個人化預(yù)測甲狀腺癌患者術(shù)后出血風(fēng)險的列線圖模型的建立

鄭艷，張茜，孫菲

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院臨床檢驗中心，北京 100050)

甲狀腺癌是臨床常見的起源于濾泡上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%，臨床主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大或結(jié)節(jié)、壓迫癥狀及頸淋巴結(jié)腫大[1-2]。流行病學(xué)顯示，甲狀腺癌患者以女性居多，發(fā)病率近年來呈持續(xù)上升趨勢[3]。以外科手術(shù)切除為主的綜合治療是甲狀腺癌安全有效的治療手段，但由于甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺體，血供豐富，相對脆弱，術(shù)后出血成為甲狀腺癌手術(shù)最嚴(yán)重的早期并發(fā)癥之一。據(jù)文獻報道，甲狀腺癌術(shù)后出血大多出現(xiàn)在24 h內(nèi)，以術(shù)后6～8 h最為常見，發(fā)生率為0.1%～2.9%[4-5]。雖然甲狀腺癌患者術(shù)后出血的發(fā)生率較低，但患者常會出現(xiàn)頸部腫脹，切口處滲血較多，一旦處理不當(dāng)可導(dǎo)致氣管遭受血腫壓迫引起呼吸困難甚至窒息死亡，對手術(shù)預(yù)后和醫(yī)患關(guān)系造成嚴(yán)重的負(fù)面影響[6]，故如何降低甲狀腺癌術(shù)后出血率一直是臨床關(guān)注的焦點。目前國內(nèi)關(guān)于甲狀腺癌術(shù)后出血的文獻大多局限于危險因素分析[7]，尚未進一步構(gòu)建風(fēng)險預(yù)測模型的單項研究。本研究主要探討甲狀腺癌患者術(shù)后出血的危險因素，基于篩選出的危險因素建立列線圖風(fēng)險模型，旨在為臨床篩查高危人群和制訂相關(guān)防治措施提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年12月至2019年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的行手術(shù)治療的2 682例甲狀腺癌患者的臨床資料，年齡19～82歲，平均(52±12)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲，男女不限；②符合甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，并經(jīng)病理組織學(xué)確診；③住院期間行甲狀腺癌切除術(shù)；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者；②嚴(yán)重器質(zhì)性病變無法耐受手術(shù)者；③有認(rèn)知功能和溝通障礙者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調(diào)取所有行甲狀腺癌手術(shù)患者的臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、合并甲狀腺功能亢進、合并橋本甲狀腺炎、合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、合并高血壓、手術(shù)方式、腫瘤分期、腫瘤大小、癌灶數(shù)量、被膜浸潤、喉返神經(jīng)浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

1.3觀察指標(biāo) 統(tǒng)計術(shù)后出血患者的出血時間及出血部位；分析術(shù)后出血的獨立危險因素；應(yīng)用 R軟件納入篩選出的獨立危險因素建立預(yù)測術(shù)后出血風(fēng)險的列線圖模型，根據(jù)繪制出的列線圖模型，臨床人員可通過患者各項指標(biāo)情況選擇線段端點，向上方評分標(biāo)準(zhǔn)軸做垂直線以獲取相應(yīng)評分，再將各項評分求和后于總分軸上找出相應(yīng)分值位點，并向下做垂直線即可得出患者甲狀腺癌術(shù)后出血的預(yù)測概率；采用Bootstrap法對模型進行內(nèi)部驗證，原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后繪制校正曲線評估列線圖模型的區(qū)分度，并繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC曲線)計算列線圖模型的預(yù)測效率。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，采用單因素及多因素Logistic回歸進行影響因素分析，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。列線圖采用R(R3.5.3)軟件包，應(yīng)用rms程序包，建立列線圖預(yù)測模型。同時應(yīng)用caret程序包進行Bootstrap法做內(nèi)部驗證，采用rms程序包計算一致性指數(shù)。采用ROCR及rms程序包繪制ROC曲線，計算曲線下面積(area under curve，AUC)及95%CI，雙側(cè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1出血時間及出血部位 2 682例甲狀腺癌患者中術(shù)后出血38例(1.42%)，術(shù)后<6 h出血29例(76.32%)，6～24 h出血7例(18.42%)，>24 h出血2例(5.26%)；出血部位：皮瓣及經(jīng)深筋膜淺層24例(63.16%)，甲狀腺周圍血管6例(15.79%)，帶狀肌5例(13.16%)，殘余創(chuàng)面2例(5.26%)，喉返神經(jīng)入喉處1例(2.63%)。

