婦科惡性腫瘤化療藥物心臟毒性監(jiān)測方法

康海利，段微，秦瑩，趙群

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100006； 2.中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院國家心血管病中心 阜外醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100037)

女性生殖道常見的惡性腫瘤包括子宮頸癌、子宮體癌、卵巢癌，據(jù)國家癌癥中心發(fā)布的2019年全國癌癥報告統(tǒng)計顯示，子宮頸癌和子宮體癌的發(fā)病率居女性惡性腫瘤的前10位，而卵巢癌在惡性腫瘤死亡率中也居前10位，嚴重威脅女性的健康[1]。近年來隨著惡性腫瘤治療藥物的不斷推陳出新，抗腫瘤藥物種類從傳統(tǒng)化療藥物發(fā)展到現(xiàn)在廣泛應用的靶向藥物、免疫制劑，腫瘤患者的生存時間明顯延長[2]。但另一方面，藥物治療的不良反應也日益增多，很多患者死亡并非源于腫瘤本身，而是藥物導致的全身臟器損傷，尤其是老年患者，通常具有多種心血管疾病高危因素或潛在疾病，化療可能加快或加重心臟疾病的發(fā)生、發(fā)展，化療所致心臟毒性是最常見的致死原因，如何更好地監(jiān)測藥物心臟毒性成為研究的熱點[3]。2000年美國安德森腫瘤中心成立了世界上第一個腫瘤心臟病學協(xié)會。2016年，歐洲心臟病協(xié)會和美國臨床腫瘤學會相繼發(fā)布了腫瘤心臟病學相關指南。盡管近年來在監(jiān)測方法方面取得了一定進展，但仍面臨很多挑戰(zhàn)。我國腫瘤心臟病學起步較晚，腫瘤醫(yī)師對化療所致心臟毒性的認識不足?，F(xiàn)就婦科惡性腫瘤化療藥物心臟毒性的監(jiān)測方法進行綜述。

1 婦科腫瘤常用藥物及心臟毒性

化療所致心臟毒性最常見的是心肌損傷，但也可能出現(xiàn)在其他心臟結構，如瓣膜、冠狀動脈、心包、大動脈及心臟電傳導系統(tǒng)?；熕滦呐K毒性的種類和程度不同，婦科腫瘤常用藥物及心臟毒性見表1。心臟毒性風險取決于多種因素，包括化療藥物的類型、劑量和間隔，患者的性別、年齡、是否存在高血壓、心臟疾病、縱隔放療史等[4]?；熛嚓P功能異常主要分為2型，Ⅰ型可導致永久性和不可逆的損害，而Ⅱ型則可逆轉(zhuǎn)[5]。從發(fā)病角度分析，化療所致心臟毒性可分為急性、亞急性或慢性。急性或亞急性化療所致心臟毒性為化療后2周內(nèi)發(fā)生的心臟疾病，包括心室復極異常、心電圖QT間期變化，室上性或室性心律失常、急性冠狀動脈綜合征、心包炎和心肌炎等；慢性化療所致心臟毒性根據(jù)臨床癥狀分為兩種亞型，化療終止后1年內(nèi)和1年以上。慢性化療所致心臟毒性最典型的癥狀是無癥狀的收縮期和(或)舒張期左心室功能障礙，可導致擴張型心肌病[6]。

2 心電圖

12導聯(lián)心電圖是臨床上最常用的檢查項目之一，可用于檢測心肌缺血、心肌梗死及心律失常等。化療患者心電圖最常見的異常為ST-T改變，其次是QT間期延長、房室傳導阻滯、房性/室性期前收縮等[7]，年齡>60歲的患者由于化療藥物代謝及清除較慢，更易出現(xiàn)心電圖異常。心電圖異常結果種類較多，檢測敏感性高，特異性低，只能反映當時的心臟狀態(tài)，但其價格低廉，操作方便，并且能夠檢測出常見的化療所致心臟毒性(如心律失常、心肌梗死等)，可作為化療常規(guī)檢測項目，在治療前進行基線測量，并在每次化療前進行常規(guī)檢測以評估動態(tài)變化。

