金志春運(yùn)用“免疫調(diào)節(jié)保胎法”辨治復(fù)發(fā)性流產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)※

●尹 燕 楊雅琴 指導(dǎo)：金志春1，▲

妊娠是一種半同種異體移植過程。過去普遍認(rèn)為妊娠是一種相對(duì)的免疫抑制狀態(tài)，但這種理論似乎過分簡(jiǎn)化了妊娠免疫。近年來，越來越多的研究表明，妊娠不是孕婦免疫系統(tǒng)受抑制的結(jié)果，而應(yīng)該是一個(gè)免疫調(diào)節(jié)的過程[1]，母-胎之間的免疫調(diào)控不能簡(jiǎn)單地認(rèn)為是母體對(duì)胎兒的免疫耐受或排斥[2]。目前，由于對(duì)妊娠免疫機(jī)制的認(rèn)識(shí)尚不太清楚，以致臨床工作中免疫檢查過度，免疫治療過濫，加重了患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，有可能造成對(duì)胚胎發(fā)育尚未知曉的損害。因此，妊娠免疫治療，應(yīng)根據(jù)當(dāng)前發(fā)展水平，著重免疫調(diào)節(jié)，即調(diào)理全身和局部異常的免疫狀態(tài)。研究表明[3]，中醫(yī)藥對(duì)全身免疫和局部母-胎界面免疫均具有一定的調(diào)節(jié)作用。金志春教授系第六批全國(guó)名老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承導(dǎo)師，業(yè)醫(yī)40余年，在運(yùn)用中藥進(jìn)行生殖免疫調(diào)節(jié)方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，有獨(dú)特的見解，現(xiàn)介紹如下。

1 正氣是免疫的關(guān)鍵

金師認(rèn)為正氣是免疫的關(guān)鍵。人體免疫功能的實(shí)現(xiàn)是通過免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫分子共同完成的，它們之間相互配合、協(xié)調(diào)和制約，共同維持和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，確保機(jī)體的穩(wěn)態(tài)[4]。中醫(yī)所言“正氣”就包括免疫之氣，即免疫功能的體現(xiàn)。正氣是人體維持平衡、抵御病邪侵害能力的總和。當(dāng)人體正氣旺盛時(shí)，免疫力強(qiáng)盛，能清除邪氣，維護(hù)機(jī)體平衡，不生病害；當(dāng)人體正氣虛弱時(shí)，免疫力減退，不能清除邪氣，致使機(jī)體失衡，病患由生，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所言：“正氣存內(nèi)，邪不可干；邪之所湊，其氣必虛?！币虼?，金師認(rèn)為“正氣”與黏膜免疫、細(xì)胞免疫、免疫球蛋白、細(xì)胞因子等密切相關(guān)，正氣的防御功能活動(dòng)與免疫細(xì)胞分布和功能調(diào)節(jié)存在著某些內(nèi)在聯(lián)系。

2 臟腑是免疫的基礎(chǔ)

金師認(rèn)為臟腑是免疫功能的基礎(chǔ)。中醫(yī)五臟的抽象功能屬于神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)，其作用相互交叉而不可分[5]。比如中醫(yī)所言“心藏神，肝主疏泄”，說的是心肝兩臟調(diào)節(jié)人體情志與氣血運(yùn)行，這與交感神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)相對(duì)應(yīng)；“肺主皮毛”，“宣發(fā)衛(wèi)氣于肌腠”，說的是肺臟的黏膜防御機(jī)制，可避免外感疾病發(fā)生，這與黏膜免疫正?？捎行Х烙鈦聿≡⑸锔腥疽恢耓6]；“腎主生長(zhǎng)發(fā)育與生殖”，說的是腎臟功能正常能維持人體的生長(zhǎng)發(fā)育和生殖功能，這與性腺能促進(jìn)人體生長(zhǎng)發(fā)育，調(diào)控生殖器官和生殖內(nèi)分泌功能相似；“脾胃乃氣血生化之源”，說的是脾胃化生的氣血充養(yǎng)全身，是機(jī)體后天營(yíng)養(yǎng)之源，不僅僅包括消化功能的體現(xiàn)，還包括免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)等多器官、多系統(tǒng)的綜合功能，與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。因此，臟腑是免疫的基礎(chǔ)，臟腑功能正常才能確保機(jī)體免疫功能的有效行使。

