且時(shí)間長(zhǎng)（可長(zhǎng)達(dá)19個(gè)月），以及治療過(guò)程中的疼痛等問(wèn)題，目前不作為一線治療。

2.6 研究中的療法

光動(dòng)力療法和等離子療法仍需要大規(guī)模的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)確定其療效和實(shí)用性。泊沙康唑是一種廣譜唑類抗真菌藥，泊沙康唑200 mg，每日1次口服，24周的完全治愈率為54.1%，而特比萘芬250 mg，每日1次口服，12周的完全治愈率為37%，兩者相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。VT-1161是一種四唑抗真菌藥，對(duì)紅色毛癬菌和須癬毛癬菌具有體外抗真菌活性，與靶向CYP51相關(guān)的潛在藥物相互作用有限。ME1111是一種局部抗真菌劑，可抑制紅色毛癬菌和須癬毛癬菌中的琥珀酸脫氫酶。離子電滲療法、超聲波掃描和激光等方法可以優(yōu)化藥物輸送。甲板鉆孔可在甲板上產(chǎn)生微小隧道，可增強(qiáng)局部藥物的遞送和療效。

2.7 聯(lián)合療法

對(duì)于難治性的甲真菌病患者，我國(guó)指南推薦了聯(lián)合療法，包括口服藥物和局部外用藥物的聯(lián)合，藥物治療與非藥物治療的聯(lián)合。與單一口服藥物治療相比，聯(lián)合治療在提高療效與降低復(fù)發(fā)率方面有一定優(yōu)勢(shì)，但具體方式仍有待研究。

3 預(yù)防再發(fā)

甲真菌病經(jīng)治療后，再發(fā)（復(fù)發(fā)或再感染）的比例為20%～25%。使用局部抗真菌藥預(yù)防，可顯著降低再發(fā)率。再發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)因素和預(yù)防策略見(jiàn)表6。

表6 再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素及預(yù)防策略

4 結(jié)語(yǔ)

準(zhǔn)確的診斷是合理治療的前提，中美兩國(guó)均強(qiáng)調(diào)避免診斷不明時(shí)盲目口服用藥。我國(guó)指南基于國(guó)情還強(qiáng)調(diào)了在基層推廣真菌鏡檢和培養(yǎng)。臨床醫(yī)師應(yīng)結(jié)合患者具體情況個(gè)體化制定診斷策略。治療的規(guī)范性同樣重要，特比萘芬間歇治療和伊曲康唑在成年患者趾甲的連續(xù)治療不同于我國(guó)指南推薦的方案，為治療甲真菌病提供了更多的選擇。對(duì)于難治甲真菌病患者，強(qiáng)化治療和聯(lián)合治療均是行之有效的治療策略，臨床醫(yī)師可在臨床實(shí)踐中加以體會(huì)，并積累使用經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)。不斷出現(xiàn)的診斷方式和治療藥物有望更好的服務(wù)臨床，使患者得到更加合適的治療。