MTB結(jié)合PBL、CBL在腫瘤學(xué)繼續(xù)教育中的應(yīng)用

王妙苗，王 湛，臧遠(yuǎn)勝

(海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科，上海 200003)

惡性腫瘤是我國(guó)以及全球最主要的公共健康問題之一[1]。由于惡性腫瘤相關(guān)生物大分子與基因組的結(jié)構(gòu)、功能的發(fā)展，人們對(duì)腫瘤分子表型認(rèn)識(shí)也不斷加深，腫瘤診治的策略從既往圍繞發(fā)病部位和形態(tài)病理為核心的系統(tǒng)化療階段，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍?duì)驅(qū)動(dòng)基因突變的精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代[2]。以前的經(jīng)驗(yàn)性用藥、千篇一律的用藥模式正在逐步被打破，取而代之的是個(gè)性化治療。這種治療模式的轉(zhuǎn)變對(duì)于腫瘤?？漆t(yī)師專業(yè)水平及臨床思維的要求日益提高。

1 精準(zhǔn)治療背景下我國(guó)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師繼續(xù)教育的現(xiàn)狀和存在問題

隨著分子生物學(xué)的高速發(fā)展，腫瘤學(xué)成為近年來臨床醫(yī)學(xué)中知識(shí)更新、技術(shù)淘汰最快的學(xué)科之一[3]。同時(shí)，各種新理念、新技術(shù)對(duì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師的理論和技能水平提出新的要求。在教學(xué)中發(fā)現(xiàn)目前腫瘤學(xué)繼續(xù)教育可能存在如下問題。

1.1 只知其然 不知其所以然由于各人的教育背景、專業(yè)水平參差不齊，大部分受訓(xùn)醫(yī)師雖然對(duì)于腫瘤的診斷和規(guī)范治療有基本的了解，但對(duì)于發(fā)病機(jī)理和治療相關(guān)機(jī)制并不明確。例如，BRAF抑制劑維莫非尼主要針對(duì)攜帶BRAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行治療，但在FDA批準(zhǔn)的治療中，西妥昔單抗與維莫非尼需聯(lián)合使用，缺一不可。大部分學(xué)生會(huì)照搬指南，但有的學(xué)生就會(huì)就此入手，了解到抗EGFR作為BRAF抑制劑的反饋信號(hào)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，進(jìn)而熟悉RAS基因以及在結(jié)直腸癌中MAPK、PI3K和Wnt信號(hào)通路的交叉作用。因此，盡管高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的腫瘤診療指南是指導(dǎo)臨床工作的重要依據(jù)[4]，但在精準(zhǔn)治療的今天，腫瘤內(nèi)的診療已然上升到分子標(biāo)記物為導(dǎo)向的時(shí)代，在遵從指南規(guī)范治療的基礎(chǔ)上，如不能對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制、治療的耐藥機(jī)制、TKI的序貫機(jī)制等有基本的微觀認(rèn)識(shí)，無疑會(huì)限制腫瘤?？漆t(yī)師精準(zhǔn)治療理念的建立和終身學(xué)習(xí)能力的培養(yǎng)。

1.2 管中窺豹 只見一斑臨床腫瘤學(xué)是臨床專業(yè)中綜合性最強(qiáng)的學(xué)科。從腫瘤分子學(xué)層面而言，同一病理診斷的腫瘤可能有多種不同的分子分型；不同瘤種可能攜帶同一基因表型；同樣是并發(fā)癥，可以分為腫瘤本身引起的并發(fā)癥和治療所引發(fā)的并發(fā)癥。這也意味著，作為一名腫瘤科醫(yī)師，不能只關(guān)注本專業(yè)學(xué)科知識(shí)，還需要具備相關(guān)?？频膶I(yè)知識(shí)以及將各學(xué)科有機(jī)相結(jié)合才能全面掌握患者病情發(fā)展，提高患者的治愈率。

