消化性潰瘍的中醫(yī)治療及作用機(jī)制研究進(jìn)展*

張 昊，褚夢(mèng)慧，宋雪莉，石曉如

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)2018級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)2019級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450046； 3.河南中醫(yī)藥大學(xué)2017級(jí)碩士研究生，河南 鄭州 450046)

胃潰瘍(gastric ulcer，GU)與十二指腸潰瘍(duodenal ulcer，DU)一同合稱為消化性潰瘍(petic ulcer，PU)，指各種致病因子共同作用，以致黏膜肌層局限性組織缺損壞死、炎性反應(yīng)病變?yōu)橹饕±砀淖兊膹V泛多發(fā)性消化系統(tǒng)疾病。該病遷延難愈、反復(fù)發(fā)作，易發(fā)生出血、穿孔、梗阻、癌變等嚴(yán)重并發(fā)癥，我國內(nèi)鏡檢出率達(dá) 10.3%～32.6%[1]。PU的全球發(fā)病率約在10%左右，其本身具有一定的自愈率，同時(shí)又容易反復(fù)發(fā)作[2]。PU可以發(fā)病于任何年齡段，但是GU的好發(fā)年齡要高于DU。據(jù)相關(guān)調(diào)查[3]顯示：PU患者中95%以上有過Hp感染史以及非甾體抗炎藥(NSAIDs)服用史。中醫(yī)學(xué)在PU診療方面經(jīng)驗(yàn)豐富，近年來，在理論總結(jié)和分子層面也進(jìn)行了大量的深入研究。現(xiàn)對(duì)PU的中醫(yī)治療及作用機(jī)制研究做以下綜述。

1 消化性潰瘍的中醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)

消化性潰瘍病名在中醫(yī)學(xué)古籍上并沒有確切記載。中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)脾胃病分會(huì)發(fā)布的《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2017)》[4]指出：PU的主要表現(xiàn)為周期性、節(jié)律性上腹部疼痛及反酸、噯氣。據(jù)此將其病名歸屬為中醫(yī)學(xué)“胃痛”“嘈雜”“胃瘍”等范疇。歷代醫(yī)家對(duì)此也有諸多類似描述，如《素問·六元正紀(jì)大論篇》記載：“木郁之發(fā)，民病胃脘當(dāng)心而痛……”張仲景在《傷寒論·辨太陽病脈證并治》中曰：“但滿而不痛者，此為痞?！薄秱浼鼻Ы鹨健吩疲骸爸涡母咕猛捶e年不定，不過一時(shí)間還發(fā)，甚則數(shù)日不能食，又便出干血，窮天下方不能瘥。”張?jiān)卦凇夺t(yī)學(xué)啟源》中首先記載“胃脘痛”一名，李杲首次在《蘭室秘藏》中將“胃脘痛”記載為獨(dú)立的病證。葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出：“嘈有虛實(shí)真?zhèn)?，其病總在于胃……心嘈者，誤也，心但有煩而無嘈，胃但有嘈而無煩。”

1.1 歷代醫(yī)家對(duì)該病病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

《素問·痹論篇》中言：“飲食自倍，腸胃乃傷?！薄督饏T要略·腹脹寒病宿食病脈證并治》曰：“脈數(shù)而滑者，實(shí)也，此有宿食，下之愈……宿食在上脘，當(dāng)吐之?！贝藶轱嬍巢还?jié)或飲食不潔，過食肥厚、辛辣或生冷之品以致?lián)p傷脾胃，運(yùn)化功能失司，氣機(jī)失常，失于和降?！度蚍健ぞ磐磾⒄摗吩唬骸叭粑迮K內(nèi)動(dòng)，汩以七情，則其氣痞結(jié)聚于中脘，氣與血搏，發(fā)為疼痛?！薄峨s病源流犀燭·胃病源流》謂：“胃痛，邪干胃脘病也……唯肝氣相乘為尤甚，以木性暴，且正克也。”憂思惱怒等情志因素，均可使氣機(jī)失常，以致肝氣郁滯，橫逆犯胃，木郁土壅?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸吧訇栔畡?，熱客于胃，煩心心痛”“濕淫所勝……民病飲積心痛?！薄稏|垣試效方》云：“夫心胃痛及腹中諸痛……寒邪乘虛而入客之，故卒然而作大痛?！憋L(fēng)、寒、暑、濕、燥、火等外邪侵襲是導(dǎo)致此病的主要原因之一，而六淫之中主要以寒、濕侵襲最為多見?！兜は姆āぞ硭摹酚涊d：“脾病者，食則嘔吐，腹脹喜噫，胃脘痛，心下急?！彼伢w脾虛、后天失養(yǎng)、勞倦所傷均可導(dǎo)致脾胃功能減退，運(yùn)化失司，以致該病發(fā)生。

