CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛的研究進(jìn)展

易曉靜，王桂斌，陳韻，陳坤，劉彬

(湖南師范大學(xué)第二附屬醫(yī)院 聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，長沙 410003)

偏頭痛是一種臨床常見的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征為發(fā)作性、多為偏側(cè)、中至重度搏動樣頭痛，可伴有惡心、嘔吐，光、聲刺激或日?；顒泳杉又仡^痛，安靜環(huán)境、休息可緩解[1]。偏頭痛給患者的日常生活帶來極大影響，世界衛(wèi)生組織將其列為全球第三大最普遍疾病和第二大致殘的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2]。隨著對偏頭痛研究的深入發(fā)現(xiàn)，降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[3]。CGRP具有擴(kuò)張血管、促進(jìn)炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)元敏化和增強(qiáng)體感疼痛的功能，其受體位于幾乎所有可能涉及偏頭痛發(fā)病的部位[4]。目前，CGRP是治療和預(yù)防偏頭痛最有前途的靶點(diǎn)。小分子CGRP受體拮抗劑主要用于治療急性偏頭痛，而CGRP單克隆抗體主要用于預(yù)防偏頭痛[5]。截至2020年，已有4種CGRP單克隆抗體被美國食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于臨床，并且有兩種CGRP受體拮抗劑獲美國FDA批準(zhǔn)?，F(xiàn)就小分子CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CGRP在偏頭痛發(fā)病中的作用

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，涉及周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)部位。通常認(rèn)為偏頭痛的發(fā)作與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的反復(fù)激活和致敏密切相關(guān)[6]。當(dāng)偏頭痛發(fā)作時(shí)，三叉神經(jīng)節(jié)受到刺激，其神經(jīng)末梢釋放CGRP、P物質(zhì)、神經(jīng)激肽A、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽等神經(jīng)肽[7]。這些神經(jīng)肽可使硬腦膜中的血管擴(kuò)張并刺激擴(kuò)張血管中的痛覺感受器，這一刺激信號由三叉神經(jīng)傳遞到三叉神經(jīng)節(jié)，然后到達(dá)腦干、丘腦、基底節(jié)和感覺皮質(zhì)，使三叉神經(jīng)末梢進(jìn)一步釋放降鈣素、CGRP、神經(jīng)激肽A、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽等神經(jīng)肽，這一過程可能導(dǎo)致神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)血管敏化，從而引起一系列偏頭痛癥狀[8-9]，其中釋放的CGRP是偏頭痛病理生理學(xué)中的重要因子之一。

CGRP是一種由37個(gè)氨基酸組成的肽，屬于降鈣素、腎上腺髓質(zhì)素和胰淀素等肽家族。其在人體中存在α和β兩種亞型，α亞型主要存在于周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，β亞型主要存在于腸道和垂體的神經(jīng)系統(tǒng)[10]。CGRP在大腦皮質(zhì)、海馬、小腦、丘腦核、下丘腦核、腦干核等部位的神經(jīng)元中均有表達(dá)，同時(shí)這些部位也表達(dá)CGRP受體[11]。CGRP是三叉神經(jīng)中最豐富的神經(jīng)肽，在35%～50%三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中表達(dá)，且CGRP受體在三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中的分布與偏頭痛病理生理學(xué)作用相一致[12-13]。CGRP被認(rèn)為是一種有效的動脈血管擴(kuò)張劑，可調(diào)節(jié)痛覺感受和維持神經(jīng)源性炎癥，從而進(jìn)一步導(dǎo)致外周和中樞痛敏化，這可能與偏頭痛的發(fā)作密切相關(guān)。

