SorCS蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的研究進(jìn)展

姜雪琦，李志良，張雪丹，劉音杉，付柯蒙，徐海巖

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)(大慶校區(qū))醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)與技術(shù)，黑龍江 大慶 163319)

SorCS受體家族是典型的哺乳動(dòng)物Ⅰ型跨膜受體家族，家族成員包括SorCS1、SorCS2、SorCS3、Sortilin、SorLA五種受體[1]，與液泡分選蛋白10(vacuolar sorting protein 10，VPS10p)同源的液泡分選蛋白10結(jié)構(gòu)域(vacuolar sorting protein 10-domain，VPS10p-D)是SorCS蛋白家族共有的結(jié)構(gòu)特征，該結(jié)構(gòu)域可與相應(yīng)配體結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)化將配體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶體等細(xì)胞器中，在高爾基體、細(xì)胞表面和內(nèi)體之間作為分類受體，完成對(duì)配體的吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過程。VPS10p-D構(gòu)成了SorCS受體家族全部或部分的管腔和胞外部分，其主要功能是將新合成的肽酶從反式高爾基體網(wǎng)絡(luò)(trans-Golgi network，TGN)引導(dǎo)至溶酶體，繼而完成蛋白水解。此外，SorCS受體家族通過胞外域與相應(yīng)配體結(jié)合，參與介導(dǎo)胞吞作用，靶向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)貨物進(jìn)出TGN[2]。除N端VPS10P外，在結(jié)構(gòu)上，細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中SorCS1、SorCS2、SorCS3攜帶快速內(nèi)化和細(xì)胞分選的信號(hào)，剩余部分結(jié)構(gòu)與SorLA和Sortilin結(jié)構(gòu)域不同。SorCS家族受體蛋白廣泛表達(dá)于神經(jīng)系統(tǒng)，并參與多種腦部疾病的發(fā)生。早期研究通過對(duì)小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)原位雜交檢測(cè)的轉(zhuǎn)錄物揭示了其在神經(jīng)元中表達(dá)，隨后在心臟、肝臟和腎臟等器官組織中也檢測(cè)到SorCS蛋白家族成員的部分表達(dá)[3]。SorCS家族作為受體蛋白，可以與多種蛋白質(zhì)發(fā)生特異性結(jié)合，如淀粉樣前體蛋白、腦源神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)等腦部大分子蛋白，從而在神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)、神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。全球腦部神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率較高，病因復(fù)雜，病程較長(zhǎng)，一直是臨床、科研等研究的重點(diǎn)。現(xiàn)對(duì)SorCS受體蛋白在神經(jīng)退行性疾病中的作用予以綜述。

1 SorCS受體家族及其家庭成員

SorCS受體家族成員以前體形式被合成，通過弗林蛋白酶在N端切割去除信號(hào)肽后成為成熟受體，弗林蛋白酶的兩個(gè)特定切割位點(diǎn)標(biāo)志著VPS10p-D結(jié)構(gòu)域的開始，下游是不完全富含亮氨酸的重復(fù)序列和跨膜蛋白結(jié)構(gòu)域，細(xì)胞內(nèi)C端包含快速內(nèi)化的共識(shí)信號(hào)[4]。對(duì)SorCS受體家族SorCS1、SorCS2、SorCS3、Sortilin、SorLA五個(gè)成員的一系列研究顯示，外顯子組成不同，部分成員在不同種屬間存在不同的亞型，受體功能也存在差異[5]。

1.1SorCS1 SorCS1是第一個(gè)被確定的SorCS受體家族成員。SorCS1、SorCS2、SorCS3三者的結(jié)構(gòu)相似，其中SorCS1與SorCS3具有高度同源性。研究顯示，由于SorCS1基因3′端外顯子組成不同而形成不同的亞型，其亞型的數(shù)量和結(jié)構(gòu)隨物種不同而不同，人類SorCS1基因包含a、b、c、e亞型，其中c亞型又分為α、β、δ三種次亞型；小鼠SorCS1基因含有a、b、c、d、e五種亞型，其中c亞型與人體類似，含有3種次亞型。目前，大鼠已知的SorCS1基因包括a、b、c三種亞型，其中SorCS1a 和 SorCS1c具有跨膜域和細(xì)胞質(zhì)域，而SorCS1b則只有跨膜域，不含細(xì)胞質(zhì)域[6]。SorCS1在神經(jīng)系統(tǒng)高表達(dá)，在腎臟和肝臟等器官組織中也有一定的表達(dá)，具有細(xì)胞內(nèi)分選和蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)墓δ躘7]。

