重復(fù)經(jīng)顱磁刺激聯(lián)合艾司西酞普蘭對老年抑郁癥的臨床療效分析

陳曄，梅剛，陸蓉

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院 老年精神科，江蘇 南京210029）

抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)為情緒低落、思維遲鈍、意志消沉、認(rèn)知功能改變，部分患者有自殺意念，對患者生存質(zhì)量產(chǎn)生極大的不利影響。目前我國每100人中就有3.02人發(fā)生抑郁癥，且呈逐年增漲趨勢[1-2]。老年抑郁癥患者主要指首次發(fā)病年齡>60 歲的患者。老年抑郁癥表現(xiàn)為持久的抑郁心境，是老年人自殺的促發(fā)因素[3]。老年人往往伴有基礎(chǔ)疾病，國外研究發(fā)現(xiàn)，老年人基礎(chǔ)疾病伴抑郁癥的比例可超過35%[4-5]。老年抑郁癥的治療具有特殊性，其中艾司西酞普蘭是常用的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs），也是臨床一線抗抑郁劑，其應(yīng)用廣泛，但起效慢，效果控制不佳，加大劑量后不良反應(yīng)較多[6-7]。

近年來，學(xué)界一直致力于尋找新的治療老年抑郁癥的方法。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)遞質(zhì)增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性及腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平來提升大腦功能水平，進(jìn)而有效治療臨床抑郁癥、焦慮癥、腦中風(fēng)、帕金森及其他神經(jīng)精神腦部疾病[8-10]。與傳統(tǒng)的高壓電刺激相比，rTMS 的舒適感更好，無創(chuàng)、操作便捷，其通過磁場強(qiáng)度的變化對大腦皮質(zhì)進(jìn)行循環(huán)刺激，通過局部電流產(chǎn)生調(diào)節(jié)皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)興奮性的作用[11-12]。本研究選取80 例老年抑郁癥患者分別采用艾司西酞普蘭和rTMS 治療，比較兩種方案的臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月—2019年3月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院收治的老年抑郁癥患者80 例的臨床資料，按治療方案不同將患者分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組：男性22例，女性18例；年齡（72.54±6.94）歲；病程（2.33±0.65）年。對照組：男性23 例，女性17 例；年齡（72.72±6.95）歲；病程（2.35±0.64）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3 版（CCMD-3）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]；②漢密爾頓抑郁量表評分≥18 分；③研究前3 個(gè)月內(nèi)未服用相關(guān)的抗抑郁藥物；④可完成隨訪，治療依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他精神活性物質(zhì)和非依賴性物質(zhì)所致抑郁；②有心、肺、腎及其他臟器功能疾病者；③研究前3 周內(nèi)服用抗精神病藥物及抗膽堿能藥物者；④排除全身系統(tǒng)疾病與嚴(yán)重合并癥患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者自愿簽訂知情同意書。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較 （n=40）

1.2 治療方法

對照組給予草酸艾司西酞普蘭片口服（湖南洞庭藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20143391，規(guī)格：10 mg/片），起始劑量為10 mg，1 次/d，1 周后根據(jù)患者身體情況調(diào)整劑量，最多20 mg/d。療程4 周。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合rTMS 治療。所用rTMS干預(yù)設(shè)備采用武漢依瑞德公司的NK-IA04J 型顱磁刺激治療儀。rTMS 治療的具體方法為：患者取坐位，測量其左側(cè)額葉背外側(cè)區(qū)域，與頭皮相切；參數(shù)設(shè)置用80%刺激強(qiáng)度，頻率為8 Hz，50次為1個(gè)序列，間隔20 s，5次/周，20 min/次，連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

采用Barthel 指數(shù)評價(jià)治療后患者日常生活能力，共包含10 項(xiàng)內(nèi)容，滿分為100 分?！?0 分為輕度，<60～>40 分為中度，≤40 分為重度。采用生活質(zhì)量綜合評定問卷（GQOLI-74）評價(jià)治療前后患者的生活質(zhì)量，該問卷包括4 個(gè)維度，分別是物質(zhì)生活狀態(tài)、軀體功能、社會功能和心理功能，其中物質(zhì)生活狀態(tài)維度含4 個(gè)因子，其他3 個(gè)維度分別包含5 個(gè)因子，每個(gè)因子分為5 個(gè)級別，分值越高，預(yù)后越好。采用負(fù)性認(rèn)知加工偏向問卷（NCPBQ）評估負(fù)性認(rèn)知偏向嚴(yán)重程度，共24 個(gè)條目，包含負(fù)性注意偏向、負(fù)性記憶偏向、負(fù)性解釋偏向、負(fù)性沉思偏向等4 個(gè)因子，評分越高嚴(yán)重程度越高[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后Barthel指數(shù)評分分級情況