臨床研究表明，偏頭痛發(fā)作時(shí)，腦脊液、唾液以及血漿中的CGRP水平升高，且在此期間刺激三叉神經(jīng)通路CGRP釋放增加[14]。但使用舒馬曲普坦或雙氫麥角堿可使因受刺激而升高的CGRP水平顯著降低[15]。另有研究表明，在舒馬曲普坦治療期間，隨著頭痛強(qiáng)度的減小，血漿CGRP水平也降低，CGRP的下降預(yù)示著抗偏頭痛藥物治療的有效性[16]。此外，偏頭痛患者靜脈注射CGRP也可引發(fā)類似偏頭痛，但在健康志愿者中無該現(xiàn)象[17]。這種偏頭痛患者與健康志愿者CGRP敏感性差異的確切機(jī)制尚不清楚。進(jìn)一步研究表明，血漿CGRP水平在各種類型的偏頭痛、其他原發(fā)性頭痛以及叢集性頭痛發(fā)作時(shí)也升高[18]?？梢?，CGRP在偏頭痛的發(fā)作中起重要作用。

2 CGRP受體拮抗劑概述

基于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)及臨床研究證據(jù)，阻斷CGRP或其受體可控制急性偏頭痛或預(yù)防偏頭痛發(fā)作。CGRP受體拮抗劑類藥物被命名為Gepants，是第一類專門針對偏頭痛的小分子藥物，用于偏頭痛急性發(fā)作的治療。Gepants對人類CGRP受體表現(xiàn)出極高的親和力，可阻止CGRP與其受體結(jié)合，并對抗CGRP的神經(jīng)血管效應(yīng)，從而終止偏頭痛發(fā)作[19]。CGRP受體是G蛋白偶聯(lián)受體，由降鈣素受體樣受體、受體活性修飾蛋白1和受體偶聯(lián)蛋白組成，Gepants的結(jié)合位點(diǎn)位于受體的胞外區(qū)域，在降鈣素受體樣受體與受體活性修飾蛋白1亞基之間[20]。但Gepants的具體作用部位尚不完全清楚，其透過血腦屏障的濃度有限，假定的藥理活性發(fā)生在三叉神經(jīng)節(jié)和(或)硬腦膜，此處CGRP受體高表達(dá)[21]。與曲坦類藥物不同，Gepants不是直接的血管收縮藥，為伴有心血管疾病的偏頭痛患者提供了進(jìn)一步的選擇。

第一個(gè)開發(fā)并在人體中進(jìn)行試驗(yàn)的CGRP受體拮抗劑是Olcegepant，經(jīng)靜脈給藥后可治療急性偏頭痛[22]，這為偏頭痛發(fā)病機(jī)制的研究提供了證據(jù)，也驗(yàn)證了這一治療理念的可行性。Olcegepant與曲坦類藥物一樣有效，幾乎無不良反應(yīng)，但由于Olcegepant口服吸收不良使得藥物未得到進(jìn)一步發(fā)展[23]。隨后，第二種CGRP受體拮抗劑Telcagepant受到了廣泛的關(guān)注與研究。一項(xiàng)Ⅲ期雙盲安慰劑對照試驗(yàn)證明了Telcagepant治療偏頭痛急性發(fā)作的臨床療效，其療效與口服曲坦類藥物相當(dāng)，不良事件較曲坦類藥物少，尤其在血管收縮方面(曲坦類藥物的特點(diǎn))[24]。但Telcagepant可導(dǎo)致肝臟丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高，因其潛在的肝毒性而停用[25]。后續(xù)幾種CGRP受體拮抗劑同樣因潛在的肝毒性而終止研究[26]。這些潛在的肝毒性也引發(fā)了關(guān)于CGRP受體阻斷機(jī)制作為治療方法是否存在固有缺陷的問題。但不同CGRP受體拮抗劑不同的肝臟損傷表現(xiàn)提示，藥物性肝損傷效應(yīng)可能是這些分子的某些特定化學(xué)基團(tuán)的作用，而不是這類藥物的固有效應(yīng)。但肝毒性仍是此類藥物重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。截至目前，已開發(fā)了10種用于治療偏頭痛的Gepants(表1)。隨著研究的深入，除部分藥物終止研究外，尚有6種新的小分子CGRP受體拮抗劑仍在研究中，其中Rimegepant和Ubrogepant已獲得美國FDA批準(zhǔn)。