1.2SorCS2 SorCS2作為一種結(jié)構(gòu)靈活的受體，具有實(shí)質(zhì)性的結(jié)構(gòu)可塑性。研究顯示，小鼠未配體的SorCS2完整細(xì)胞外區(qū)段由6個(gè)域組成，其中5個(gè)域直接有助于形成交叉支撐的二聚體，該受體利用大型β-螺旋槳作為配體結(jié)合平臺(tái)，可與神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子前體、BDNF前體結(jié)合[8]。因此，SorCS2在控制神經(jīng)元活力和功能方面具有關(guān)鍵作用，SorCS2以單鏈和雙鏈形式存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞，與BDNF受體p75神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素受體相互作用，分別調(diào)節(jié)多巴胺能軸突引導(dǎo)周圍感覺神經(jīng)元的凋亡[9]。此外，SorCS2能夠作為維持神經(jīng)元谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(excitatory amino acid transporter，EAAT)3的細(xì)胞表面表達(dá)的分選受體，促進(jìn)半胱氨酸的導(dǎo)入，增加合成活性氧類清除劑谷胱甘肽的產(chǎn)生，保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激作用。由于SorCS2不具有在TGN和溶酶體之間傳遞轉(zhuǎn)運(yùn)所需的完整細(xì)胞質(zhì)尾部分的分選基序，細(xì)胞內(nèi)SorCS2的轉(zhuǎn)運(yùn)與SorCS1無功能相似性，而是在細(xì)胞表面與配體結(jié)合的功能具有相似性[10]。

1.3SorCS3 目前，對(duì)SorCS3受體的研究仍處于初期階段，且對(duì)SorCS3亞型的發(fā)現(xiàn)仍然沒有進(jìn)展。通過原位雜交檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，SorCS3主要在胚胎和產(chǎn)后早期階段的前腦結(jié)構(gòu)中表達(dá)，在海馬和大腦皮質(zhì)的表達(dá)最突出[11]。通過Northern印跡分析胚胎階段SorCS3的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，腦發(fā)育過程中SorCS3的表達(dá)呈動(dòng)態(tài)變化，且不同發(fā)育階段的表達(dá)強(qiáng)度不同，這種動(dòng)態(tài)變化隨腦發(fā)育成熟而逐漸減弱[12]。與其他VPS10p-D受體一樣，SorCS3既可以作為內(nèi)吞受體，也可以作為共同受體，調(diào)節(jié)其他受體的功能。在SorCS1和SorCS3雙重缺陷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，SORCS1和SORCS3可充當(dāng)原肌球蛋白相關(guān)激酶B運(yùn)輸受體，以減弱BDNF的信號(hào)傳導(dǎo)，使突變小鼠處于慢性能力過剩狀態(tài)[13]。

1.4Sortilin Sortilin也是VPS10p-D結(jié)構(gòu)域受體家族的成員之一，Sortilin在發(fā)育中的肺、鼻腔、腎臟、胰腺、唾液腺和肝內(nèi)、膽管的上皮組織中高表達(dá)；此外，甲狀腺、發(fā)育中的軟骨和骨化組織以及肝中巨核細(xì)胞等細(xì)胞中也顯示出Sortilin的高表達(dá)。Sortilin位于上皮組織的頂端，可能參與器官分支過程中涉及的各種受體或效應(yīng)分子的調(diào)節(jié)和運(yùn)輸[14]。Sortilin是一種多配體受體，在多種分子的分選中表現(xiàn)出TGN、質(zhì)膜和溶酶體的功能，具有神經(jīng)系統(tǒng)以外的生理功能，并在乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等癌癥中參與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡的調(diào)控[15]。此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，增加肝Sortilin表達(dá)可對(duì)心血管疾病發(fā)揮保護(hù)作用等[16]。