高金亮、鄧鐵濤認(rèn)為：PU病位在脾胃，該病形成與多種因素相關(guān)，常因情志所傷、脾胃虛弱，加之飲食不節(jié)等而起，并認(rèn)為脾胃虛弱為病機(jī)關(guān)鍵，虛損后繼發(fā)形成氣滯、血瘀、痰濕或濕熱，屬虛實(shí)錯(cuò)雜證[5-6]。周天羽、王洪艷指出：毒熱蘊(yùn)結(jié)為PU發(fā)病關(guān)鍵，并指出“毒熱證”為PU活動(dòng)期的主要臨床證型[7-8]。張柏林認(rèn)為：消化性潰瘍以氣虛血瘀、肝胃郁熱為基本病機(jī)，夾雜食積、濕滯，繼而損陰、傷陽[9]。李振華指出：PU主要由飲食不節(jié)和情志不遂所致，其核心病機(jī)為脾虛肝郁。脾虛不運(yùn)，聚液成痰，氣血瘀滯不暢，久而形成潰瘍；另肝氣不疏，木郁土壅，郁而化火，灼傷胃絡(luò)，傷陰耗血，以致嘔血、便血[10]?！断詽冎嗅t(yī)診療共識(shí)意見》[11]認(rèn)為：本病主要病變?cè)谖?，但和肝、脾密切相關(guān)，肝郁氣滯，木郁克土，脾胃升降失常，脾胃氣血瘀滯阻塞不通是PU的主要病機(jī)。

1.2 辨證論治

辨證論治是中醫(yī)學(xué)的精髓。PU病因病機(jī)復(fù)雜，細(xì)胞分子層面的發(fā)病機(jī)制尚不明確，且復(fù)發(fā)率高。臨床中只有通過病因、病機(jī)、病位、病理產(chǎn)物等全方位的辨證，才能立法明確、治法準(zhǔn)確?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)該病的治法治則上都有著深刻的見解，且臨床效果顯著。李振華根據(jù)病因病機(jī)，將此病辨為脾胃虛寒證、氣滯血瘀證和肝胃郁熱證[10]，臨床上多以自擬理脾愈瘍湯、活血愈瘍湯及養(yǎng)陰疏肝湯等隨癥加減，收效頗佳，有效地提高了潰瘍的愈合率，并且有效降低復(fù)發(fā)率。單兆偉將PU辨證分為脾胃虛寒證、胃陰不足證、肝胃不和證、濕熱壅滯證及瘀血停滯證，治以溫中健脾、養(yǎng)陰益胃、疏肝和胃、清熱利濕、活血化瘀五法[12]。李力強(qiáng)認(rèn)為：肝脾氣機(jī)失和是PU的主要病機(jī)， 治療當(dāng)從調(diào)理肝脾氣機(jī)入手[13]，并將PU分為脾胃氣虛證、脾胃虛寒證、脾胃濕熱證、肝胃不和證、氣滯血瘀證。健脾益氣可以提升正氣抵抗?jié)?，活血化瘀可以改善潰瘍處血液循環(huán)，燥濕化痰可以溫化寒濕。姜樹民在辨治PU方面，以周學(xué)文“從癰論治”學(xué)術(shù)理論為基礎(chǔ)，率先提出了“消癰生肌、清熱解毒”的治法治則，同時(shí)運(yùn)用中醫(yī)外科“消、托、補(bǔ)”等方法[14]。高軍等[15]借助胃鏡觀察潰瘍的形態(tài)， 從潰瘍的位置深淺、范圍大小、周圍黏膜充血水腫、潰瘍面覆蓋白苔或黃苔進(jìn)行辨證， 將PU分為脾胃虛寒證、氣滯中焦證、濕熱阻滯證、瘀血停胃證， 正虛邪衰證。2017年《消化性潰瘍中醫(yī)診療專家共識(shí)》[4]將胃脘痛辨證分為6型——脾胃虛寒證、脾胃濕熱證、肝胃不和證、肝胃郁熱證、胃陰不足證、胃絡(luò)瘀阻證，所選方劑分別為黃芪建中湯加減、連樸飲加減、柴胡疏肝散加減、化肝煎合左金丸加減、益胃湯加減、失笑散合丹參飲加減。綜上所述，各醫(yī)家均以八綱和臟腑辨證相結(jié)合、辨病辨證相結(jié)合，為PU的診治提供了豐富的理論依據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)。