表1 各種小分子CGRP受體拮抗劑發(fā)展現(xiàn)狀

3 CGRP受體拮抗劑在偏頭痛中的應(yīng)用

目前，除MK-2918尚不清楚發(fā)展?fàn)顩r以及HTL0022562處于臨床前準(zhǔn)備外，Rimegepant、Vazegepant、Ubrogepant、Atogepant四種CGRP受體拮抗劑顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。

3.1Rimegepant Rimegepant是由美國Biohaven公司開發(fā)的一種用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑，其最初是作為口服劑型開發(fā)，為了優(yōu)化吸收率并為有惡心、嘔吐的偏頭痛患者提供便利，該公司開發(fā)了Rimegepant的口腔崩解片[27]。Rimegepant口腔崩解片具有與口服片劑等同的生物學(xué)效應(yīng)，且吸收明顯加快，其血漿濃度達(dá)峰時(shí)間約為1.5 h，半衰期約為11 h[28]。Rimegepant主要由細(xì)胞色素P450 3A4酶代謝，且大部分以未改變的形式從糞便或尿液中排出[28]。Rimegepant口腔崩解片于2020年2月27日獲美國FDA批準(zhǔn)，每日最大劑量為75 mg，商品名為Nurtec ODT[29]。

Rimegepant治療急性偏頭痛發(fā)作的療效滿意，耐受性及安全性較好。Marcus等[30]報(bào)道了一項(xiàng)多劑量組Rimegepant治療急性偏頭痛的Ⅱb期臨床試驗(yàn)，該研究表明，Rimegepant的療效與舒馬普曲坦相當(dāng)，但不良反應(yīng)較舒馬曲普坦少。隨后有三項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期試驗(yàn)評估了Rimegepan治療急性偏頭痛的療效及安全性。這三項(xiàng)試驗(yàn)的編號分別為NCT03235479、NCT03237845、NCT03461757，其治療組均為Rimegepant 75 mg，其中NCT03235479[31]和NCT03237845[32]為口服片劑，NCT03461757[28]為口腔崩解片。這三項(xiàng)研究共涉及3 507例患者，與安慰劑組相比，Rimegepant治療組在主要療效終點(diǎn)服藥2 h后無疼痛和無最煩人偏頭痛癥狀(包括惡心、畏光和恐聲)的比例更高。Rimegepant能持續(xù)緩解疼痛1～2 d，對于臨床上重要的次要終點(diǎn)(如2 h疼痛緩解)也明顯優(yōu)于安慰劑組。Rimegepant耐受性良好，最常見的不良反應(yīng)為惡心和尿路感染，與安慰劑組相似，無嚴(yán)重治療相關(guān)的不良事件，未發(fā)現(xiàn)肝臟安全問題。此外，一項(xiàng)關(guān)于Rimegepant 75 mg治療偏頭痛長期安全性的研究表明，長期服用Rimegepant 75 mg對偏頭痛患者安全，且耐受良好，無肝毒性跡象[33]。另一項(xiàng)評估Rimegepant 75 mg治療急性偏頭痛療效和安全性的Meta分析納入4項(xiàng)研究，共涉及3 827例患者，其分析結(jié)果進(jìn)一步肯定了Rimegepant的良好療效和安全性[34]。然而，上述臨床研究均缺乏有效的對比劑，這為后續(xù)的研究提供了方向。

Rimegepant作為一種重要的治療急性偏頭痛的新型藥物，臨床療效可觀，且安全性及耐受性良好，是偏頭痛患者的新選擇，尤其是對現(xiàn)有療法耐受性差或有禁忌證的患者。目前，探討Rimegepant用于偏頭痛預(yù)防(NCT03732638)以及三叉神經(jīng)痛治療的臨床研究(NCT03941834)也在進(jìn)行中，期待Rimegepant能適用于更廣泛的頭痛疾病。

3.2Vazegepant Vazegepant是美國Biohaven公司開發(fā)的第2個(gè)CGRP受體拮抗劑，也是該公司第三代高度可溶性小分子CGRP受體拮抗劑，其在結(jié)構(gòu)上與Rimegepant不同，是目前唯一作為鼻內(nèi)制劑開發(fā)用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑[35]。Vazegepant的化學(xué)性質(zhì)使其適用于多種給藥途徑，包括鼻、皮下、吸入或口服給藥。