1.3 紙上談兵 坐而論道精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，今天的腫瘤分類并不僅僅局限于腫瘤部位與病理形態(tài)，而要結(jié)合腫瘤患者分子分型特征，如肺癌中EGFR突變、乳腺癌Her2擴(kuò)增等，針對(duì)特定分子表型給予相對(duì)應(yīng)的靶向治療已成為當(dāng)下晚期腫瘤治療的首選方案，也正是在快速更新發(fā)展的腫瘤治療策略指導(dǎo)下，腫瘤患者可不斷改善其生存獲益，但盡管如此，在臨床真實(shí)世界中仍存在包括常見惡性腫瘤多線治療進(jìn)展后所處的難治狀態(tài)以及無指南推薦標(biāo)準(zhǔn)治療方案的少見惡性腫瘤等。由于缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的循證支持，臨床上面對(duì)這類難治腫瘤時(shí)在治療策略的選擇上常常難以決斷。想要突破這個(gè)瓶頸，僅僅坐等指南更新是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，需要運(yùn)用轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的概念將基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)有機(jī)結(jié)合[5-7]。

2 MTB概念及模式在腫瘤臨床診療中的地位和作用

MTB全稱為分子腫瘤專家委員會(huì)(Molecular Tumor board，MTB),是一種多學(xué)科協(xié)作模式，是將最先進(jìn)的理論方法落實(shí)和惠及到臨床診療和患者身上。

腫瘤治療最大的挑戰(zhàn)在于將高度復(fù)雜的診斷方式與個(gè)人病史相結(jié)合，并匹配最佳的治療方案。腫瘤精準(zhǔn)治療的實(shí)踐是貫穿腫瘤治療的全過程，并非僅僅局限于終末期或者難治性腫瘤，精確診斷包括分子診斷和基因組診斷、臨床及影像分期。除了精確外科手術(shù)外，基于腫瘤基因組二代測(cè)序((Next Generation Sequencing, NGS)為患者提供更加多元化的腫瘤相關(guān)信息，因此對(duì)于患者腫瘤情況的綜合分析對(duì)于治療決策至關(guān)重要。其核心目標(biāo)是鎖定決定腫瘤異質(zhì)性和細(xì)胞動(dòng)態(tài)演進(jìn)過程的驅(qū)動(dòng)基因。通常腫瘤驅(qū)動(dòng)基因變異測(cè)序工作組包括分子病理學(xué)家、臨床生物信息學(xué)家，基因組技術(shù)科學(xué)家、基因組變異管理者(genomic variant curators)、臨床實(shí)驗(yàn)室專家一起共同工作，以保證通過臨床腫瘤測(cè)序工作獲得最精確、最有臨床實(shí)用價(jià)值的信息。跨學(xué)科的分子腫瘤委員會(huì)模式(MTB，Molecular Tumor Board)因此應(yīng)運(yùn)而生，為患者的個(gè)性化診療提供討論和分析的平臺(tái)。

3 建立MTB與傳統(tǒng)教學(xué)模式相結(jié)合的繼續(xù)教育體系

3.1 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教學(xué)模式的利與弊傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教學(xué)模式包括以授課為基礎(chǔ)(traditional lecture-based learning，LBL)教學(xué)模式[8]、以問題為基礎(chǔ)(problem based learning，PBL)教學(xué)模式[9]和案例教學(xué)法(case based lwarning，CBL)教學(xué)模式[10]，長(zhǎng)期以來占據(jù)主導(dǎo)地位。但隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的到來，其弊端也日漸顯現(xiàn)。 MTB模式的介入，彌補(bǔ)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教學(xué)的不足，可將腫瘤學(xué)相關(guān)基礎(chǔ)課程與前沿知識(shí)有機(jī)結(jié)合，豐富及立體化精準(zhǔn)腫瘤醫(yī)學(xué)教學(xué)。

3.2 MTB與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)教學(xué)模式的有機(jī)整合

3.2.1 MTB模式的特點(diǎn)和意義 MTB(分子腫瘤專家組)是以腫瘤學(xué)臨床醫(yī)生為主，病理醫(yī)生和生物信息學(xué)家為核心成員，解讀患者病理報(bào)告和基因檢測(cè)報(bào)告，為腫瘤患者制定治療方案的模式；此外，MTB模式還可以腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中存在的信號(hào)通路激活與基因靶點(diǎn)突變等生物學(xué)特征為基礎(chǔ)，分析特定腫瘤突變的臨床意義，尋找循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，探索聯(lián)合用藥的可能等。