2 中藥治療消化性潰瘍作用機(jī)制研究

西醫(yī)學(xué)認(rèn)為：PU病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未明確，但當(dāng)前廣泛認(rèn)為發(fā)病的最主要原因之一是胃黏膜的保護(hù)因子和攻擊因子之間失衡[16]。中醫(yī)藥在治療PU方面療效顯著，具有一定的優(yōu)勢(shì)。

2.1 中藥對(duì)PU攻擊因子的作用

2.1.1 胃酸、胃蛋白酶

胃酸由胃黏膜分泌，其作用成分為鹽酸，在生理狀態(tài)下，它可以激活胃蛋白酶一同參與食物消化。近年研究證實(shí)：胃酸的pH值和胃蛋白酶的活性與胃潰瘍的形成直接相關(guān)。李曉冰等[17]用冰醋酸直接胃壁注射及藥物腹腔注射制作大鼠胃潰瘍模型，探究中藥與造成動(dòng)物模型潰瘍的攻擊因子之間的關(guān)系，并計(jì)算其相對(duì)潰瘍抑制率，結(jié)果表明，香砂六君顆?？山档图彝梦傅鞍酌富钚裕岣咂湮杆醦H值，從而減少潰瘍發(fā)生。武桂娟等[18]研究表明：白及多糖可提高水浸束縛法復(fù)制急性胃潰瘍大鼠模型胃黏膜黏液的含量，并抑制胃液分泌，抑制胃蛋白酶活性。米紅等[19]認(rèn)為：黃芪的苷類成分能減少乙醇中毒小鼠胃黏膜受損程度，其作用機(jī)制可能在于調(diào)節(jié)胃蛋白酶、ATP 酶活性及相關(guān)mRNA的表達(dá)。張小超等[20]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：中成藥八味肉桂膠囊能夠減輕大鼠胃腸平滑肌的痙攣，并有效降低胃酸水平。

2.1.2 幽門螺桿菌

幽門螺桿菌(helicobacter pylori，Hp)是PU的重要致病因子，并與胃癌、黏膜相關(guān)淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)[21]。其主要作用機(jī)制是Hp感染引起胃酸、胃蛋白對(duì)胃和十二指腸黏膜自身消化[22-23]。伍建光等[24]運(yùn)用解毒消癰沖劑，通過中藥健脾利濕清熱活血等綜合療法，來抑制Hp活性，減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)胃黏膜上皮細(xì)胞修復(fù)。寧學(xué)洪等[25]研究證明：蒲葛舒胃靈可促進(jìn)胃潰瘍模型大鼠潰瘍面的愈合程度，其機(jī)制與殺滅或抑制Hp密切相關(guān)。劉豐等[26]通過大量的實(shí)驗(yàn)研究證明：?jiǎn)挝吨兴幙捎行У匾种苹驓⑺繦p，機(jī)制為直接進(jìn)行機(jī)體整體調(diào)節(jié)或直接抑殺Hp。研究顯示：Hp高敏度中藥有黃連，中敏度中藥有丹參、甘草、大黃、黃芩、延胡索、大青葉等，低敏度中藥有生地黃、三七、川厚樸、柴胡、黨參等。

