完帶湯化裁聯(lián)合西藥治療復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病的Meta分析

●梁玉燕 陳錦紅 吳涢婷 曾麗雪

外陰陰道假絲酵母菌病主要由酵母菌引起，以陰道豆腐渣或凝乳樣分泌物增多，陰道瘙癢或灼痛、甚至性交痛等為主要癥狀。酵母菌屬機(jī)會(huì)致病菌，僅當(dāng)全身或陰道局部免疫力下降，陰道微生態(tài)改變，才會(huì)發(fā)病。1年內(nèi)有癥狀的發(fā)作達(dá)4次或4次以上，且真菌學(xué)檢查陽性，稱為復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌?。╮e?current vulvovaginal candidiasis，RVVC）[1-3]。全球每年約1.38 億婦女患RVVC，3.72 億婦女一生中反復(fù)受RVVC 影響，每年造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可高達(dá)14390 億美元[1]。目前尚無成熟的方案治療RVVC，多使用抗真菌藥物，指南[2]推薦對(duì)每月規(guī)律性發(fā)作者在發(fā)作前預(yù)防用藥1次，連續(xù)使用6個(gè)月；對(duì)于沒有規(guī)律發(fā)作的患者，可每周用藥1次，預(yù)防發(fā)作，連續(xù)6個(gè)月。

中醫(yī)雖無RVVC病名的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)和癥狀，可將其歸于“帶下病”“陰癢病”范疇。中西醫(yī)結(jié)合治療RVVC，發(fā)揮各自優(yōu)勢(shì)，可提高療效，減少?gòu)?fù)發(fā)[3]。完帶湯出自《傅青主女科》[4]，廣泛用于脾虛濕注帶下病的治療，文中“終年累月”“白滑之物”的描述與RVVC 的“反復(fù)發(fā)作，帶下豆腐渣”尤為相似。完帶湯治療RVVC 具有較好的療效[5]，但尚缺乏較高循證評(píng)價(jià)。本文通過Meta 分析評(píng)價(jià)完帶湯化裁聯(lián)合西藥治療RVVC 的效果，以期為RVVC 治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 篩選標(biāo)準(zhǔn)（1）研究類型：臨床隨機(jī)對(duì)照研究。（2）研究對(duì)象：符合RVVC診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-3]的患者。年齡、病程不限。（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組為完帶湯化裁聯(lián)合常規(guī)西藥治療，對(duì)照組為常規(guī)西藥治療。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要指標(biāo)為有效率、復(fù)發(fā)率；次要指標(biāo)為癥狀評(píng)分、陰道微生態(tài)、不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）包含其它中醫(yī)治療措施（外洗、針灸）的試驗(yàn)；（2）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略檢索CNKI、Sinomed、WanFang、VIP、PubMed、Embase、Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫，自建庫至2019 年12 月。中文檢索式：（外陰陰道假絲酵母菌病or 念珠菌陰道炎o(hù)r 霉菌性陰道炎）and 完帶湯；英文檢索式：“Vulvovaginal candidiasis”and“Wan Dai Decoction”。

1.4 資料提取與分析2位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，并進(jìn)行核對(duì)及質(zhì)量評(píng)價(jià)，若遇分歧則討論或咨詢第3位研究者進(jìn)行解決。反復(fù)篩選文獻(xiàn)，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，確定最終納入文獻(xiàn)。整理文獻(xiàn)資料，包括：文獻(xiàn)來源、樣本量、人口學(xué)基線特征（年齡）、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、隨訪時(shí)間。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)用Cochran工具評(píng)估，包括：隨機(jī)方法；分配隱藏；實(shí)施偏倚；測(cè)量偏倚；隨訪偏倚；報(bào)告偏倚；其它偏倚。方法使用恰當(dāng)正確的為低風(fēng)險(xiǎn)(Low risk)，只提及方法但未具體闡述為不明風(fēng)險(xiǎn)(Unclear risk)，方法運(yùn)用不當(dāng)?shù)臑楦唢L(fēng)險(xiǎn)(High risk)。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析運(yùn)用Review Manager 5.3 軟件對(duì)納入研究的指標(biāo)進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料和連續(xù)變量資料分別以相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(relative risk，RR)和均差(Mean Deviation，MD) 為效應(yīng)指標(biāo)，結(jié)果均以效應(yīng)值及95%的可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示。I2判斷各納入研究間異質(zhì)性的大小。若I2≤50%時(shí)，研究結(jié)果間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；反之，若I2>50%，則存在高度異質(zhì)性，需尋找異質(zhì)性來源，行亞組分析，若未能找到，則用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果依照上述檢索策略，從各個(gè)數(shù)據(jù)庫中初步檢索到171篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得119 篇文獻(xiàn)，閱讀摘要后獲得25 篇文獻(xiàn)，再通過閱讀全文，共納入10個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，均為中文文獻(xiàn)[6-15]?？偣布{入RVVC 患者1075 例，其中試驗(yàn)組545 例，對(duì)照組530 例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量分析隨機(jī)分組：有4 個(gè)研究采用隨機(jī)數(shù)字表分組，評(píng)為L(zhǎng)ow risk；6 個(gè)研究?jī)H提到隨機(jī)，未說明具體方法，評(píng)為Unclear risk。數(shù)據(jù)完整性：7個(gè)研究無缺失數(shù)據(jù)，評(píng)為L(zhǎng)ow risk；3個(gè)研究提及脫落，但未說明對(duì)結(jié)局是否有影響，評(píng)為Unclear risk。所有研究均未提及盲法、隱匿分組和是否存在選擇性報(bào)告及其它偏倚風(fēng)險(xiǎn)，故均評(píng)為Unclear risk。見圖2。