3.2.2 精準(zhǔn)治療背景下MTB聯(lián)合PBL、CBL在腫瘤教學(xué)中的應(yīng)用 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式是指在循證醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合個(gè)體的基因狀態(tài)、臨床表現(xiàn)等，針對(duì)特定病例分子生物病理學(xué)特征，精確制定滿足不同患者實(shí)際需求的診斷、預(yù)后判斷及治療策略[11]。

以非小細(xì)胞肺癌為例，遵循CBL、PBL和MTB模式相結(jié)合，探討其在精準(zhǔn)腫瘤學(xué)中的應(yīng)用。例如：60歲男性患者，以左側(cè)肩背部酸痛起病，PET-CT結(jié)果顯示：肺占位伴左側(cè)腎上腺、全身多發(fā)骨轉(zhuǎn)移，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮右側(cè)髂骨占位穿刺活檢，結(jié)果提示轉(zhuǎn)移性腺癌，結(jié)合免疫組化結(jié)果，符合肺腺癌骨轉(zhuǎn)移。針對(duì)此案例的診斷和后續(xù)治療，組織教學(xué)查房和MTB分子腫瘤組討論。

根據(jù)患者的既往資料，初步臨床診斷為肺腺癌伴腎上腺、骨轉(zhuǎn)移(IV期)。對(duì)于初涉臨床腫瘤專業(yè)、精準(zhǔn)化診療思維不強(qiáng)的學(xué)員常誤認(rèn)為這就是最終診斷，但在精準(zhǔn)治療時(shí)代，我國(guó)及國(guó)際多項(xiàng)研究表明由于肺癌系列致癌驅(qū)動(dòng)基因的相繼確定，攜帶驅(qū)動(dòng)基因的非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后為相應(yīng)靶向治療藥物得到明顯改善，延長(zhǎng)生存期。肺癌的分型也由過去單純的病理組織學(xué)分類，進(jìn)一步細(xì)分為基于驅(qū)動(dòng)基因的分子亞型。攜帶EGFR基因敏感突變、ALK融合或ROS-1融合的晚期NSCLC靶向治療的療效與分子分型的關(guān)系已經(jīng)在臨床實(shí)踐中得到充分證實(shí)。這三項(xiàng)突變和融合的檢測(cè)應(yīng)在患者診斷為晚期NSCLC時(shí)即刻進(jìn)行。在此診療規(guī)范和思維引導(dǎo)下，可引入PBL教學(xué)模式，設(shè)計(jì)相關(guān)問題。

肺腺癌常見驅(qū)動(dòng)基因和突變有哪些？什么是TKI？以 EGFR-TKI 為例，已知敏感突變基因型有哪些？哪些已知出現(xiàn)耐藥？出現(xiàn)耐藥的原理是什么？如何逆轉(zhuǎn)耐藥？如何選擇對(duì)應(yīng)的藥物？等等，引導(dǎo)學(xué)員對(duì)相關(guān)基礎(chǔ)知識(shí)的實(shí)踐認(rèn)識(shí)及對(duì)相關(guān)指南的規(guī)范解讀，培養(yǎng)學(xué)員以循證醫(yī)學(xué)指引臨床思維的習(xí)慣及規(guī)范化治療腫瘤的理念。

對(duì)于肺癌患者而言，基因突變的存在與否及基因突變的類型是選擇抗腫瘤藥物的前提條件，不同的治療方式?jīng)Q定患者不同的治療結(jié)局，而基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)體化治療，可以讓患者得到最大程度的獲益。因此，在與患者及其家屬充分告知病情和商討后，對(duì)該患者進(jìn)行NGS檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果提示可能具有臨床意義的體細(xì)胞突變包括CDK4、NKX2-1、GLI1、TP53和EGFR;MSS型，TMB突變負(fù)荷中等。對(duì)此結(jié)果組織MTB多學(xué)科診療模式討論，在討論會(huì)上圍繞后續(xù)治療提出以下3個(gè)問題。

