慢性乙肝抗病毒治療過(guò)程中低病毒血癥對(duì)病毒學(xué)與肝臟獲益的影響

鄒銘南，蔡大川,2，任紅,2

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科；2.重慶醫(yī)科大學(xué)病毒性肝炎研究所·感染性疾病分子生物學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400010)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染呈世界性流行，據(jù)WHO報(bào)道全球約有2.57億慢性HBV感染患者，每年約有88.7萬(wàn)人死于HBV感染，其中肝硬化和原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)患者中由HBV所致者分別為30% 和45%[1]。據(jù)估計(jì)，目前我國(guó)一般人群HBsAg流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約7 000萬(wàn)例，其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)患者約2 000～3 000萬(wàn)例[2]。未經(jīng)治療的CHB肝硬化年發(fā)生率為2%～10%，而在我國(guó)肝硬化患者中，由乙型肝炎病毒所致者占77%。代償期肝硬化患者進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%，失代償期肝硬化患者5年生存率僅14%～35%。非肝硬化HBV感染者的肝細(xì)胞癌年發(fā)生率為0.5%～1.0%，肝硬化患者肝細(xì)胞癌年發(fā)生率則為3%～6%[1]。

在CHB的治療中，病毒的抑制情況與疾病的進(jìn)展密切相關(guān)，病毒載量越低，進(jìn)展為肝硬化HCC的風(fēng)險(xiǎn)也越低。來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的REVEAL研究報(bào)道[3]，作為HBV感染自然史的標(biāo)志性研究，發(fā)現(xiàn)HBV DNA水平與肝硬化和HCC發(fā)生有關(guān)。此后亦有多項(xiàng)研究證明了此觀點(diǎn)[4-6]。因此，為了降低HBV感染相關(guān)病死率，抗病毒是基本的治療措施，對(duì)減少肝功能失代償、肝硬化和肝癌的發(fā)生率十分重要。

為了減少乙肝相關(guān)并發(fā)癥，降低肝硬化、肝硬化失代償和肝癌的發(fā)生率，降低與此相關(guān)的病死率、改善患者生活質(zhì)量，各大指南對(duì)于符合治療標(biāo)準(zhǔn)的慢乙肝人群有明確的推薦意見(jiàn)，目前將丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide，TAF)、替諾福韋酯(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、恩替卡韋(entecavir，ETV)作為抗乙肝病毒治療的一線藥物。新版中國(guó)慢乙肝防治指南也提出CHB的治療目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、肝細(xì)胞癌和其他并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)此，國(guó)內(nèi)專(zhuān)家共識(shí)[7]推薦長(zhǎng)期抗乙肝病毒治療后HBV DNA<20 IU/mL，國(guó)外指南[8-9]則要求HBV DNA<10 IU/mL。

然而研究[10-13]表明，即使是使用恩替卡韋、替諾福韋這樣的一線藥物抗乙肝病毒治療，仍有20%～37.9%的患者在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中仍未獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答(complete virologic response，CVR)或不能維持持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(maintain virologic response，MVR)，其HBV DNA水平低于2 000 IU/mL，但間歇或持續(xù)高于最低檢測(cè)下限，即為低病毒血癥狀態(tài)(low-level viremia，LLV)。低病毒血癥一詞最初來(lái)源于艾滋病抗病毒治療領(lǐng)域，然而目前在乙肝領(lǐng)域也發(fā)現(xiàn)低病毒血癥的存在，且與較差的臨床結(jié)局相關(guān)[12-14]。目前認(rèn)為低病毒血癥狀態(tài)有兩種類(lèi)型，其一為HBV感染后處于免疫控制期，即e抗原(HBeAg)陰性的非活動(dòng)性HBsAg攜帶狀態(tài)，另一種則為慢性HBV感染患者經(jīng)核苷(酸)類(lèi)似物[(nucleos(t)ide analogues，NAs]治療后仍未取得完全性病毒學(xué)應(yīng)答的狀態(tài)。本文所討論的即為后一種。