3 影像學檢查

3.1超聲心動圖 超聲心動圖是根據(jù)超聲測距原理測量各心室、心壁及瓣膜等結構的周期性活動，是臨床應用最廣泛的心臟影像學檢查方法，每例腫瘤患者治療前均應進行超聲心動圖檢查以記錄基線數(shù)據(jù)。左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)是評估心臟功能的重要參數(shù)，化療所致心功能不全定義為超聲心動測量LVEF較基線水平下降超過10%，且低于正常值下限(50%)[8]，二維超聲心動圖所得LVEF及容積需要通過Simpson法計算，依賴幾何假設，并且與檢查者經(jīng)驗相關，誤差最高達10%[9-10]，重復性較差，因此需要多次測量，以明確LVEF的下降程度。三維超聲心動圖可直接測量出心臟的立體結構，并不需要對心房及心室進行幾何學假設，不規(guī)則幾何形態(tài)也可以清楚顯示，準確率更高，但在肺癌、乳腺癌患者中可行性較差[11]。LVEF<53%應禁用蒽環(huán)類藥物或其他引起心肌損傷的藥物，LVEF評估心臟毒性存在一定滯后性，LVEF下降說明已經(jīng)出現(xiàn)心臟損傷，并且很難逆轉(zhuǎn)，而左心室舒張功能改變也可以預測心臟毒性，且出現(xiàn)早于收縮功能受損[12]，也可作為常規(guī)檢測項目。三維超聲心動圖價格適中，操作簡便，建議在應用可能出現(xiàn)化療所致心臟毒性的化療藥物前進行基線采集，并在每次化療前常規(guī)檢測以評估動態(tài)變化。

表1 婦科惡性腫瘤常用藥物、作用機制及心臟毒性

斑點追蹤超聲心動圖是目前發(fā)展較為迅速的新技術，可測量心肌組織的應變、應變率、達峰時間等參數(shù)，準確評估心肌切面在心臟活動中收縮功能的細微變化[13]。左心室心肌的縱向運動對維持心臟收縮活動有重要作用，如果縱向運動缺失，LVEF將減少70%[14]。左心室縱向運動障礙常發(fā)生在LVEF下降前。整體縱向應變(global longitudinal strain，GLS)是斑點追蹤成像超聲心動圖中重要的監(jiān)測指標，已被美國及歐洲心血管協(xié)會推薦用于監(jiān)測化療所致心臟毒性，其測量誤差為0%～6%，可重復性好[15]。臨床常用LVEF評估左心室的收縮功能，但往往LVEF下降時心肌已明顯受損，需要評估整體功能的改變，而GLS下降較LVEF早，可以預測心臟收縮功能損傷，靈敏度為90%，特異度為97.1%[16]，無論是在兒童還是成年人中這一結論均已證實[17-18]。無論LVEF是否正常GLS較基線下降超過15%均可以判斷為亞臨床化療所致心臟毒性，如果化療前未進行基線測量，GLS低于正常值(一般為20%)則為亞臨床化療所致心臟毒性，需要進行干預[19]。二維斑點追蹤成像存在一定的局限性，主觀性強，要求操作醫(yī)師有豐富的經(jīng)驗和較高的技術水平。采集圖像的質(zhì)量會影響結果的準確性，三維斑點追蹤成像不但可以獲得斑點運動位移信息，還可進行心肌三維成像，準確性較二維斑點追蹤成像高，建議在可進行此項檢查的醫(yī)院替代三維超聲心動圖作為常規(guī)檢測手段。