① 臨床意義：重點(diǎn)關(guān)注的基因有哪些。針對(duì)這個(gè)問題，學(xué)員可以通過現(xiàn)場(chǎng)病理學(xué)專家和生物信息學(xué)專家對(duì)NGS結(jié)果的解讀，初步了解到EGFR L858R突變是肺癌亞洲患者中最常見的一種類型；CDK4基因突變可以選用CDK4抑制劑哌柏西利，但適應(yīng)證為乳腺癌非肺癌；TP53在多種腫瘤中都為驅(qū)動(dòng)基因，在特定情況下可能會(huì)降低TKI療效。

② 用藥選擇：指南推薦單藥還是聯(lián)合用藥。在2020NCCN指南中，肺癌一線治療推薦方案包括單藥和聯(lián)合治療，但具體需要根據(jù)患者的ECOG評(píng)分來決定，若體力評(píng)分好，追求更好的療效，可選擇厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗，或是吉非替尼聯(lián)合培美曲塞/鉑類治療，若體力評(píng)分差，可選擇TKI單藥治療。此問題要求學(xué)員在熟練掌握相關(guān)指南的基礎(chǔ)上，通過聆聽討論專家的思路和分析，逐步建立正確的、系統(tǒng)性的、具有人文色彩的精準(zhǔn)診療思維。

③ 跨適應(yīng)證用藥的可行性及策略。在精準(zhǔn)治療中，靶向單個(gè)驅(qū)動(dòng)基因異常的單一用藥療效往往都是短暫的[12]，不同藥物的聯(lián)合是提高療效的手段之一，但同時(shí)也帶來新的臨床挑戰(zhàn)[13]。這個(gè)病例中，TKI聯(lián)合CDK4抑制劑在指南上并未被推薦，但個(gè)案報(bào)道聯(lián)合治療后患者的癌種體積和CEA呈持續(xù)性下降，鑒于跨適應(yīng)癥聯(lián)合用藥屬于超前治療方案且沒有大樣本數(shù)據(jù)作為依據(jù)，故本次治療暫不采用，但可作為后續(xù)備選方案。這個(gè)問題要求學(xué)生需密切追蹤臨床腫瘤學(xué)相關(guān)頂尖雜志的最新進(jìn)展內(nèi)容，也是指引開展科研工作、科研-臨床轉(zhuǎn)化研究工作的重要依據(jù)。學(xué)生可以通過將相關(guān)前沿?zé)狳c(diǎn)文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)與臨床病例特點(diǎn)相結(jié)合，提高分析問題和解決問題的能力，進(jìn)一步完善對(duì)罕見腫瘤、分子分型引導(dǎo)下的精準(zhǔn)診療理念。

精準(zhǔn)治療時(shí)代的臨床腫瘤教學(xué)實(shí)踐中，將MTB結(jié)合PBL、CBL模式，將循證醫(yī)學(xué)、前沿醫(yī)學(xué)與臨床治療的具體病例相結(jié)合，這樣可加深低年資臨床醫(yī)生對(duì)臨床試驗(yàn)有效數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)的理解，更能啟發(fā)高年資臨床醫(yī)師對(duì)療效/預(yù)后相關(guān)標(biāo)記物、治療優(yōu)勢(shì)人群的相關(guān)科研-臨床轉(zhuǎn)化思路的思索，最終實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。

4 結(jié) 語

腫瘤是多基因疾病，是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的最佳選擇[14]。精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的最終目標(biāo)是篩選出最可能獲益于某類藥物或其他治療方式的患者亞群，這就必須從分子層面理解腫瘤特性和臨床決策，而基于分子病理學(xué)的多學(xué)科診療MTB在整合基因組學(xué)分析、促進(jìn)患者個(gè)體化精準(zhǔn)治療過程中擔(dān)任關(guān)鍵角色。將MTB結(jié)合PBL、CBL作為臨床腫瘤繼續(xù)教育的教學(xué)模式，加深學(xué)生對(duì)某一特殊癥狀處理方法的理解并加強(qiáng)對(duì)疑難病癥分析的能力，幫助學(xué)生建立精準(zhǔn)化診療思路，以培養(yǎng)專業(yè)化、具有主動(dòng)學(xué)習(xí)能力的精英醫(yī)學(xué)人才為目標(biāo)，來滿足現(xiàn)代腫瘤學(xué)發(fā)展需求。