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖所占比例

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 8 項(xiàng)研究報(bào)告了臨床有效率，共922 例患者（試驗(yàn)組471 例，對(duì)照組451 例），存在高度異質(zhì)性(P<0.00001，I2=91%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明試驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.15，95%CI(1.01，1.32)，P=0.03]。見圖3。

圖3 完帶湯化裁聯(lián)合西藥治療RVVC有效率的Meta分析

2.3.2 復(fù)發(fā)率 6項(xiàng)研究共541例患者，報(bào)告了隨訪3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率，同質(zhì)性較好(P=0.73，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明在隨訪3 個(gè)月的復(fù)發(fā)率方面，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.22，95%CI（0.10，0.49），P=0.0002]。3 項(xiàng)研究共384 例患者，報(bào)告了隨訪6個(gè)月的復(fù)發(fā)率，同質(zhì)性較好（P=0.58，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果表明在隨訪6 個(gè)月的復(fù)發(fā)率方面，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.31，95%CI（0.15，0.64），P=0.002]。還有4 項(xiàng)研究報(bào)告了其它隨訪時(shí)間的復(fù)發(fā)率，結(jié)果同樣表明兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.46，95%CI（0.33，0.64），P<0.00001]。結(jié)果表明，在復(fù)發(fā)率方面，試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組。見圖4。

圖4 完帶湯化裁聯(lián)合西藥治療RVVC復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.3.3 陰道癥狀臨床評(píng)分 3 項(xiàng)研究對(duì)陰道癥狀總臨床評(píng)分進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，共144例患者（試驗(yàn)組76例，對(duì)照組68例），存在臨床異質(zhì)性（P<0.00001，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明兩組均可改善陰道癥狀，但兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[MD=-0.98，95%CI（-2.09，0.13），P=0.08]，見圖5。

圖5 完帶湯化裁聯(lián)合西藥治療RVVC癥狀評(píng)分的Meta分析

2.3.4 陰道微生態(tài) 有3 個(gè)研究報(bào)告了陰道PH 值，有2 個(gè)研究報(bào)告了酵母菌、乳酸桿菌、球菌、其它桿菌，其中，乳酸桿菌屬于有益的陰道菌群[16]。Meta 分析結(jié)果提示兩組在陰道PH值、酵母菌、乳酸桿菌比較上，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其Meta分析結(jié)果分別為[MD=-0.18，95%CI（-0.30,-0.05），P=0.005]、[MD=-0.57，95%CI（-1.11，-0.03），P=0.04]、[MD=1.35，95%CI（1.22，1.49），P<0.00001]。因此，試驗(yàn)組在改善陰道微生態(tài)方面優(yōu)于對(duì)照組。見表2。

表2 完帶湯化裁聯(lián)合西藥治療RVVC的陰道微生態(tài)Meta分析結(jié)果

2.4 不良反應(yīng)僅1項(xiàng)研究[7]報(bào)告了不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、頭暈），兩組之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.5 發(fā)表性偏倚進(jìn)行Meta分析的各個(gè)結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量均少于10 篇，故都未進(jìn)行漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。但納入的研究都為中文文獻(xiàn)，結(jié)果基本為陽性結(jié)果，故不排除發(fā)表偏倚的存在。

