脂肪因子Chemerin與代謝綜合征研究進(jìn)展

周露，高一雯，路國(guó)濤，殷玲，韓菲，肖煒明

(1.揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇 揚(yáng)州 225000； 2.揚(yáng)州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225000)

Chemerin(趨化素)是一種在機(jī)體炎癥反應(yīng)和組織代謝中起重要作用的新型促炎脂肪因子[1]，近年受到越來(lái)越多的關(guān)注。隨著全球由肥胖引起的健康危機(jī)加劇，與代謝相關(guān)的疾病如糖尿病、非酒精性脂肪肝、高血壓、高脂血癥甚至代謝綜合征的發(fā)生率也逐漸升高。代謝綜合征至少具有以下特征中的3種：高血壓、高體質(zhì)指數(shù)、血脂異常、胰島素敏感性受損、大腰圍[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖和2型糖尿病動(dòng)物模型的脂肪組織中Chemerin的表達(dá)水平均明顯高于正常對(duì)照組[3]。此外，Chemerin還能導(dǎo)致血管平滑肌的增殖、遷移，從而影響人體血壓水平。Chemerin可作為一種新型血壓調(diào)控因子[4]，在高血壓及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Dong等[5]的研究也進(jìn)一步證實(shí)，血清Chemerin水平與血清三酰甘油和C反應(yīng)蛋白水平呈正相關(guān)，與相關(guān)研究[6]結(jié)果一致。目前，肥胖、炎癥與代謝性疾病的相關(guān)性已得到越來(lái)越多的認(rèn)可，但在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，炎癥與肥胖的關(guān)系及其導(dǎo)致代謝相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制目前還存在爭(zhēng)議。綜上所述，Chemerin可能在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝方面產(chǎn)生重要影響，但目前關(guān)于Chemerin的研究仍處于初級(jí)階段，Chemerin在代謝相關(guān)性疾病中的作用尚存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)就脂肪因子Chemerin與代謝綜合征的研究進(jìn)展予以綜述，以期為進(jìn)一步解決相關(guān)臨床問(wèn)題提供新途徑。

1 Chemerin

脂肪組織主要由脂肪細(xì)胞和其他細(xì)胞(如免疫細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞)組成，分為棕色脂肪組織和黃色脂肪組織[7]。脂肪組織通過(guò)分泌大量的脂肪因子發(fā)揮內(nèi)分泌器官的作用，這些脂肪因子通過(guò)自分泌、旁分泌等內(nèi)分泌方式參與調(diào)節(jié)全身脂質(zhì)和葡萄糖代謝等[8]。脂肪因子從功能上可分為促炎因子和抗炎因子，通常人體中的抗炎因子與促炎因子維持著動(dòng)態(tài)平衡。

Chemerin是一種新發(fā)現(xiàn)的促炎脂肪因子，被稱為他扎羅汀誘導(dǎo)基因2和維甲酸受體應(yīng)答器2[4]。Chemerin在肝臟、白色脂肪組織和胎盤中表達(dá)水平最高，在皮膚、腎臟、腎上腺、腸道上皮細(xì)胞、胰腺、氣道、成纖維細(xì)胞和血小板中也呈高表達(dá)。另外，慢性炎癥疾病患者血清Chemerin水平升高，并與C反應(yīng)蛋白和促炎細(xì)胞因子等炎癥標(biāo)志物呈正相關(guān)[7-8]。

從蛋白結(jié)構(gòu)上看，Chemerin蛋白是一種全長(zhǎng)蛋白，是絲氨酸蛋白酶(如中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶、組織蛋白酶G、纖溶蛋白酶)除去Chemerin蛋白C端5個(gè)氨基酸后產(chǎn)生的一種短蛋白。研究表明，Chemerin全長(zhǎng)異構(gòu)體的生物活性明顯低于蛋白水解短異構(gòu)體[4]。Chemerin的結(jié)構(gòu)與包括白細(xì)胞趨化因子在內(nèi)的各種趨化因子的結(jié)構(gòu)無(wú)相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin與一組細(xì)胞外蛋白共享一種半胱氨酸折疊，其中包括抗菌肽前體、2型半胱氨酸蛋白酶抑制劑和激肽原[9]。共享半胱氨酸樣折疊的細(xì)胞外蛋白具有共同的4個(gè)保守的半胱氨酸，這些半胱氨酸通過(guò)形成兩個(gè)二硫鍵來(lái)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。Chemerin除了具有特異的半胱氨酸折疊模式，它的內(nèi)含子數(shù)量和位置也是高度保守的重要基因結(jié)構(gòu)。因此，Chemerin才能在機(jī)體生長(zhǎng)代謝中發(fā)揮獨(dú)特的作用。