兩組治療后Barthel 指數(shù)評分分級見表2。觀察組和對照組Barthel 指數(shù)輕度及以下患者百分比分別為77.5%和57.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.770，P=0.000），觀察組高于對照組。

表2 兩組Barthel指數(shù)評分分級例數(shù) （n=40）

2.2 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較

治療前兩組生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后觀察組生活質(zhì)量各維度評分均高于對照組（P<0.05）；兩組治療前后生活質(zhì)量各維度評分的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較 （n=40，±s）

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量評分比較 （n=40，±s）

組別物質(zhì)生活狀態(tài)軀體功能治療前治療后差值治療前治療后差值觀察組對照組t 值P 值21.05±3.22 20.99±3.18 0.962 0.938 28.49±3.41 23.35±3.50 8.232 0.042 7.44±4.69 2.36±4.73 4.788 0.008 30.25±3.01 30.20±2.99 0.102 0.967 38.37±3.36 34.19±2.08 5.886 0.003 8.12±4.51 3.99±3.64 4.507 0.004組別觀察組對照組t 值P 值社會功能心理功能治療前31.06±3.11 30.98±3.07 0.035 0.936治療后38.28±3.42 34.11±2.79 6.775 0.045差值7.22±4.62 3.13±4.15 4.165 0.008治療前32.45±3.12 32.49±3.18 0.330 0.906治療后38.44±3.25 34.31±2.47 6.380 0.047差值5.99±4.51 1.82±4.03 4.361 0.004

2.3 兩組治療前后NCPBQ評分比較

兩組治療前NCPBQ 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），觀察組治療后NCPBQ 評分4 項(xiàng)參數(shù)值均低于對照組（P<0.05）；兩組治療前后NCPBQ 評分4 項(xiàng)參數(shù)值的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后NCPBQ評分比較 （n=40，±s）

表4 兩組治療前后NCPBQ評分比較 （n=40，±s）

組別負(fù)性注意偏向負(fù)性記憶偏向治療前治療后差值治療前治療后差值觀察組對照組t 值P 值3.69±0.41 3.64±0.40 0.011 0.878 1.65±0.41 2.16±0.50 3.26 0.024 2.04±0.58 1.48±0.64 4.101 0.024 3.67±0.51 3.62±0.49 0.018 0.804 1.37±0.16 2.13±0.08 3.822 0.000 2.3±0.53 1.49±0.49 7.097 0.009組別觀察組對照組t 值P 值負(fù)性解釋偏向負(fù)性沉思偏向治療前3.56±0.11 3.58±0.07 0.025 0.339治療后1.28±0.12 1.89±0.14 2.773 0.006差值2.28±0.16 1.69±0.16 16.490 0.007治療前3.45±0.32 3.49±0.28 0.260 0.408治療后1.14±0.15 1.86±0.17 3.342 0.048差值2.31±0.35 1.63±0.33 8.940 0.003

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過程中，觀察組頭暈1 例，惡心1 例，嗜睡1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%（3/40）；對照組頭暈2 例，惡心1 例，口干1 例，嗜睡2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.0%（6/40）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（χ2=5.271，P=0.000）。