鼻內(nèi)給藥具有無創(chuàng)、吸收迅速的特點(diǎn)。鼻內(nèi)給予Vazegepant的血漿濃度達(dá)峰時(shí)間為15～20 min，給予毒性相關(guān)的濃度和劑量時(shí)均未出現(xiàn)鼻刺激和上皮萎縮的癥狀，表明Vazegepant具有更高的安全性[36]。臨床前評估顯示，Vazegepant無明顯的心血管安全性或全身毒性問題(包括肝毒性)。一項(xiàng)安慰劑對照隨機(jī)、雙盲Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03872453)對3種不同鼻內(nèi)劑量水平的Vazegepant治療急性偏頭痛的安全性和有效性進(jìn)行了評估，結(jié)果顯示，Vazegepant 10 mg組和20 mg組與安慰劑組主要療效評估終點(diǎn)(用藥2 h后無疼痛和無最煩人的偏頭痛癥狀)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[37]。同時(shí)，在反映早期活性的多個(gè)次要終點(diǎn)中，Vazegepant也優(yōu)于安慰劑，部分患者0.5 h可恢復(fù)正常功能，療效持續(xù)48 h，且不需要使用偏頭痛急救藥物[37]。Vazegepant沒有肝毒性信號，不良反應(yīng)與安慰劑相似[37]。Vazegepant緩解疼痛起效迅速，療效持久，安全性和耐受性良好，關(guān)于Vazegepant后續(xù)的臨床試驗(yàn)還在籌備中。

3.3Ubrogepant Ubrogepant是愛爾蘭Allergan公司開發(fā)的一種小分子強(qiáng)效CGRP受體競爭性拮抗劑，對人CGRP受體具有高選擇性、高親和力，可用于急性偏頭痛的治療[38]?？诜brogepant吸收迅速，血漿濃度達(dá)峰時(shí)間為0.7～1.5 h，半衰期為5～7 h。Ubrogepant與Rimegepant一樣是由細(xì)胞色素P450 3A4酶代謝，大部分經(jīng)糞膽途徑排出，少量經(jīng)腎排出[39]。2019年12月23日美國FDA批準(zhǔn)Ubrogepant用于臨床，Ubrogepant是第1個(gè)批準(zhǔn)用于臨床的Gepants，每日最大劑量為200 mg，商品名為Ubrelvy[40]。FDA批準(zhǔn)Ubrelvy用于臨床主要基于以下4項(xiàng)臨床研究：ACHIEVE Ⅰ、ACHIEVE Ⅱ、NCT02873221和3110-105-002。

ACHIEVE Ⅰ和ACHIEVEⅡ是兩項(xiàng)關(guān)鍵的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，用以評估口服Ubrogepant治療急性偏頭痛的療效、安全性和耐受性[41-42]。這兩項(xiàng)臨床研究共涉及2 880例患者，與安慰劑組相比，Ubrogepant 50 mg和100 mg劑量組達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)，在服藥2 h后無疼痛和無最煩人偏頭痛癥狀的比例有顯著改善；在次要終點(diǎn)服藥2 h后的疼痛緩解比例，Ubrogepant 50 mg和100 mg劑量組也優(yōu)于安慰劑組；其中，ACHIEVEⅠ最常見的不良反應(yīng)為惡心、嗜睡和口干，ACHIEVEⅡ最常見的不良反應(yīng)為惡心和頭暈，這些不良反應(yīng)發(fā)生率低于5%[41-42]。1 230例完成ACHIEVEⅠ或ACHIEVEⅡ試驗(yàn)的患者參加了NCT02873221研究，該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、為期1年的擴(kuò)展試驗(yàn)[43]。其結(jié)果顯示，長期間歇性使用50或100 mg Ubrogepant治療急性偏頭痛未發(fā)現(xiàn)肝毒性或心血管安全性問題，最常見的不良反應(yīng)為上呼吸道感染，各組的發(fā)生率相似，這進(jìn)一步支持了Ubrogepant的安全性，且在1年的治療期內(nèi)Ubrogepant持續(xù)保持療效。3110-105-002是一項(xiàng)FDA要求完成的關(guān)于Ubrogepant肝臟安全性的研究，結(jié)果表明，在健康受試者中間歇性高頻給予Ubrogepant具有良好的耐受性，且無臨床相關(guān)的肝毒性信號[44]。