1 低病毒血癥發(fā)生的影響因素

藥物用量、服藥方式、患者的依從性等現(xiàn)實(shí)因素是導(dǎo)致LLV的重要原因[15-17],但研究表明仍有部分患者在規(guī)范使用ETV、TAF、TDF這類(lèi)一線抗乙肝病毒藥物治療1年以上后仍處于低病毒血癥狀態(tài)[10-13]。其原因可能如下：(1)耐藥：一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[13]納入258例接受ETV單藥治療的慢乙肝患者，回顧性對(duì)比耐藥患者與非耐藥患者在ETV治療24周時(shí)的特征，耐藥組中部分應(yīng)答(PVR)的患者比例顯著高于非耐藥組，提示抗病毒治療后HBV DNA 水平和治療24周時(shí)的病毒學(xué)應(yīng)答可能與耐藥緊密關(guān)聯(lián)。(2)與肝細(xì)胞內(nèi)HBV RNA、肝纖維化病理分期相關(guān)：Wang等[18]納入接受恩替卡韋治療大于1年且血清HBV DNA未檢出的慢乙肝患者的研究結(jié)果表明，慢乙肝患者HBV抑制不充分，其血清和肝細(xì)胞內(nèi)HBV RNA與肝纖維化病理分期顯著相關(guān)。(3)與cccDNA相關(guān)：共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)半衰期長(zhǎng)，難以從體內(nèi)徹底清除，這可能是導(dǎo)致檢出低水平的HBV DNA的原因之一[19]。(4)基線高HBV DNA水平：Yuen等[20]的對(duì)恩替卡韋初治的222例患者進(jìn)行了為期三年的研究發(fā)現(xiàn)，所有基線時(shí)HBV DNA水平<108拷貝/mL的患者在恩替卡韋三年的治療后均可達(dá)到HBV DNA低于檢出下限，而在基線時(shí)HBV DNA>108拷貝/mL的34例患者中，有8例治療三年后仍可檢測(cè)到HBV DNA病毒，8例中有6例為乙肝低病毒血癥狀態(tài)。(5)治療方案的影響：在艾滋病領(lǐng)域，有研究認(rèn)為L(zhǎng)LV的發(fā)生還與高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HARRT)的方案選擇相關(guān)[21]。但在乙肝領(lǐng)域，以往使用阿德福韋酯、拉米夫定等抗病毒藥物治療，其有效性低于目前的恩替卡韋、替諾福韋，完全病毒應(yīng)答率相對(duì)較低，但目前各大指南已將恩替卡韋和替諾福韋作為乙肝抗病毒治療的一線用藥，臨床亦可見(jiàn)大部分患者使用恩替卡韋和替諾福韋抗病毒治療，但目前似乎較少研究對(duì)于兩種藥物使用后的低病毒血癥發(fā)生率進(jìn)行比較。既往EASL指南提到ETV治療48周或52周，HBeAg陽(yáng)性或陰性患者的HBV DNA檢出率為33%和10%(HBV DNA<60～80 IU/mL)，TDF治療48周或52周，HBeAg陽(yáng)性或陰性患者的HBV DNA檢出率為24%和7%[22]。TAF治療48周HBeAg陽(yáng)性或陰性患者的HBV DNA檢出率為36%和7%(HBV DNA>29 IU/mL)[23-24]。具體對(duì)不同一線藥物之間出現(xiàn)LLV的情況還需要進(jìn)一步研究實(shí)踐。

2 LLV與臨床結(jié)局

2.1 與乙肝抗病毒治療患者的耐藥發(fā)生相關(guān)

2017年發(fā)表在Clinical and Molecular Hepatology上的一項(xiàng)研究[25]分析比較了恩替卡韋治療后耐藥患者與非耐藥患者的臨床特征差異，發(fā)現(xiàn)ETV耐藥與治療24周時(shí)未達(dá)到完全病毒學(xué)應(yīng)答顯著相關(guān)。該研究納入258例接受恩替卡韋單藥治療的慢乙肝患者，其中56例為NAs經(jīng)治患者，202例為恩替卡韋初治患者，結(jié)果8例患者出現(xiàn)基因耐藥，但分析顯示恩替卡韋經(jīng)治與否與耐藥的出現(xiàn)并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多因素分析顯示基線治療后6個(gè)月HBV DNA載量和CVR缺失是發(fā)生耐藥的顯著獨(dú)立影響因素。提示不完全病毒學(xué)應(yīng)答與發(fā)生乙肝抗病毒耐藥相關(guān)。香港的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究[26]，納入440例隨訪(34±9)月的慢乙肝患者(其中HBeAg陰性者160例)，這些患者均使用恩替卡韋0.5 mg/d抗乙肝病毒治療并且治療療程至少24個(gè)月，至少每6個(gè)月復(fù)查1次HBV DNA，該研究中HBV DNA檢測(cè)下限為20 IU/mL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第1、2、3年的累積維持病毒抑制率分別為76.5%、83.0%、88.3%。第12月時(shí)HBV DNA不可測(cè)者324例，可測(cè)者116例。12月時(shí)HBV DNA不可測(cè)組的3年累積維持病毒抑制率為99.1%(95%CI：98.6～99.6)，與之相比未獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)維持原方案治療，其3年累積病毒學(xué)抑制率僅為57.5%(95%CI：52.7～62.3，P<0.001)。并且在該研究中，還發(fā)現(xiàn)12月時(shí)未完全獲得病毒學(xué)應(yīng)答的患者隨著時(shí)間延長(zhǎng)(1、2、3年分別為1.7%、2.6%、2.6%)，其累積耐藥發(fā)生率高于獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者(1～3年均為0%，P=0.004)。

2.2 與肝纖維化進(jìn)展相關(guān)