2 Chemerin與代謝綜合征

代謝綜合征是能引起糖尿病和心血管疾病的相關(guān)高危因素的綜合體。這些危險(xiǎn)因素主要包括腰圍增加(肥胖，特別是腹型肥胖)、高三酰甘油血癥、低高密度脂蛋白血癥、高血壓、高血糖等。多項(xiàng)研究表明，血清Chemerin水平與代謝綜合征的各項(xiàng)指標(biāo)(如血壓、血脂、肥胖、血糖)緊密相關(guān)[10-12]，故認(rèn)為，Chemerin可能在代謝綜合征中發(fā)揮作用，并可能成為代謝綜合征的一項(xiàng)獨(dú)立標(biāo)志物[11]。

在人體中，血清Chemerin水平與血壓呈正相關(guān)，而與有無(wú)代謝綜合征無(wú)關(guān)。據(jù)此，有研究者推測(cè)，Chemerin可能也是一種新型的血壓調(diào)節(jié)因子[3]。腎臟是人體重要的血壓調(diào)解器官，而Chemerin在腎臟中高表達(dá)，其結(jié)構(gòu)也與一些影響血液循環(huán)的因子(如激肽原、抗菌肽、半胱氨酸)有一定相關(guān)性，其中激肽原的蛋白水解產(chǎn)物是一種血管活性肽，這從另一方面證實(shí)了這種推斷。

一項(xiàng)關(guān)于兒童肥胖的研究顯示，Chemerin在體外也可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化，參與有調(diào)節(jié)糖脂穩(wěn)態(tài)功能的脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)，增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素信號(hào)通路[13]?？梢?，脂肪因子Chemerin在糖代謝中發(fā)揮重要作用。Bozaoglu等[11]研究發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征患者血清Chemerin、三酰甘油、體質(zhì)指數(shù)等指標(biāo)的表型之間存在一定相關(guān)性。因此，Chemerin可能也在肥胖和其他代謝綜合征表型中發(fā)揮一定作用，但具體作用有待進(jìn)一步研究。

2.1Chemerin與肥胖 世界衛(wèi)生組織將肥胖定義為由能量攝入與能量消耗之間失衡造成的異?；蜻^(guò)量的脂肪累積[12]。近年來(lái)，肥胖在全球范圍內(nèi)引起的一系列代謝性疾病的發(fā)病率及死亡率明顯增加[14]，尤其是內(nèi)臟脂肪的增加，與心血管并發(fā)癥、胰島素抵抗、2型糖尿病等的發(fā)病率升高密切相關(guān)。肥胖常與全身慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。Chemerin作為一種脂肪因子，能夠促使肥胖個(gè)體脂肪組織中大量白細(xì)胞趨化，故被認(rèn)為是肥胖和炎癥之間的潛在橋梁。內(nèi)臟肥胖使機(jī)體正常脂肪代謝失衡，并且與血管內(nèi)皮功能障礙、脂質(zhì)斑塊聚集、胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等病理生理過(guò)程相關(guān)，使心血管疾病及代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

Chemerin在脂肪組織早期的生長(zhǎng)分化過(guò)程中起重要作用，當(dāng)人體內(nèi)Chemerin水平下降時(shí)，脂肪組織出現(xiàn)分化不良，其生長(zhǎng)明顯受到抑制，有研究表明，Chemerin在脂肪組織的形成過(guò)程中也發(fā)揮一定的促進(jìn)作用[15-16]。由此可見，Chemerin參與脂肪組織整個(gè)生長(zhǎng)分化過(guò)程，Chemerin的表達(dá)可能反映脂肪細(xì)胞的大小、分化狀態(tài)以及全身的脂肪量。