3 討論

老年抑郁癥患者除了常常合并高血壓、心臟病、腦梗等基礎(chǔ)疾病之外，還存在無典型癥狀等特點(diǎn)，同時(shí)具有較為嚴(yán)重的軀體癥狀，多伴有腦萎縮，本身就存在認(rèn)知功能下降，常規(guī)藥物療效常常不佳，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及治療依從性[15-16]。SSRIs 是臨床常用的一種抗抑郁藥物，但也存在一定的并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道[17]，行SSRIs 類藥物治療患者通過心電圖檢測可發(fā)現(xiàn)QT 間期延長，嚴(yán)重者還可出現(xiàn)尖端扭轉(zhuǎn)型心律失常。且單純采用藥物治療往往效果不佳。經(jīng)顱磁電刺激是一種針對于神經(jīng)精神疾病開展的非侵入性刺激治療技術(shù)，使用電極將一定的低強(qiáng)度電流作用于特定腦區(qū)，有效調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)活動達(dá)到治療目的。低頻磁刺激采用頻率<1 Hz 的磁場大腦皮質(zhì)進(jìn)行脈沖刺激，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該頻率的脈沖磁波可抑制大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)脊髓束和脊髓的突觸傳導(dǎo)，產(chǎn)生抑制性突觸后電位，從而降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，而高頻磁刺激頻率一般≥5 Hz，可產(chǎn)生與低頻刺激相反的作用，可使大腦皮質(zhì)、皮質(zhì)脊髓束和脊髓的興奮性升高，稱為神經(jīng)結(jié)構(gòu)的易化作用，用于治療抑郁癥[18-19]。高頻rTMS 導(dǎo)致突觸興奮，產(chǎn)生興奮性突觸后電位的作用也得到HELVIK[20]等的證實(shí)。

負(fù)性認(rèn)知偏向與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，是其關(guān)鍵因素[21]。當(dāng)個(gè)體在接受外界信息及應(yīng)對各種生活事件時(shí)，如果有負(fù)性加工偏好，就會形成負(fù)性認(rèn)知，如負(fù)性情感持續(xù)進(jìn)展，可引發(fā)抑郁障礙及認(rèn)知損傷。因此，矯正患者負(fù)性認(rèn)知偏向成為改善抑郁癥效果的重要治療思路。NCPBQ具有良好信度、效度[7]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后NCPBQ 4 個(gè)因子分值均低于對照組，說明觀察組更好地改善了抑郁癥的負(fù)性情緒。生活質(zhì)量綜合評定問卷（GQOLI-74）作為評價(jià)生活質(zhì)量的常用方法應(yīng)用于本研究中，結(jié)果提示，觀察組生活質(zhì)量較對照組明顯提高。NAHAS 等[22]對18 例老年抑郁癥患者（年齡55～75 歲）采用藥物聯(lián)合rTMS 治療，療程3 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5 例患者療效顯著，其中4 例痊愈，提示rTMS 可提高治愈率。這與本研究結(jié)果一致。不同的是，本研究將療程延長到3 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)采用rTMS 治療后，患者Barthel 指數(shù)降低更為明顯。rTMS 的作用機(jī)制目前尚不清楚，學(xué)者們對此進(jìn)行了多方研究。POIRRIER[23]在大鼠脊髓模型的研究中發(fā)現(xiàn)，脊髓灰質(zhì)內(nèi)5-羥色胺纖維的密度與神經(jīng)傳導(dǎo)功能的重建呈正相關(guān)；GAO 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，10 Hz 的rTMS 可以改善脊髓損傷大鼠模型的運(yùn)動功能，降低肌肉痙攣，其機(jī)制可能與脊髓γ-氨基丁酸水平的上調(diào)有關(guān)。本研究結(jié)果的改善可能也與上述機(jī)制有關(guān)。刺激部位、頻率、強(qiáng)度與時(shí)間是rTMS 治療中的重要參數(shù)，必須準(zhǔn)確選擇，并實(shí)行個(gè)體化原則。艾司西酞普蘭的作用機(jī)制是通過激活D2、α1、H1 及γ-氨基丁酸受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，進(jìn)而于早期改善患者臨床癥狀，與rTMS 聯(lián)用，效果更佳[25]。

綜上所述，rTMS 聯(lián)合艾司西酞普蘭治療可明顯提高老年抑郁癥患者的臨床療效，改善臨床癥狀、負(fù)性認(rèn)知偏向，提高生活質(zhì)量，同時(shí)具有較高的安全性。且rTMS 無創(chuàng)、操作簡易，值得應(yīng)用于抑郁癥的治療中。rTMS 可促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性變化及皮質(zhì)抑制指數(shù)下調(diào)，但目前rTMS 治療抑郁癥的機(jī)制尚不明確，刺激參數(shù)和部位還需要進(jìn)一步明確。