3 腎脾是生殖免疫的基礎(chǔ)，氣血是生殖免疫的關(guān)鍵

妊娠期母體是通過復(fù)雜的激素-免疫-細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)來調(diào)控妊娠。妊娠期分泌的激素如雌激素、孕激素等顯著變化，具有母胎界面的免疫調(diào)節(jié)作用，是維持妊娠的重要環(huán)節(jié)。在妊娠早期，雌激素和孕激素主要來源于妊娠黃體，并隨著胎盤和胎兒的逐漸發(fā)育而向胎盤胎兒?jiǎn)挝贿^度。雌激素可促進(jìn)子宮和胎盤血管形成，增加子宮和胎盤的血流，從而保證胎兒正常發(fā)育。孕激素對(duì)胎兒起著十分重要的保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)作用。盡管人類對(duì)自身妊娠免疫進(jìn)行了眾多研究，但至今仍只探及冰山一角，許多調(diào)控機(jī)制尚未明了。其中，較為清楚的認(rèn)識(shí)，一是黃體酮的調(diào)控作用，妊娠后黃體酮分泌大量增加，誘導(dǎo)機(jī)體調(diào)整免疫功能以適應(yīng)妊娠，如誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生封閉因子，封閉父系抗原[7]；二是T 輔助細(xì)胞亞群(Th1/Th2 系統(tǒng))及其分泌的細(xì)胞因子對(duì)妊娠調(diào)控所起核心作用[8]，表現(xiàn)在Th1 型免疫對(duì)妊娠具有損傷作用，Th2 型免疫對(duì)妊娠具有保護(hù)作用，妊娠后機(jī)體適當(dāng)調(diào)整Th1/Th2系統(tǒng)，向Th2型免疫漂移，以調(diào)控機(jī)體細(xì)胞免疫和體液免疫達(dá)到新的平衡，有利于帶有父系免疫物質(zhì)的妊娠異物逃逸母體免疫應(yīng)答，有利于妊娠順利進(jìn)行。

基于以上觀點(diǎn)，金師認(rèn)為，中醫(yī)“腎-天癸-沖任-胞宮軸”理論有助于認(rèn)識(shí)母-胎界面的局部免疫細(xì)胞功能的調(diào)整和全身免疫狀態(tài)的平衡。腎通過經(jīng)絡(luò)與胞宮相連，腎藏精，精化氣，腎氣化生天癸，天癸調(diào)節(jié)沖任以維持胞宮經(jīng)孕功能，即形成“腎-天癸-沖任-胞宮軸”生殖調(diào)控功能。“腎主骨生髓”，骨髓微環(huán)境狀態(tài)影響著機(jī)體免疫細(xì)胞的產(chǎn)生及成熟，人體免疫系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)類似于腎中陰陽(yáng)平衡規(guī)律，故腎既是生殖之本，也是免疫之本。具體來說，廣義的腎是指下丘腦-垂體的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及其靶器官內(nèi)分泌細(xì)胞的功能和分泌的激素，如雌、孕激素、Th1/Th2細(xì)胞因子等；天癸為兩性成熟時(shí)分泌的一種能夠促進(jìn)發(fā)育和生殖機(jī)能的物質(zhì)；沖任二脈類似于性腺軸和生殖器官之間反饋的環(huán)路。補(bǔ)腎就是改善卵巢和下丘腦-垂體功能，使性腺軸功能正常，雌、孕激素有規(guī)律分泌，子宮內(nèi)膜發(fā)育完善易于胚胎著床，調(diào)節(jié)腎陰腎陽(yáng)平衡就是調(diào)節(jié)性腺軸正負(fù)反饋的平衡。脾為后天之本，氣血生化之源，妊娠后胎兒全賴母體氣血滋養(yǎng)，而氣血化生于脾胃運(yùn)化之水谷精微，脾氣健運(yùn)則后天水谷之精有源，先天精氣才能得以充養(yǎng)。綜上所述，腎脾在生殖中具有十分重要作用，可以說是生殖免疫的基礎(chǔ)。