1.5SorLA SorLA是具有11個(gè)低密度脂蛋白A類重復(fù)序列簇的分選相關(guān)受體，所以SorLA也稱為L(zhǎng)R11或SORL1。SorLA是VPS10p-D分選受體的模式典范，已作為細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸調(diào)節(jié)劑被廣泛研究[17]。SorLA的VPS10p結(jié)構(gòu)域是由700個(gè)氨基酸組成的胞外配體結(jié)合域，折疊在一個(gè)十葉的β螺旋槳中。除VPS10p-D結(jié)構(gòu)域外，SorLA中的低密度脂蛋白A類重復(fù)序列是配體識(shí)別的另一個(gè)位點(diǎn)，這是SorLA功能障礙可能導(dǎo)致破壞性病理的原因，如神經(jīng)變性等[18]。在阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的發(fā)展過程中，SorLA具有調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)和β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)的分選功能。此外，SorLA還參與心血管和代謝性疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化和2型糖尿病)脂蛋白代謝的調(diào)節(jié)[19]。

2 SorCS受體蛋白與神經(jīng)退行性疾病

2.1SorCS與AD AD是一種中樞神經(jīng)漸進(jìn)性退行性疾病，目前認(rèn)為AD的病理特征主要包括Aβ的沉積和神經(jīng)原纖維纏結(jié)[20]。AD的發(fā)病機(jī)制主要包括Aβ過度聚集、tau蛋白磷酸化、神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的缺失和炎癥反應(yīng)，其中Aβ過度聚集被認(rèn)為是AD的主要影響機(jī)制，Aβ沉積可加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡、影響膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)、誘發(fā)氧化應(yīng)激等，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷。Aβ作為一種跨膜蛋白，由APP水解產(chǎn)生，主要包括α、γ分泌酶水解和β分泌酶水解兩種代謝途徑。因此，APP的內(nèi)體分選過程在進(jìn)一步水解Aβ的過程中起關(guān)鍵作用[21-22]。SorCS蛋白作為分選蛋白參與了內(nèi)體區(qū)室與TGN之間的運(yùn)輸，通過影響APP內(nèi)化及水解影響AD的發(fā)展。

為了探究SorCS家族的遺傳變異是否會(huì)增加AD患病風(fēng)險(xiǎn)，Reitz等[23]對(duì)大量白種人AD病例進(jìn)行數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，SorCS蛋白家族5種同源基因組中單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)與AD的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。使用微陣列基因表達(dá)分析比較AD和對(duì)照組腦中SorCS2、SorCS3和Sortilin的表達(dá)水平，并評(píng)估這些基因?qū)PP的γ分泌酶加工的影響發(fā)現(xiàn)，Sortilin、SorCS1、SORCS2和SORCS3中的幾個(gè)SNP與AD相關(guān)，并且SorCS1、SorCS2和SorCS3中的4個(gè)特異性連鎖不平衡區(qū)塊對(duì)AD的風(fēng)險(xiǎn)顯示出附加的上位性效應(yīng)。與健康對(duì)照組相比，AD樣本中SorCS3的表達(dá)相對(duì)較低，使用短發(fā)夾RNA敲除HEK293細(xì)胞中SorCS3后，SorCS3的低表達(dá)可導(dǎo)致APP的水解速度增加3倍。這些數(shù)據(jù)表明，除目前廣泛研究的SorCS1和Sortilin外，SorCS家族其他成員的遺傳變異均與AD的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，并會(huì)改變APP的正常水解過程，但具體機(jī)制有待研究[23]。

臨床通過影像學(xué)特征區(qū)分健康人與AD患者，對(duì)部分AD病例進(jìn)行SNP分析，尋找與AD相關(guān)的遺傳標(biāo)志物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了53個(gè)與AD顯著相關(guān)的基因，其中包括SorCS1[24]。Bai等[25]對(duì)AD患者的全血RNA進(jìn)行全基因組微陣列分析發(fā)現(xiàn)了AD組與對(duì)照組中293個(gè)差異表達(dá)的探針，其中288個(gè)特異性探針對(duì)受試者的靈敏度為87.5%，特異度為90.5%，并在參與調(diào)節(jié)血液的18個(gè)差異基因中發(fā)現(xiàn)了SorCS1和Sortilin。這一發(fā)現(xiàn)為AD患者的臨床初步判斷提供了更方便快捷的檢測(cè)指標(biāo)，也為后續(xù)的科研工作提出了新方向。