有研究證實(shí)，Chemerin幾乎同時(shí)調(diào)節(jié)人體內(nèi)脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝[16]。Chemerin受體在脂肪細(xì)胞中高表達(dá)，與消瘦人群相比，肥胖人群的外植體能釋放更多的Chemerin蛋白，且減肥前肥胖人群的疏松結(jié)締組織(如大網(wǎng)膜、皮下脂肪)中的Chemerin信使RNA表達(dá)明顯高于減肥后[17]。血Chemerin表達(dá)水平隨脂肪組織的減少而下降[16]，證實(shí)脂肪組織是調(diào)控脂肪因子的關(guān)鍵部位。國(guó)外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高脂飲食大鼠體重增加明顯高于普通飲食大鼠，且血Chemerin水平也較高，證實(shí)大鼠體重增加與循環(huán)血Chemerin水平有關(guān)；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，大鼠循環(huán)血中Chemerin水平升高與空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇水平升高等有關(guān)[15]。由此可見，人體脂肪含量的增加伴隨肥胖出現(xiàn)，與血Chemerin水平呈正相關(guān)。

2.2Chemerin與糖尿病 糖尿病與代謝性疾病的聯(lián)系十分緊密。在肥胖和2型糖尿病關(guān)系的研究中，脂肪因子分泌模式的促炎轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是肥胖相關(guān)胰島素抵抗發(fā)展的基礎(chǔ)，促炎脂肪因子分泌增多，單核細(xì)胞浸潤(rùn)，并且局部分化為巨噬細(xì)胞，多種趨化因子水平升高，通過(guò)改變胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路強(qiáng)化和延長(zhǎng)炎癥狀態(tài)[18-19]，Chemerin的發(fā)現(xiàn)是其重要的節(jié)點(diǎn)。有研究顯示，一些脂肪因子在糖尿病前期的循環(huán)水平發(fā)生變化，而這些變化主要由Chemerin引起[20]。Chemerin本身并不活躍，可被凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)系統(tǒng)引起的共同級(jí)聯(lián)反應(yīng)中所產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶水解而激活[21]。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，2型糖尿病患者凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)更加活躍[21-22]，故推斷由這些級(jí)聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)生的絲氨酸蛋白酶水平也增加，從而引起2型糖尿病患者血清活化Chemerin水平升高。

一項(xiàng)關(guān)于兒童糖尿病的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患兒血清Chemerin水平顯著高于正常對(duì)照組[23]，并與成年2型糖尿病及1型糖尿病青少年患者的相關(guān)研究結(jié)果一致。妊娠期糖尿病患者血糖水平與Chemerin的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議。Yang等[24]的研究表明，與正常對(duì)照組相比，妊娠期糖尿病患者的循環(huán)Chemerin水平明顯升高，而Mehmood等[9]的研究則發(fā)現(xiàn)Chemerin水平與妊娠期糖尿病之間無(wú)相關(guān)性。

此外，Chermrin在糖尿病晚期并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中也起著重要作用。Chermrin的膜性受體大致分為Chemerin受體23(Chemerin receptor 23，ChemR23)、G蛋白偶聯(lián)受體1和趨化因子CC-基序樣受體2三種，其中ChemR23是必需受體。ChemR23作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，可促進(jìn)白細(xì)胞向炎癥部位轉(zhuǎn)移。有研究顯示，循環(huán)ChemR23水平升高與糖尿病腎病小鼠的腎損傷以及炎癥反應(yīng)具有相關(guān)性[25]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病患者ChemR23表達(dá)水平顯著升高，且兩者呈正相關(guān)[26]。Bozaoglu等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin能誘導(dǎo)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，同時(shí)能促進(jìn)血管內(nèi)皮組織明膠酶和磷脂酰肌醇-3-激酶和促分裂原活化的蛋白激酶的激活，從而促進(jìn)毛細(xì)血管的生成，證實(shí)Chemerin在糖尿病并發(fā)癥中不僅起單純的負(fù)性作用[28]?？傊?，循環(huán)Chemerin水平在糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，其負(fù)性影響仍占據(jù)主導(dǎo)地位。