雖然與曲坦類藥物相比，Ubrogepant的安全性更高，但治療效果可能相對較低[45]。對于偏頭痛患者，安全性是一個(gè)至關(guān)重要的問題，因?yàn)樗械钠^痛治療藥物均可能導(dǎo)致藥物濫用。為平衡各種藥物的風(fēng)險(xiǎn)和益處，更好地治療患者，未來的研究應(yīng)該比較Ubrogepant與其他臨床常用藥物的優(yōu)缺點(diǎn)。目前，Ubrogepant已經(jīng)在美國上市，其具體的療效及安全性有待在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.4Atogepant Atogepant是愛爾蘭Allergan公司開發(fā)的另一種CGRP受體拮抗劑，結(jié)構(gòu)與其他CGRP受體拮抗劑不同,是目前唯一一種用于預(yù)防偏頭痛的CGRP受體拮抗劑，與Ubrogepant相似，但具有較Ubrogepant更高的效力和更長的半衰期，使其更適用于預(yù)防性治療[46]。在體外實(shí)驗(yàn)中，Atogepant能特異性抑制人類CGRP依賴性的顱內(nèi)動脈血管舒張反應(yīng)，且具有不引起人類冠狀動脈血管收縮的特性[47]。

一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)(NCT02848326)評估了口服Atogepant預(yù)防發(fā)作性偏頭痛的療效、安全性和耐受性[48]。該試驗(yàn)共納入795例患者，研究的Atogepant劑量范圍很廣，從10 mg每日1次到60 mg每日2次。在12周治療期結(jié)束后，與安慰劑組相比，所有Atogepant治療組在主要終點(diǎn)每月偏頭痛或可能偏頭痛天數(shù)相對于基線均顯著減少，且連續(xù)12周每日服用Atogepant未顯示出明顯的肝毒性[48]。Atogepant耐受性好，最常見的不良反應(yīng)為惡心、疲勞、便秘、鼻咽炎和尿路感染，然而多個(gè)治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于5%，且高于安慰劑組[26]。

Atogepant預(yù)防偏頭痛具有巨大的潛能，目前多項(xiàng)探討Atogepant預(yù)防偏頭痛療效、安全性和耐受性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03855137、NCT03700320、NCT03777059、NCT03939312)正在進(jìn)行中。

4 小 結(jié)

偏頭痛是一種復(fù)雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但通常認(rèn)為偏頭痛發(fā)作與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)密切相關(guān)。研究表明，CGRP在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，是影響偏頭痛發(fā)生的重要因子之一，CGRP及其受體是目前治療和預(yù)防偏頭痛的有效靶點(diǎn)。早期的臨床研究為CGRP受體拮抗劑治療偏頭痛提供了證據(jù)，但由于生物利用度低、肝毒性等導(dǎo)致這些藥物的開發(fā)被終止。隨后Rimegepant、Vazegepant、Ubrogepant三種CGRP受體拮抗劑在偏頭痛的急性治療中顯示出良好的療效與安全性，多項(xiàng)評估其療效結(jié)局的指標(biāo)均優(yōu)于安慰劑，且不良反應(yīng)與安慰劑相似，無明顯的肝毒性與心血管不良事件。Atogepant在預(yù)防偏頭痛中顯示出了巨大的潛能。目前，Rimegepan和Ubrogepant已獲得美國FDA批準(zhǔn)，患者可以在醫(yī)師的指導(dǎo)下使用這兩種藥物。Vazegepant和Atogepant這兩種CGRP受體拮抗劑進(jìn)行的臨床研究相對較少，需要更多高質(zhì)量的研究來探討其療效及安全性。CGRP受體拮抗劑為偏頭痛的治療提供了新選擇，其可能為偏頭痛的治療帶來新希望。