為了進(jìn)一步研究SorCS1參與影響APP的水解過程，Hermey等[26]通過共免疫沉淀和共定位分析了APP與SorCS1兩種亞型SorCS1b和SorCS1c的內(nèi)化結(jié)合能力發(fā)現(xiàn)，SorCS1c可對(duì)APP完成獨(dú)立的內(nèi)化過程，而SorCS1b不具備內(nèi)化APP的能力；為了進(jìn)一步分析APP與SorCS1c內(nèi)化的關(guān)系，通過免疫金標(biāo)記的方式將SorCS1基因N端和跨膜結(jié)構(gòu)域進(jìn)行標(biāo)記，SorCS1b在細(xì)胞水平過表達(dá)不會(huì)引起APP轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)的改變，但SorCS1c過表達(dá)會(huì)引起APP陽性順行轉(zhuǎn)運(yùn)囊泡明顯減少，導(dǎo)致固定APP陽性囊泡的增加，降低APP的順行轉(zhuǎn)運(yùn)速率，表明SorCS1和APP共享運(yùn)輸途徑，并且SorCS1c的表達(dá)可抑制APP的順行轉(zhuǎn)運(yùn)，直接影響Aβ的產(chǎn)生，從而影響AD的發(fā)展進(jìn)程。

一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)研究數(shù)據(jù)表明，SorCS1與AD的患病率具有相關(guān)性，確定了SorCS1為AD的候選致病基因。目前SorCS1與AD相互作用的明確序列尚不確定，但在不同人群中SorCS1基因有各種不同的等位基因變異體，這些變異體可能位于內(nèi)含子調(diào)節(jié)序列，通過影響SorCS1 的表達(dá)影響AD的發(fā)展[27]。Xu等[28]通過對(duì)中國(guó)漢族人群中236例晚發(fā)性AD病例與無AD家族史的健康漢族對(duì)照組進(jìn)行基因分型及單倍型分析發(fā)現(xiàn)，SorCS1兩個(gè)SNP(rs10884402和rs950809)存在差異，表明SorCS1基因變化可能在晚期AD中發(fā)揮重要的潛在作用，尤其是內(nèi)含子rs10884402和rs950809。

有研究對(duì)AD小鼠模型和野生型小鼠腦區(qū)淀粉樣變蛋白斑形成早期、變性期間以及變性后SorCS1、SorCS3及SorLA的表達(dá)變化進(jìn)行比較分析發(fā)現(xiàn)，小鼠在衰老早期(1～12個(gè)月內(nèi))，SorCS1、SorCS3及SorLA的表達(dá)穩(wěn)定，在斑塊形成后，額葉大腦皮質(zhì)、海馬中的SorCS1、SorLA表達(dá)水平明顯下降，而SorCS3只在額葉大腦皮質(zhì)中表達(dá)水平下降,表明與Aβ沉積相關(guān)的疾病也會(huì)負(fù)反饋調(diào)節(jié)受體的表達(dá)[20]。

與SorCS1相比，對(duì)SorLA在AD發(fā)病機(jī)制中的研究更深入。Mehmedba等[29]研究發(fā)現(xiàn)，SorLA通過本身的補(bǔ)體型重復(fù)簇與APP結(jié)合，與APP的腔結(jié)構(gòu)域形成1∶1的化學(xué)計(jì)量復(fù)合物。SorLA作為APP的分選受體，可與APP直接相互作用，影響前體的處理，減少Aβ的生成。因此，細(xì)胞中SorLA的過表達(dá)可減少Aβ的形成，反之，SorLA表達(dá)受到抑制時(shí)將加速Aβ的產(chǎn)生以及老年斑的沉積，證實(shí)了SorLA表達(dá)對(duì)AD的發(fā)生具有保護(hù)功能，并可在某種程度上延緩Aβ的沉積速度，可為延緩AD病程提供新的治療靶點(diǎn)。除分選APP外，SorLA還可通過將新產(chǎn)生的Aβ分選到溶酶體中進(jìn)行分解代謝來降低淀粉樣蛋白形成的負(fù)擔(dān)[30]。同樣，在AD患者腦中檢測(cè)到Sortilin表達(dá)增加，且蛋白免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)其與APP存在相互作用，Sortilin作為改善淀粉樣蛋白病理改變的有益蛋白質(zhì)，在小鼠中通過促進(jìn)APP降解減少Aβ的產(chǎn)生。