2.3Chemerin與高血壓 高血壓是眾多心血管疾病的危險(xiǎn)因素，血壓的調(diào)控對(duì)于心血管疾病的防治至關(guān)重要。已有研究表明，超過(guò)60%的高血壓危險(xiǎn)因素是代謝性因素[18,29]。由于代謝異常在高血壓的病理生理、治療預(yù)后等方面具有重要的臨床指導(dǎo)意義，有學(xué)者提出了代謝性高血壓[30]的概念，并將其定義為由代謝紊亂而不是其他非代謝性因素引起的繼發(fā)性高血壓，且糾正代謝紊亂能夠改善高血壓癥狀，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為非同日連續(xù)3次血壓≥130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

Chemerin作為一種生長(zhǎng)因子，可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)-9、MMP-7、MMP-2等的產(chǎn)生[34-35]。由此推測(cè)，Chemerin可以通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成和激活MMP-9等影響血管的生長(zhǎng)和重構(gòu)。Watts等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，Chemerin參與血管周圍脂肪組織的合成與表達(dá)，并且可在血管內(nèi)膜介質(zhì)和內(nèi)皮層中表達(dá)。因此推測(cè)，血管周圍脂肪組織或其他內(nèi)臟脂肪釋放的Chemerin可能通過(guò)激活還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶刺激血管平滑肌上的ChemR23受體，從而引起血管收縮和炎癥反應(yīng)[37-38]。以上研究證實(shí)，血清Chemerin水平與血壓相關(guān)，有望成為高血壓治療的新靶點(diǎn)，但其機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.4Chemerin與高脂血癥 在人體中，脂肪組織能夠產(chǎn)生大量的生物活性物質(zhì)，而其中脂肪因子的作用至關(guān)重要[39]。Kusek-Oksiuta等[40]的研究發(fā)現(xiàn)，生物活性物質(zhì)參與了機(jī)體多種生理代謝，Chemerin作為一種促炎脂肪因子，在細(xì)胞分化和脂解過(guò)程中起自分泌和旁分泌的作用，這些作用通過(guò)減少脂肪細(xì)胞中環(huán)腺苷酸的積累以及刺激鈣離子的釋放來(lái)實(shí)現(xiàn)，即Chemerin可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝過(guò)程中相關(guān)酶的功能。

由于較高的Chemerin水平與內(nèi)臟肥胖相關(guān)[41-42]，Chemerin與代謝綜合征相關(guān)的參數(shù)(如三酰甘油、膽固醇、體脂水平)在縱向和橫斷面分析中也很常見。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖和非肥胖女孩體內(nèi)Chemerin水平均與體脂含量呈正相關(guān)；在肥胖和非肥胖青少年中，血清Chemerin與三酰甘油水平呈正相關(guān)；肥胖女孩血清三酰甘油水平明顯高于正常對(duì)照組[43]。既往研究顯示，血清Chemerin水平與高脂血癥密切相關(guān)[3]，并與脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)，可能導(dǎo)致肥胖患者的局部胰島素抵抗[44]。

Chemerin水平升高達(dá)到一定臨界點(diǎn)后可能伴隨其受體脫敏，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化過(guò)程中Chemerin信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻，而Chemerin水平在細(xì)胞分化后期的下調(diào)對(duì)脂肪細(xì)胞分化、脂質(zhì)代謝、相關(guān)脂肪因子分泌等影響并不顯著[13]，從側(cè)面驗(yàn)證了Chemerin在脂質(zhì)代謝中的作用。

3 小 結(jié)

Chemerin是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的新型脂肪因子，能夠以特定位點(diǎn)的方式促進(jìn)脂肪生成[45]。Chemerin及其相關(guān)受體參與炎癥反應(yīng)[1]、脂肪生成[12]、血管生成[46]和破骨細(xì)胞生成[47]等代謝過(guò)程。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中的肥胖、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥等代謝性疾病個(gè)體的循環(huán)Chemerin水平均高于正常個(gè)體[2,48]，但其機(jī)制暫未完全明確。另有研究發(fā)現(xiàn)，血清和組織中的Chemerin水平與胃腸道疾病的發(fā)展也有一定相關(guān)性[49]。Chemerin能否作為代謝綜合征的診斷標(biāo)志物以及如何量化等問(wèn)題仍需要繼續(xù)探索。