氣血是生殖免疫的關(guān)鍵。氣血的通（通暢）盛（充盈）在胚胎形成和發(fā)育過程中具有十分重要的作用。沖為血海，任主胞胎，沖任二脈所容乃氣血；血凝成孕，氣以載胎，故氣血是妊養(yǎng)胞胎的物質(zhì)基礎(chǔ)。沖脈上行支與諸陽(yáng)經(jīng)相通，下行支與腎脈相并而行，為十二經(jīng)氣血匯聚之所；任脈起于胞宮，沿腹正中上行，與三陰經(jīng)分別交會(huì)于“曲骨”“中極”和“關(guān)元”，取三陰經(jīng)精血。沖任二脈連接臟腑和胞宮，運(yùn)行氣血，機(jī)體通過調(diào)節(jié)沖任中氣血的通和盛從而調(diào)控胞宮行經(jīng)或養(yǎng)胎。沖任中流行的氣血，不僅僅是氣血，而應(yīng)是以沖任二脈為連接的上下網(wǎng)絡(luò)調(diào)控系統(tǒng)，包括調(diào)控生殖和性腺功能的生殖性腺軸系統(tǒng)，以及盆腔血液循環(huán)系統(tǒng)和相關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。機(jī)體通過調(diào)控氣血運(yùn)行即可調(diào)節(jié)生殖與性腺功能。因此，調(diào)和氣血即是調(diào)節(jié)沖任及其上下網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，可改善子宮胎盤血液供應(yīng)，促進(jìn)子宮胎盤血管新生，促進(jìn)生殖免疫功能重建，從而有利于胚胎發(fā)育，防止復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生。

4 “免疫調(diào)節(jié)保胎法”的建立及用藥特色

基于“腎是生殖免疫的基礎(chǔ)，氣血是生殖免疫的關(guān)鍵”的觀點(diǎn)，金志春教授提出了“免疫調(diào)節(jié)保胎法”，驗(yàn)之于臨床，產(chǎn)生了良好的效果[9-10]。對(duì)于免疫功能失調(diào)者，采用補(bǔ)腎健脾調(diào)和氣血為基本治法，以補(bǔ)腎為主，健脾益氣、養(yǎng)血活血為輔，使脾腎精氣血相互滋生，相互充養(yǎng)，達(dá)到脾腎精氣充盈，沖任氣血通盛，從而全身和母-胎局部免疫功能平衡，維持胚胎正常發(fā)育。金教授自擬免疫調(diào)節(jié)保胎方為基本方，該方由熟地黃、菟絲子、枸杞子、山藥、山萸肉、黃芪、當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、白芍、香附、甘草組成。君藥熟地、菟絲子、枸杞子、山茱萸等滋腎藥物可改善下丘腦-垂體-卵巢生殖軸調(diào)節(jié)功能，糾正生殖免疫抗體，維持母胎界面免疫耐受[11]；黃芪、白術(shù)、山藥健脾益氣共為臣藥，使脾氣健運(yùn)后天氣血化生有源，先天之精才能得以充養(yǎng)；當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，白芍滋陰養(yǎng)血柔肝，香附理氣行滯，共為佐藥，其中，活血中藥具有調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)異常，改善子宮胎盤血液供應(yīng)，抗血栓形成的功效[12]；甘草調(diào)和諸藥為使藥。全方共用，具有補(bǔ)腎健脾，益氣養(yǎng)血，行氣活血之功，可以調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌狀態(tài)，改善血液循環(huán)，抑制血栓形成，用于防治因腎虛、氣血不足、血液循環(huán)不良所致之滑胎。

臨床應(yīng)用時(shí)，根據(jù)個(gè)人身體狀態(tài)、腎陰腎陽(yáng)和脾氣虛衰以及氣血虛滯程度，結(jié)合兼癥，以基本方為基礎(chǔ)辨證加減用藥。免疫功能亢進(jìn)、生殖免疫抗體陽(yáng)性者，常兼濕熱、氣滯、痰濕等，臨床常分別選用茵陳、黃柏清利濕熱，香附、郁金疏肝行氣，陳皮、薏苡仁化痰祛濕；免疫功能低下者，常兼有腎虛、氣虛、血虛、血瘀等，常分別選用補(bǔ)骨脂、仙靈脾、巴戟天溫補(bǔ)腎陽(yáng)，女貞子、旱蓮草滋補(bǔ)腎陰，黨參補(bǔ)氣，丹參養(yǎng)血活血，香附子、益母草行氣活血。孕前在基本方基礎(chǔ)上，辨證調(diào)理以助孕，具體用藥參考前述加減；孕后在基本方基礎(chǔ)上補(bǔ)腎培元以安胎，如加用川續(xù)斷、桑寄生、杜仲等。大量的臨床實(shí)踐證明，“免疫調(diào)節(jié)保胎法”能較好地調(diào)節(jié)異常的免疫狀態(tài)，對(duì)免疫功能異常所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者，療效顯著。