2.2SorCS與癲癇 癲癇是一種復(fù)雜的慢性腦部疾病，其病理特征為腦部神經(jīng)元反復(fù)異常突發(fā)性放電、大腦功能短暫障礙，癲癇發(fā)作期間患者會(huì)出現(xiàn)注意力分散、記憶力減退等癥狀，嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量。癲癇發(fā)病率較高，病程難以控制，屬于難治的神經(jīng)退行性疾病[31]。

SorCS蛋白與癲癇密切相關(guān)，SorCS2可在癲癇發(fā)病過程中保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，減緩發(fā)病對(duì)腦組織的傷害。VonDran等[32]利用毛果蕓香堿誘發(fā)小鼠癲癇狀態(tài)，癲癇持續(xù)3 d后檢測(cè)海馬神經(jīng)元中SorCS2的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，SorCS2的表達(dá)水平顯著上調(diào)，且CA2區(qū)域中SorCS2受體的表達(dá)尤為明顯。在海馬硬化癲癇患者海馬中發(fā)現(xiàn)，除CA2區(qū)域外的海馬區(qū)的神經(jīng)元細(xì)胞丟失嚴(yán)重，CA2區(qū)域中SorCS2的表達(dá)水平也顯著增加，表明SorCS2在癲癇發(fā)病過程中對(duì)神經(jīng)元丟失起保護(hù)作用[33]。為了研究SorCS2在癲癇病中的功能，有研究使用毛果蕓香堿誘導(dǎo)野生型和SorCS2敲除型(SorCS2 knockout，S2KO)小鼠，兩組首次誘導(dǎo)癲癇發(fā)作無明顯差異，但多次誘導(dǎo)后S2KO小鼠的死亡率更高，表明SorCS2缺陷在癲癇誘導(dǎo)過程中易發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的病理變化而導(dǎo)致死亡[9,34]。對(duì)毛果蕓香堿誘導(dǎo)結(jié)束后樣本進(jìn)行TdT介導(dǎo)dUTP末端標(biāo)記染色評(píng)估野生型與S2KO組小鼠海馬體細(xì)胞死亡數(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，與野生型相比，S2KO海馬中CA2/3區(qū)域TdT介導(dǎo)dUTP末端標(biāo)記陽性數(shù)明顯升高。8-羥基-2-脫氧鳥苷是一種氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物，能夠反映DNA的氧化情況。檢測(cè)氧化應(yīng)激標(biāo)志物8-羥基-2-脫氧鳥苷的水平發(fā)現(xiàn)，S2KO海馬中8-羥基-2-脫氧鳥苷免疫反應(yīng)性顯著增強(qiáng)，表明毛果蕓香堿誘導(dǎo)的S2KO小鼠腦損傷可能與氧化應(yīng)激增加有關(guān)[35]。

為了闡明SorCS2保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激的過程，純化S2KO神經(jīng)元細(xì)胞表面蛋白，進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析，篩選出JWA和代謝型谷氨酸受體兩個(gè)相關(guān)蛋白[13,36]。在JWA和代謝型谷氨酸受體兩種蛋白中，JWA調(diào)節(jié)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體3(excitatory amino acid transporter 3,EAAT3)的運(yùn)輸和功能，并且能激活代謝型谷氨酸受體2/3,增加EAAT3的表達(dá)水平。通過CoIP實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，EAAT3與SorCS2存在直接相互作用；在Western Blot實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，S2KO組EAAT3蛋白表達(dá)水平下降[37]。綜上所述，SorCS2促進(jìn)了細(xì)胞表面EAAT3的暴露以及半胱氨酸的攝取，半胱氨酸是谷胱甘肽前體，而谷胱甘肽是活性氧類清除劑，可以保護(hù)神經(jīng)元免受癲癇發(fā)作引起的氧化應(yīng)激，因此SorCS2的缺乏會(huì)導(dǎo)致質(zhì)膜中EAAT3的耗竭，EAAT3的缺乏會(huì)損害神經(jīng)元半胱氨酸的攝取，在SorCS2缺陷型小鼠中表現(xiàn)出氧化性腦損傷，神經(jīng)元細(xì)胞死亡增加和癲癇發(fā)作，上述發(fā)現(xiàn)解釋了Sorcs受體家族的定向分選對(duì)氧化應(yīng)激及癲癇病中神經(jīng)元保護(hù)途徑的重要性以及氧化性腦損傷在神經(jīng)退行性疾病中的影響，利用抗氧化劑治療可減少氧化應(yīng)激，并提高癲癇患者的生存率[38]。