2.1.3 胃泌素

胃泌素(gastrin，GAS)是一種極為重要的胃腸激素，具有刺激胃竇黏膜分泌胃酸、刺激迷走神經(jīng)興奮，以及增強(qiáng)胃蠕動(dòng)功能，會(huì)導(dǎo)致上消化道黏膜血流量增加，胃酸含量升高以及激活胃蛋白酶活性，從而增加對(duì)胃黏膜的刺激，其與PU的發(fā)生有著密切關(guān)系[27]。關(guān)一等[28]通過臨床指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)：加味左金湯可有效降低胃潰瘍患者血清胃泌素分泌， 從而起到抗?jié)兊淖饔谩＝用鞯萚29]運(yùn)用黨參超微粉治療胃潰瘍模型大鼠實(shí)驗(yàn)證明：黨參超微粉具有明顯的抗胃黏膜損傷作用，機(jī)制為抑制GAS的泌酸作用，減少對(duì)胃黏膜刺激繼而發(fā)揮其抗胃黏膜損傷作用。張建鋒等[30]研究表明：戊己丸中生物堿可以降低幽門結(jié)扎型胃潰瘍大鼠GAS含量，以減少其胃酸分泌。

2.1.4 其 他

郭喜軍等[31]觀察自擬化濁解毒消潰煎對(duì)胃潰瘍大鼠血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)、白介素-8(interleukin-8，IL-8)的影響，結(jié)果顯示中藥可能通過降低攻擊因子PAF、NOS、IL-8的水平，減少對(duì)潰瘍面的破壞且促進(jìn)修復(fù)。陳紫依等[32]發(fā)現(xiàn)：海蛤片能明顯降低模型大鼠丙二醛(malondialdehyde，MDA)、人內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)及NO的含量，還可以改善大鼠胃黏膜局部供血情況及胃酸分泌，繼而減少脂質(zhì)過氧化來加速潰瘍愈合。

2.2 中藥對(duì)消化性潰瘍保護(hù)因子的作用

2.2.1 胃黏液-碳酸氫鹽屏障

趙盛云等[33]通過實(shí)驗(yàn)對(duì)四君子湯促進(jìn)脾虛胃潰瘍模型潰瘍面修復(fù)的機(jī)制進(jìn)行探索，發(fā)現(xiàn)主要機(jī)制可能為通過減少攻擊因子對(duì)胃黏膜細(xì)胞的損傷，來改善黏膜屏障功能。張標(biāo)[34]通過研究四君子湯促進(jìn)胃潰瘍愈合機(jī)制，發(fā)現(xiàn)四君子湯可通過腦腸肽和腦腸軸對(duì)胃腸黏膜發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)潰瘍的愈合。杜念龍[35]運(yùn)用九味益胃合劑治療胃潰瘍模型大鼠，其得出結(jié)論九味益胃合劑能夠有效提高再生黏膜腺體成熟度，減少細(xì)胞炎性浸潤，降低黏膜肌層缺損寬度，增加再生黏膜厚度，從而加速潰瘍恢復(fù)。