5 臨床應(yīng)用舉例

案1杜某，37歲，因“2次不良孕育”欲生育二孩于2018 年4 月18 日就診。患者于2015 年孕40 余天自然流產(chǎn)行清宮術(shù)，2017 年孕2 月胚胎停育行清宮術(shù)。平素月經(jīng)周期27～30天，經(jīng)期4天，量少，末次月經(jīng)為2018 年3 月23 日，G3A2P1,2007 年剖腹產(chǎn)一胎。近1年來月經(jīng)量較前減少一半，少許血塊，輕度痛經(jīng)。平素腰酸，怕冷，小腹涼感，納可，寐欠安，起夜1～2次，二便調(diào)，觀其口唇發(fā)暗，舌質(zhì)暗苔薄，舌下靜脈曲張，脈細(xì)澀。輔助檢查：2018年1月內(nèi)分泌檢查正常，丈夫精液常規(guī)檢查正常；生殖免疫抗體：抗心磷脂抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗絨毛膜促性腺激素抗體IgM陽(yáng)性，余陰性。西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。中醫(yī)診斷：滑胎，辨為腎虛血瘀型。治法：補(bǔ)腎活血，調(diào)補(bǔ)沖任。自擬方：（1）菟絲子15 g，補(bǔ)骨脂10 g，杜仲15 g，川續(xù)斷15 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，白芍15 g，枸杞15 g，黃芪15 g，桑寄生15 g，黨參15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，丹參15 g，丹皮15 g，桂枝10 g，紅花10 g，益母草10 g。共28劑，每日1劑，平時(shí)服用。（2）當(dāng)歸10 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，益母草15 g，川牛膝15 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g。共5劑，經(jīng)期服用以活血通經(jīng)，每日1劑。囑暫時(shí)避孕。

2018 年5 月20 日二診：月經(jīng)量增多，血塊少，痛經(jīng)，無明顯腰酸，舌質(zhì)暗苔薄，脈沉細(xì)，復(fù)查生殖免疫全套均轉(zhuǎn)陰。效不更方，再服用2個(gè)月。

2018 年8 月6 日三診：月經(jīng)量基本正常，無痛經(jīng)，舌質(zhì)暗紅苔薄，脈沉弱，建議本月試孕，于月經(jīng)第12天B 超監(jiān)測(cè)卵泡,內(nèi)膜1.1 cm，B 型，右側(cè)卵巢見優(yōu)勢(shì)卵泡2.1 cm×1.8 cm。指導(dǎo)同房，同房后補(bǔ)腎溫陽(yáng)以促進(jìn)胚胎著床，藥用：上方去丹參、丹皮、桂枝、紅花、益母草，加仙靈脾10 g，巴戟天10 g，共14 劑，每日1劑。

2018年8月27日四診：查血清絨毛膜促性腺激素（β-hCG）117.30 mIU/ml，雌二醇（E2）56.6 pg/ml，孕酮（P）25.01 ng/ml。舌質(zhì)暗苔薄，脈滑。治法以補(bǔ)腎益氣，活血安胎為主。自擬免疫調(diào)節(jié)保胎方加減，藥用：菟絲子15 g，補(bǔ)骨脂10 g，山藥15 g，當(dāng)歸10 g，山茱萸15 g，川續(xù)斷15 g，桑寄生15 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，川芎10 g，白芍15 g，白術(shù)10 g，益母草5 g，黃芩10 g，黃芪15 g，香附10 g；輔以補(bǔ)佳樂、益瑪欣聯(lián)合保胎治療，至孕3 月余停藥。隨訪：孕12 周超聲提示單活胎，NT值正常，轉(zhuǎn)產(chǎn)科定期產(chǎn)檢。

按本例屬于自身免疫性抗體致反復(fù)流產(chǎn)的典型病例?；颊咴? 次流產(chǎn)，就診時(shí)有腎虛血瘀的表現(xiàn)，多種抗生殖抗體陽(yáng)性，生殖免疫功能異常。針對(duì)病機(jī)，孕前采用補(bǔ)腎活血化瘀，使腎氣充盈，瘀祛血行，沖任調(diào)暢，故可清除自身特異性抗體，適時(shí)同房而孕；孕后采用補(bǔ)腎益氣，活血養(yǎng)胎。通過補(bǔ)腎健脾，調(diào)和氣血，達(dá)到機(jī)體免疫平衡，從而利于受孕和胚胎正常發(fā)育。