2.2兩組臨床資料單因素分析 采用隨機數(shù)表法按照1∶3的比例選取術(shù)后未見出血的114例患者設(shè)為未出血組。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、合并甲狀腺功能亢進、合并橋本甲狀腺炎、合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、癌灶數(shù)量及被膜浸潤比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；出血組合并高血壓、行甲狀腺全切術(shù)、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經(jīng)浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例顯著高于非出血組(P<0.01)。見表1。

2.3甲狀腺癌術(shù)后出血的多因素Logistic回歸分析 以甲狀腺癌術(shù)后是否出血為因變量，以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量進行多元Logistic回歸分析，各變量賦值見表2。結(jié)果顯示，合并高血壓、甲狀腺全切術(shù)、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經(jīng)浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌術(shù)后出血的獨立危險因素(P<0.01)。見表3。

2.4預(yù)測甲狀腺癌患者術(shù)后出血的列線圖風(fēng)險模型的建立 基于以上甲狀腺癌患者術(shù)后出血的獨立危險因素建立相關(guān)列線圖預(yù)測模型，根據(jù)列線圖預(yù)測模型得出，合并高血壓為90分，甲狀腺全切術(shù)為65分，腫瘤分期≥Ⅲ期為50分，腫瘤大小≥4 cm為57分，喉返神經(jīng)浸潤為100分，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為60分，隨著腫瘤分期增加、腫瘤大小增長，列線圖模型相應(yīng)評分升高，相對應(yīng)的術(shù)后出血風(fēng)險升高。見圖1。

2.5預(yù)測甲狀腺癌患者術(shù)后出血的列線圖風(fēng)險模型的驗證 列線圖模型預(yù)測甲狀腺癌患者術(shù)后出血風(fēng)險的一致性指數(shù)為0.843，區(qū)分度良好；校正曲線趨近于標(biāo)準(zhǔn)曲線，預(yù)測值同實測值基本一致，見圖2。ROC曲線AUC為0.870(95%CI0.838～0.902)，見圖3。

表1 兩組甲狀腺癌患者臨床資料比較 [例(%)]

表2 變量賦值

表3 甲狀腺癌術(shù)后出血的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 預(yù)測甲狀腺癌患者術(shù)后出血的列線圖風(fēng)險模型的建立

圖2 列線圖模型預(yù)測甲狀腺癌患者術(shù)后出血風(fēng)險的驗證

ROC:受試者工作特征曲線

3 討 論

近年來，甲狀腺癌的發(fā)病率和死亡率呈逐漸升高趨勢，外科手術(shù)進行甲狀腺切除治療導(dǎo)致的出血、呼吸困難、抽搐、喉部神經(jīng)損傷等手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率也隨之升高[9]。由于甲狀腺周圍血管較多、血供豐富，甲狀腺癌術(shù)后出血是臨床較為常見的嚴(yán)重并發(fā)癥[10]。本研究中甲狀腺癌術(shù)后出血的發(fā)生率為1.42%(38/2 682)，與郇金亮[11]報道的甲狀腺術(shù)后出血率為1.0%～2.0%一致。本研究結(jié)果顯示，甲狀腺癌術(shù)后出血多發(fā)生于術(shù)后24 h內(nèi)，以6 h內(nèi)最為集中，為29例(76.32%)，出血部位以皮瓣及經(jīng)深筋膜淺層最為常見，為24例(63.16%)。分析患者發(fā)生術(shù)后出血的原因可能與手術(shù)時甲狀腺斷面止血不徹底、術(shù)后血管結(jié)扎線松脫、血管變異、劇烈咳嗽嘔吐、頸部過度活動等有關(guān)，處理不當(dāng)可造成血腫明顯壓迫器官引起不同程度的呼吸困難甚至導(dǎo)致窒息死亡，帶來嚴(yán)重的醫(yī)療事故和醫(yī)患糾紛[12]?；诖?，探討甲狀腺癌術(shù)后出血的危險因素尤為關(guān)鍵。