3.2心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR) CMR通過磁場和射頻脈沖產(chǎn)生心臟的靜態(tài)和動態(tài)圖像，是評估化療所致心臟毒性和左心室不良重塑最準確的影像學方法之一，與超聲心動圖相比，其評估心臟形態(tài)和功能的準確度高，重復性好[9，20]。與超聲心動圖相比，CMR不需要任何幾何假設，僅通過標準的核磁共振影像就可以準確獲得左心室和右心室的體積及質(zhì)量，常用的穩(wěn)態(tài)自由進動脈沖序列可以提供高信噪比和組織-血液對比，得到關于整體和局部壁面運動的精確數(shù)據(jù)，甚至可以捕捉細微的功能變化[21-22]。Drafts等[23]研究發(fā)現(xiàn)，即使應用中低劑量的蒽環(huán)類藥物治療，LVEF在化療后1個月仍開始下降，而CMR能夠在早期準確檢測到心臟結構和功能的異常。Armstrong等[24]采用不同的影像學方法評估了兒童時期進行過蒽環(huán)類藥物化療和(或)放療的成人患者的心臟功能，結果發(fā)現(xiàn)，二維超聲心動圖的假陽性率為75%，測量LVEF的精確度不足CMR的50%,而三維超聲心動圖盡管可以提高靈敏度，但與CMR相比仍有較大差距。CMR是目前重復性最好、精度最高的心臟影像學檢查方法。除上述指標外，CMR還可以檢測左心室質(zhì)量、主動脈弓脈搏波速度、心臟瓣膜、大動脈等。左心室質(zhì)量是一個重要的心血管事件預測因子，當左心室質(zhì)量<57 g/m2時，發(fā)生心血管死亡事件的風險明顯升高[25]。蒽環(huán)類藥物可通過抑制內(nèi)皮素-1導致細胞凋亡，誘發(fā)心血管事件，主動脈弓脈搏波速度升高導致心血管事件的發(fā)生率是正常人的3倍[26]。相較于傳統(tǒng)的形態(tài)學及功能學測量，CMR還可以提供心肌組織重塑信息。大量證據(jù)表明，心肌水腫、炎癥、異常應變及間質(zhì)纖維化先于心功能障礙的發(fā)生，基于最新的T1和T2映射技術，CMR還可用于發(fā)現(xiàn)早期心肌組織重構[27-29]，明確化療所致心臟毒性的原理，及時干預，預防化療所致心臟毒性的發(fā)生。

CMR價格昂貴，靈活性較差，且體內(nèi)存在金屬或幽閉恐懼癥患者禁用，因此不建議作為常規(guī)檢測項目，對于超聲心動圖圖像質(zhì)量較差或LVEF處于臨界值的患者可考慮此項檢查。

4 生物標志物

4.1心肌肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn) cTn是心肌細胞損傷的標志物，心肌損傷后4～12 h可檢測到，12～48 h達高峰，并在10～14 d保持陽性，是檢測心肌壞死的金標準[30]。在腫瘤心臟病學中，cTn是研究最廣泛的生物學標志物之一。動態(tài)監(jiān)測cTn可用于檢測甚至預測化療后心功能變化及心臟不良事件的發(fā)生。對多項接受大劑量化療患者的研究發(fā)現(xiàn)，早期升高的cTnI水平可以反映亞臨床化療所致心臟毒性，甚至用于預測隨后出現(xiàn)的LVEF下降[31-33]。Sawaya等[34]研究表明，超敏cTn>300 pg/L可預測隨后的心臟毒性。Cardinale等[33]通過評估703例大劑量化療患者(包括乳腺癌、卵巢癌、白血病患者等)化療前后cTn的水平發(fā)現(xiàn)，cTn持續(xù)升高組發(fā)生心臟不良事件的風險為84%(53/63)，而化療早期升高組的風險為37%(54/145)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，而化療前后cTn均未見升高的患者心臟不良事件的發(fā)生率則較低[1%(5/495)]。2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學會心血管毒性臨床實踐指南推薦在基線、癌癥治療期間和治療后進行cTn檢測[35]。cTn雖然靈敏性較高，但特異性低，除心肌損傷外，心律失常、肺栓塞也可導致cTn升高，當患者已經(jīng)出現(xiàn)或存在潛在的心臟疾病時，無法識別是否為化療所致心臟毒性。