2.2.2 胃黏膜血流量

秦建設(shè)[36]運(yùn)用補(bǔ)中益氣活血方治療胃潰瘍患者的臨床試驗(yàn)中結(jié)果表明：補(bǔ)中益氣湯可以增加胃黏膜中三葉因子2(trefoil factor-2，TFF2)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的含量，提高胃黏膜微血管的修復(fù)水平，促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞的增殖，并且加速胃黏膜的修復(fù)，繼而達(dá)到保護(hù)胃黏膜的作用。米娜[37]通過研究胃樂膠囊對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠的作用機(jī)制，得出胃樂膠囊可明顯提高血清、胃組織中前列腺素E2(prostaglandin2，PGE2)含量，PGE2是環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2) 的產(chǎn)物，一種重要的細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，也是炎癥反應(yīng)中最強(qiáng)的炎癥介質(zhì)；其作用機(jī)制為抑制胃酸分泌，降低細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放，還可以增加黏膜血流，在PU愈合過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[38-39]。

2.2.3 黏膜保護(hù)作用的生物活性物質(zhì)

林化冰等[40]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了柴胡桂枝湯能提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-α、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，同時(shí)降低腫瘤壞死因子-α的水平，從而對(duì)潰瘍黏膜愈合有明顯的促進(jìn)作用。張書金等[41]運(yùn)用健脾益氣中藥治療胃潰瘍大鼠，并觀察組織液中氨基己糖和PGE2的表達(dá)水平，結(jié)果表明健脾益氣中藥可提高氨基己糖、PGE2水平，從而加速胃黏膜屏障修復(fù)。史振國等[42]在研究中發(fā)現(xiàn)：臨床上小建中湯聯(lián)合西藥治療脾胃虛寒型PU患者的療效顯著，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)胃液EGF及血清的分泌、調(diào)節(jié)胃黏膜人類表皮生長(zhǎng)因子受體(rpidermal growth factor receptor，EGFR)的表達(dá)有關(guān)。

2.2.4 其 他

覃慧林等[43]運(yùn)用乙酸乙酯萃取木瓜有效成分治療急性GU模型小鼠，作用保護(hù)機(jī)制可能為其調(diào)節(jié)TFF1、人體抑癌基因p53和miR-423-5p的表達(dá)，抑制TFF1/p53/miR-423-5p信號(hào)通路異常激活。李兵[44]分別用柴芍胃炎顆粒和西藥給潰瘍大鼠灌胃，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明中藥比西藥更能促進(jìn)大鼠胃黏膜B淋巴細(xì)胞瘤-2(B lymphoma，Bcl-2)的表達(dá)，抑制細(xì)胞的凋亡；同時(shí)降低核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)的水平，從而減輕相關(guān)炎癥反應(yīng)，降低細(xì)胞浸潤，加速黏膜修復(fù)。

3 小 結(jié)

綜上所述，目前中藥因其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在治療消化性潰瘍及預(yù)防復(fù)發(fā)方面發(fā)揮著不可或缺的作用。在診療方面，不同醫(yī)家的辨證思路不同、治法各異、百家爭(zhēng)鳴，極大豐富了中醫(yī)藥治療PU的理論。中藥治療PU主要是從增加胃黏膜保護(hù)因子及降低胃潰瘍攻擊因子等方面起作用，充分發(fā)揮了中藥多靶點(diǎn)及雙向性的優(yōu)勢(shì)。學(xué)者們從不同途徑和環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，在分子層面已取得了一定成績(jī)；但在發(fā)病和愈合過程中仍有很多機(jī)制尚未明確，在基因?qū)用娴难芯恳蚕喈?dāng)少，在實(shí)驗(yàn)方面大多是從西醫(yī)學(xué)角度來闡述中醫(yī)內(nèi)容，缺乏辨證思維，應(yīng)將中醫(yī)學(xué)的辨證思維與現(xiàn)代分子學(xué)相結(jié)合來豐富PU的實(shí)驗(yàn)研究，從而發(fā)揮出中醫(yī)學(xué)自身的特色。

因此，應(yīng)加強(qiáng)多學(xué)科交叉與合作，在作用機(jī)制研究方面尋找新靶點(diǎn)，多角度、全方位、深層次地去研究中藥治療PU的作用機(jī)制，為臨床診治本病提供更強(qiáng)有力的理論依據(jù)。