國內(nèi)外研究報道，甲狀腺癌患者術(shù)后出血的危險因素較多[13-14]。本研究結(jié)果顯示，合并高血壓、甲狀腺全切術(shù)、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經(jīng)浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌術(shù)后出血的獨立危險因素(P<0.01)。高血壓患者基礎(chǔ)生理變化為全身小動脈痙攣，引起外周血管阻力增加，長期可促進和加重動脈粥樣硬化和小動脈透明樣變，導(dǎo)致血管脆性較大，在術(shù)中麻醉和手術(shù)的刺激下血壓波動較大，在術(shù)后頸部劇烈活動、咳嗽嘔吐等誘因下，靜脈回流壓力進一步升高從而更易發(fā)生術(shù)后出血[15]。病理分期≥Ⅲ期為中晚期甲狀腺腫瘤，除伴頸淋巴結(jié)腫大外，還存在局部壓迫癥狀和局部或遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，發(fā)生腦部、肺部轉(zhuǎn)移時可引起頭痛、嘔吐、咳嗽、咯血等癥狀，頸部劇烈活動會影響術(shù)后血管結(jié)扎線的牢固性，從而易誘發(fā)出血[16]。患者雙側(cè)喉返神經(jīng)遭到甲狀腺切除術(shù)損傷或甲狀腺癌侵犯時可導(dǎo)致兩側(cè)聲帶麻痹而發(fā)生急性呼吸道梗阻，需做氣管切開，引起創(chuàng)面增大，術(shù)后電凝止血的小血管重新開放或喉返神經(jīng)入喉處血管結(jié)扎線脫落均會引起出血[17]。行甲狀腺全切除術(shù)、腫瘤大小≥4 cm及發(fā)生淋巴結(jié)融合的患者手術(shù)切除范圍較大，手術(shù)難度相應(yīng)增加，進行頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃需要暴露頸內(nèi)靜脈，可能造成頸內(nèi)靜脈損傷，術(shù)后頸內(nèi)靜脈壓力一旦增高會導(dǎo)致結(jié)扎線脫落引發(fā)術(shù)后出血。同時大范圍手術(shù)可能會造成帶狀肌離斷和周圍組織損傷，當(dāng)肌肉間存在的一些小血管處理不當(dāng)或手術(shù)創(chuàng)面縫合不嚴(yán)密、打結(jié)不牢固、線頭松脫時也易導(dǎo)致術(shù)后出血，Chen等[18]報道腫瘤大小是甲狀腺癌術(shù)后出血的危險因素，本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。

列線圖是一種依據(jù)多因素回歸模型將多個危險因素指標(biāo)整合后繪制的帶有刻度線段的圖形，在預(yù)測系統(tǒng)中具有連續(xù)性、可視化、方便快捷等優(yōu)勢[19]。本研究中將篩選出的6項獨立危險因素進行整合建立了甲狀腺癌術(shù)后出血的列線圖模型，為了避免過度擬合，確保模型的實用性，采用一致性檢驗和Bootstrap法對模型進行驗證。結(jié)果顯示,其一致性指數(shù)為0.843，>0.7表明預(yù)測情況和實際情況一致性較高。同時校正曲線驗證顯示曲線上各點斜率在標(biāo)準(zhǔn)對角線上下浮動，校正曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合較好，預(yù)測發(fā)生率與實際情況基本一致，表明該模型具有良好的區(qū)分度和精準(zhǔn)度。ROC曲線顯示距離無識別率對角線較遠(yuǎn)，AUC為0.870(95%CI0.838～0.902)，數(shù)值接近于1，提示該模型預(yù)測效率高，故臨床可以此進行個體化科學(xué)預(yù)測患者出血率，以加強對高?；颊叩男g(shù)后管理。根據(jù)本研究列線圖，臨床人員應(yīng)對合并多項危險因素的腫瘤患者予以高度重視，嚴(yán)密觀察病情，系統(tǒng)強化治療。術(shù)中盡力避免止血不徹底或結(jié)扎線脫落現(xiàn)象，手術(shù)切口有引流條或引流管時要保持引流通暢，注意勿脫落、扭曲，并嚴(yán)密觀察記錄引流量、引流液外觀和檢驗結(jié)果，一旦發(fā)現(xiàn)引流液多而快，應(yīng)積極做好術(shù)前準(zhǔn)備。術(shù)后囑咐患者減少頸部活動和說話，取半坐臥位，指導(dǎo)部分咳嗽患者在咳嗽時用手掌呈“V”字型手勢保護頸部以防止?jié)B血，密切觀察患者頸部是否迅速擴大，切口輔料有無滲血，有無發(fā)生呼吸困難和窒息。若血腫形成并壓迫器官，立即進行床旁搶救，拆除切口縫線，清除血腫[20]。

綜上所述，基于合并高血壓、甲狀腺全切術(shù)、腫瘤分期≥Ⅲ期、腫瘤大小≥4 cm、喉返神經(jīng)浸潤及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等危險因素建立的列線圖模型能夠有效地預(yù)測甲狀腺癌術(shù)后的出血風(fēng)險，臨床應(yīng)用價值較高。