4.2腦鈉肽和N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain nitric peptide,NT-proBNP) 腦鈉肽和NT-proBNP在心室壁擴張時迅速產(chǎn)生和分泌，是臨床診斷和治療心力衰竭時應用最廣泛的生物標志物[36]。腦鈉肽由心室心肌細胞釋放，化療后血清腦鈉肽快速升高，在3～7 d達到峰值，2 周內(nèi)可恢復基線水平。NT-proBNP在化療開始24 h后平均升高269%，并在下一個療程開始前恢復到基線水平[37]。但與cTn一樣，特異性低，對于已經(jīng)存在心臟疾病或潛在的心臟疾病患者，應用腦鈉肽或NT-proBNP不能有效地區(qū)分是否為化療藥物引起的心臟損傷。目前關于腦鈉肽或NT-proBNP高質(zhì)量的研究相對較少，需進一步驗證其在化療所致心臟毒性檢測中的應用價值。

4.3C反應蛋白(C reactive protein，CRP) CRP是巨噬細胞和T細胞釋放的白細胞介素-6在肝細胞內(nèi)合成的急性期反應物，與抗炎和促炎反應有關，自20世紀60年代以來，一直被用作心血管疾病風險的標志物。高敏CRP較常規(guī)CRP更精確，化療后可監(jiān)測到明顯升高[38]。高敏CRP的升高與各種心血管疾病(包括急性心肌梗死和心力衰竭)患者的LVEF降低和舒張功能障礙有關[36]。CRP更常用于急性炎癥的診斷，對于化療所致心臟毒性特異性較低，目前尚無有力證據(jù)證明其可用于常規(guī)檢測。

4.4其他標志物 髓過氧化物酶是一種血紅素蛋白，可促進冠狀動脈粥樣硬化。髓過氧化物酶升高預示存在動脈硬化以及冠心病的風險，也是心肌梗死的早期預警指標,在胸痛發(fā)生2 h內(nèi)髓過氧化物酶水平即可明顯升高，較cTnT、CRP等更靈敏。研究發(fā)現(xiàn)，髓過氧化物酶升高與化療所致心臟毒性風險有一定的相關性，但仍需進一步研究及論證[38]。除上述標志物外，還有糖原磷酸化酶同工酶BB、L-肉堿、19-羥脫氧皮質(zhì)甾醇、溶血磷脂酰膽堿、非編碼RNA、微RNA等[39-42]均在許多研究中顯示了對心臟毒性的預測價值，但亦存在許多問題,包括檢測時機、生物標志物的閾值、最佳檢測方法以及在更大獨立隊列研究中的驗證。

生物標志物聯(lián)合影像學檢查較單個檢測方法能更好地預測化療所致心臟毒性。有研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者使用蒽環(huán)類藥物治療3個月時GLS下降10%，同時超敏TnI升高，其發(fā)生心臟毒性的陽性預測值為83%，陰性預測值為89%，在3個月時超敏TnI升高，GLS<10%的患者預測心臟毒性發(fā)生的特異度達93%[34]。

5 結 語

化療所致心臟毒性持續(xù)困擾著臨床醫(yī)師和患者，動態(tài)監(jiān)測、盡早發(fā)現(xiàn)尤為重要。心電圖操作簡便、價格低廉；超聲心動圖、斑點追蹤超聲心動圖、CMR等心臟影像學檢查可以提供心臟結構、功能等數(shù)據(jù)，cTn、腦鈉肽、NT-proBNP等生物標志物在心臟損傷時變化顯著。只有充分理解這些方法以及生物標志物才能更好地預測及監(jiān)測化療所致心臟毒性的發(fā)生發(fā)展。隨著科技不斷創(chuàng)新及發(fā)展，越來越多的抗腫瘤藥物被發(fā)現(xiàn)并應用于臨床治療，這些藥物在治療腫瘤的同時新的化療所致心臟毒性也會出現(xiàn)，因此需要多中心、前瞻性臨床研究不斷尋找與優(yōu)化早期診斷和篩查方法，用以制訂最優(yōu)的監(jiān)測方案，早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療，以降低化療所致心臟毒性相關的死亡率。