案2唐某，30歲，因“生化妊娠3次”于2018年2月6 日就診?；颊呓? 年3 次行胚胎移植術(shù)，均為生化妊娠。2008年人流1次。平素月經(jīng)周期30～33天，經(jīng)期7 天，量中，色淡紅，無血塊，無痛經(jīng)，腰酸不適，神疲困倦，經(jīng)期易感冒，夜尿頻，大便2次/日，質(zhì)溏薄，舌質(zhì)淡苔白略厚，脈細(xì)弱。末次月經(jīng)為2018 年1 月6日。輔助檢查：雙方染色體正常；丈夫精液常規(guī)檢查正常；2015 年子宮輸卵管造影正常；TORCH 陰性；生殖免疫抗體陰性；NK 25%（升高），T 細(xì)胞亞群CD3+56%（下降），CD3+/CD4+26.5%（下降），Th1/Th2 升高，腫瘤壞死因子（TNF-α) 8.75 pg/ml（升高）。西醫(yī)診斷：復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。中醫(yī)診斷：滑胎，辨為脾腎兩虛，沖任不固證。治法：補(bǔ)腎健脾化濕，調(diào)理沖任。自擬方：（1）菟絲子15 g，補(bǔ)骨脂10 g，枸杞15 g，當(dāng)歸10 g，川續(xù)斷15 g，桑寄生15 g，女貞子15 g，川芎10 g，白芍15 g，黃芪15 g，丹參15 g，白術(shù)10 g，山藥15 g，薏苡仁15 g，旱蓮草15 g，茯苓15 g，砂仁10 g。共28 劑，平時(shí)服用，每日1 劑。（2）當(dāng)歸10 g，川芎10 g，桃仁10 g，紅花10 g，川牛膝15 g，益母草15 g，三棱10 g，莪術(shù)10 g。共5 劑，月經(jīng)期服。治療1 個(gè)月后，腰酸乏力明顯好轉(zhuǎn)，大便成形，每日1 次。舌質(zhì)紅苔薄，脈沉細(xì)。守上方再服用2 個(gè)月，經(jīng)期方同前。囑自然試孕。

2018年5月22日二診：月經(jīng)第3天開始服用來曲唑2粒/日，連服5天，月經(jīng)第13天B超監(jiān)測(cè)，子宮內(nèi)膜1.12 cm，右側(cè)卵巢見2 個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡，分別為2.8 cm×2.6 cm及1.9 cm×1.5 cm，指導(dǎo)同房，同房后補(bǔ)腎助陽(yáng)健黃體，藥用：上方去丹參、薏苡仁、砂仁，加仙靈脾10 g，巴戟天10 g。共14 劑，每日1 劑。輔以黃體酮膠囊連服10天。

2018年6月18日三診：停經(jīng)39天，伴少許褐色分泌物，無腹痛,舌質(zhì)紅苔薄黃，脈滑。查血β-hCG 639.8 mIU/ml，雌二醇412.6 pg/ml，孕酮26.15 ng/ml，D-二聚體0.44 ug/ml，復(fù)查NK 18.3%（正常），CD3+/CD4+29%（下降），TNF-α(-)。治法：補(bǔ)腎健脾，益氣養(yǎng)血安胎。自擬免疫調(diào)節(jié)保胎方加減，藥用：菟絲子15 g，補(bǔ)骨脂10 g，枸杞15 g，杜仲10 g，川斷15 g，桑寄生15 g，女貞子15 g，旱蓮草15 g，白術(shù)10 g，黃芪15 g，山藥15 g，山茱萸15 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，白芍15 g，益母草5 g；輔以益瑪欣、芬嗎通，至孕4月余停藥。孕12周超聲提示單活胎，轉(zhuǎn)產(chǎn)科產(chǎn)檢。

按本例屬于細(xì)胞免疫功能異常所致復(fù)發(fā)性流產(chǎn)典型病例?；颊咭蛩伢w脾腎兩虛，氣血不足，脾虛濕阻，孕后沖任不固、氣血不和難以養(yǎng)胎，出現(xiàn)反復(fù)生化妊娠。針對(duì)病因，孕前補(bǔ)腎健脾兼化濕，濕祛則氣血調(diào)暢，有助于調(diào)整細(xì)胞免疫達(dá)到平衡，利于胚胎著床；孕后補(bǔ)腎健脾、調(diào)和氣血，及時(shí)補(bǔ)充性激素水平，促進(jìn)胎兒發(fā)育，通過孕前孕后調(diào)補(bǔ)，脾腎健旺、氣血通盛，機(jī)體免疫功能得到改善，從而有利妊娠。