3 討論

RVVC 多屬“帶下病”，歷代醫(yī)家多從濕論治[4,17]。濕邪是帶下的主要病理因素，具有黏滯趨下的性質(zhì)，故使得外陰陰道假絲酵母菌病反復(fù)發(fā)作，形成RV?VC。研究表明正虛濕伏是RVVC 的主要病機(jī)[18-19]，正虛是其本，濕邪內(nèi)伏是其標(biāo)。正虛多責(zé)之于脾虛。飲食傷及脾胃，或過勞傷脾，或情緒郁結(jié)，木盛乘脾，均致脾損，運(yùn)化失司，水谷不能化生氣血，反聚成濕，流注下焦，損傷任帶，而致帶下[17]。完帶湯方中黨參、山藥、甘草健脾益氣；陳皮、蒼白術(shù)健脾化濕，行氣和胃；柴胡、白芍疏肝柔肝，升陽除濕；車前子清利濕濁；少佐芥穗辛散祛風(fēng)勝濕。全方藥物各施其效，從而達(dá)到健脾調(diào)肝，升陽除濕之功[4]。

西藥治療RVVC 主要著眼于規(guī)范用藥、降低耐藥性，并尋找對(duì)病原菌敏感的抗菌藥[19]。但抗真菌治療僅能消除癥狀，僅治標(biāo)，未解決復(fù)發(fā)原因，故降低復(fù)發(fā)的效果不佳[18,20]。中醫(yī)在治療上強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治，注重治未病，標(biāo)本兼施，未病先防[18]。RVVC 反復(fù)發(fā)作，其發(fā)病機(jī)制及治療方法與單次發(fā)作有所不同，病菌轉(zhuǎn)陰后的治療應(yīng)注重運(yùn)化余濕和防濕復(fù)入。完帶湯健脾升陽，可運(yùn)化余濕，且助水谷化生氣血，使正氣盛，抗邪力強(qiáng)，邪難入侵，防濕復(fù)入[18]。

目前關(guān)于RVVC的研究，多圍繞在陰道微生態(tài)及陰道局部免疫兩方面[21-22]。健康的陰道微生態(tài)是以乳酸桿菌屬為主導(dǎo)，可形成重要防線，通過分解糖原產(chǎn)生乳酸降低PH值、產(chǎn)生H2O2、競(jìng)爭(zhēng)黏附等機(jī)制降低假絲酵母菌的毒力，提高免疫防御機(jī)制，保護(hù)陰道微生態(tài)平衡[22-23]。本研究表明完帶湯化裁可增加陰道乳酸桿菌群，保護(hù)陰道微生態(tài)。細(xì)胞免疫在預(yù)防和治療RVVC 方面起重要作用，輔助性T 淋巴細(xì)胞(T-helper lymphocyte，Th) 在細(xì)胞免疫中處于核心地位，Th1 能增加機(jī)體對(duì)酵母菌的抵抗力，而Th2 則作用相反[19,24]。有研究表明完帶湯可以改善陰道過敏反應(yīng)及削弱Th2主導(dǎo)地位，從而改善陰道局部免疫功能[25]。綜上，完帶湯可有效地治療RVVC，與其增加陰道乳酸桿菌，改善陰道微生態(tài)和陰道局部免疫相關(guān)。但由于納入的研究中，以陰道微生態(tài)和陰道免疫因子作為觀察指標(biāo)的文獻(xiàn)偏少，今后應(yīng)進(jìn)一步開展更多、更深入的研究，以期進(jìn)一步探討完帶湯治療RVVC的作用機(jī)理。

本研究結(jié)果表明，完帶湯化裁聯(lián)合西藥治療RV?VC可以明顯提高總有效率，降低復(fù)發(fā)率，并且改善陰道微生態(tài)。但是，本研究尚存在一定的局限性：（1）納入的研究質(zhì)量較低，均為中文文獻(xiàn)，不包括尚未發(fā)表的文獻(xiàn)，合并的原始研究數(shù)量少，未進(jìn)行發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；（2）完帶湯為脾虛帶下的代表方，原始研究中僅有5項(xiàng)研究納入中醫(yī)證型，且部分研究使用完帶湯化裁藥物劑量、服用時(shí)間、療程略有差別，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響；（3）納入的研究中，西藥和療程缺乏統(tǒng)一方案，可能致結(jié)果偏差；（4）納入的研究結(jié)局指標(biāo)不同，較單一，隨訪時(shí)間不同，會(huì)對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響，且不利于對(duì)作用機(jī)理進(jìn)行研究；（5）在安全性上，僅1篇報(bào)告了不良反應(yīng)?？梢钥闯?，由于納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量限制，結(jié)論可能存在偏差，因此，期待今后開展針對(duì)于RVVC的中醫(yī)證型調(diào)查及證候評(píng)分研究，規(guī)范完帶湯的應(yīng)用，增加樣本，設(shè)計(jì)開展多中心、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，為循證醫(yī)學(xué)提供證據(jù)，同時(shí)可對(duì)疾病的發(fā)生及藥物的治療機(jī)理進(jìn)一步探索。