2.3SorCS與亨廷頓舞蹈病(Huntington′s disease，HD) HD也屬于進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，由位于第4號(hào)染色體上的亨廷頓舞蹈病家系基因15外顯子上CAG 3個(gè)核苷酸重復(fù)序列(>35個(gè)重復(fù)序列)的擴(kuò)增引起，該基因編碼亨廷頓蛋白[39]。HD的行為特征為不自主運(yùn)動(dòng)、肌肉強(qiáng)直、平衡協(xié)調(diào)能力受損、運(yùn)動(dòng)技能學(xué)習(xí)障礙，但HD中運(yùn)動(dòng)功能障礙的分子機(jī)制仍不完全清楚[40]。

SorCS家族可能在成人大腦表面谷氨酸受體轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用。紋狀體是HD退化最明顯的區(qū)域，在控制自愿行為和運(yùn)動(dòng)技能方面起著重要作用[41]。中棘神經(jīng)元(middle spinal neuron，MSN)是紋狀體內(nèi)的投射神經(jīng)元，約占紋狀體神經(jīng)元總數(shù)的96%，所有的MSN菌表達(dá)N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體，N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體通常由兩個(gè)NR1亞基和兩個(gè)NR2亞基組成[42]。利用免疫熒光染色觀察到SorCS2在成年小鼠紋狀體中表達(dá)，并與NR2A存在相互作用[43]。采用雙重標(biāo)記免疫電磁法對(duì)NR2A免疫反應(yīng)性進(jìn)行定量分析發(fā)現(xiàn)，SorCS2的缺乏可導(dǎo)致轉(zhuǎn)運(yùn)至MSN樹突及突觸表面的含有NR2A的N-甲基-D-天冬氨酸谷氨酸受體明顯減少，初步認(rèn)為SorCS2是MSN中NR2A樹突轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑[44]。使用ZQ175雜交小鼠紋狀體裂解物與SorCS2進(jìn)行免疫共沉淀發(fā)現(xiàn)，裂解物中的突變型亨廷頓蛋白與SorCS2共沉淀，故認(rèn)為突變型亨廷頓蛋白/SorCS2的相互作用也可能通過干擾SorCS2正常分布和NR2A的正常運(yùn)輸導(dǎo)致HD運(yùn)動(dòng)障礙[43-44]，這一發(fā)現(xiàn)有助于了解HD的病理生理學(xué)特征，并有助于尋找針對(duì)這種神經(jīng)性疾病的新的治療方法。既往研究認(rèn)為，Sortilin能夠調(diào)控HD的胰島素釋放和胰島素敏感性[45]。受HD影響的家庭成員中，糖尿病的發(fā)病率較高，且HD患者中Sortilin受體基因的表達(dá)受到影響[46]。

3 小 結(jié)

近年來，SorCS受體蛋白與人類腦部疾病的相關(guān)性受到越來越多的關(guān)注。大腦神經(jīng)元由胞體、樹突和軸突中的不同亞細(xì)胞區(qū)室組成，神經(jīng)元內(nèi)蛋白的異常分選被認(rèn)為是造成許多毀滅性腦部疾病的根本原因。SorCS受體蛋白在神經(jīng)元中作為蛋白分選的中央調(diào)節(jié)劑，將蛋白質(zhì)分選至正確的靶位上，是維持正常細(xì)胞功能的基礎(chǔ)。SorCS蛋白家族參與神經(jīng)系統(tǒng)的分化、發(fā)育，同時(shí)也參與神經(jīng)系統(tǒng)損傷等病理過程，其中SorCS家族的每個(gè)成員在神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控中具有不同的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，同時(shí)又相互協(xié)作。目前，SorCS蛋白家族在各種疾病中的作用過程及機(jī)制仍不清楚，還需要更多的基因和生物學(xué)數(shù)據(jù)評(píng)估基因聯(lián)系的相關(guān)性，對(duì)SorCS受體蛋白與疾病的關(guān)系還需要更細(xì)致、更準(zhǔn)確的研究。未來，有效地調(diào)控SorCS蛋白的表達(dá)可能為臨床研究和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病提供新的靶點(diǎn)。