研究[27]發(fā)現(xiàn)，即使經(jīng)過(guò)有效的乙肝抗病毒治療，仍有11%的患者出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展。北京友誼醫(yī)院的一項(xiàng)研究[12]，探討了接受ETV治療的CHB患者肝纖維化進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，共納入具有基線和治療后78周肝組織活檢結(jié)果的患者239例，所有患者均為初治的慢性HBV感染患者，其中位基線HBV DNA水平為6.5logmL，研究HBV DNA檢測(cè)下限為20 IU/mL，均予以恩替卡韋治療。單因素和多因素分析顯示，78周時(shí)HBV DNA的檢出率與肝纖維化的進(jìn)展相關(guān)(OR=4.84，95%CI：1.3～17.98，P=0.019)。78周時(shí)血清中HBV DNA的檢出率在肝纖維化進(jìn)展的患者中較高(50%)，而肝纖維化減輕患者為19%，肝纖維程度不清組為26%(P=0.015)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)與肝纖維化逆轉(zhuǎn)患者相比，肝纖維化進(jìn)展的患者病毒應(yīng)答率更低，且多數(shù)患者病毒載量維持在20～200 IU/mL，因此他們推測(cè)低病毒血癥仍然可能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。土耳其的研究員開(kāi)展了一項(xiàng)回顧性研究[28]，在年輕的未抗病毒治療的慢乙肝LLV患者中，依然有近三分之一存在明顯的肝纖維化。肝活檢提示139例LLV(HBV DNA<2 000 IU/mL)中42例出現(xiàn)明顯的肝纖維化，達(dá)到30.2%。這也說(shuō)明低病毒血癥亦可出現(xiàn)肝纖維化程度進(jìn)展。

2.3 與肝癌發(fā)生相關(guān)

韓國(guó)Sinn等[29]納入了符合研究標(biāo)準(zhǔn)的385例無(wú)抗病毒治療史的基線低病毒載量(HBV DNA 12～1 999 IU/mL)HBV感染代償期肝硬化患者，將完全病毒學(xué)應(yīng)答定義為血清HBV DNA水平不可測(cè)(<12 IU/mL)，中位隨訪5.6年，基線低病毒血癥的代償期肝硬化患者其5年肝癌累積發(fā)病率為2.2%。在未行抗病毒治療的患者中，HBV DNA升高組、HBV DNA維持可測(cè)但處于低水平組(12～1 999 IU/mL)、HBV DNA維持不可測(cè)組(<12 IU/mL)的HCC的5年累積發(fā)病率分別為13.3%、8.8%、1.4%。所有隨訪患者中，共37例患者發(fā)展為HCC，其中4人基線時(shí)HBV DNA不可測(cè)，33人為低病毒載量者，在后續(xù)的隨訪過(guò)程中，其中2人仍保持HBV DNA不可測(cè)，22人為低病毒載量狀態(tài)，13人出現(xiàn)過(guò)HBV DNA載量升高。即使是隨訪期內(nèi)仍維持低病毒血癥的患者其5年累積肝癌發(fā)病率也可達(dá)到8.8%。與之相比，低于檢測(cè)下限組的患者其HCC發(fā)生率明顯降低。因此作者認(rèn)為代償期肝硬化患者只要病毒可測(cè)，即使病毒水平低，其發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)也并不低，都應(yīng)該考慮抗病毒治療。另一項(xiàng)韓國(guó)回顧性研究[13]則納入875例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的基線HBV DNA≥2 000 IU/mL的接受恩替卡韋單藥初治抗病毒治療患者，中位隨訪4.5年(1.0～8.7年)，85例(9.7%)發(fā)展為HCC，他們將維持病毒學(xué)應(yīng)答(MVR)定義為持續(xù)HBV DNA不可測(cè)(<12 IU/mL)，在這項(xiàng)研究中MVR率較低，僅為57%。結(jié)果顯示比起MVR患者，HCC更常見(jiàn)于有過(guò)LLV的患者，LLV患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是MVR患者的1.98倍。這一數(shù)據(jù)在肝硬化患者中更為顯著，肝硬化LLV患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于MVR(5年HCC累積發(fā)病率：23.4%vs.10.3%，HR=2.20，95% CI：1.34～3.60，P=0.002)。多因素分析顯示，LLV是發(fā)生HCC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，ETV治療期間出現(xiàn)LLV與更高的HCC風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，尤其是肝硬化的LLV患者HCC風(fēng)險(xiǎn)增加更為明顯，提示一線抗病毒治療過(guò)程中的LLV不可忽視。

病毒學(xué)應(yīng)答的速度亦與HCC的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)。Nam等[30]的研究中納入325例HBeAg陽(yáng)性的高HBV DNA病毒載量的NAs初治慢乙肝患者，予以恩替卡韋或替諾福韋治療，隨訪4年，該研究中HBV DNA檢測(cè)下限為12 IU/mL，將完全MVR定義為經(jīng)治療HBV DNA病毒載量低于12 IU/mL。隨訪1年時(shí)僅124例獲得CVR，而201例未獲得CVR。而即便是使用一線抗病毒藥物恩替卡韋和替諾福韋治療，至隨訪4年時(shí)仍有68例未獲得CVR。研究中共出現(xiàn)17例HCC，56例進(jìn)展為肝硬化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療1年(HR=4.54，95%CI：1.03～19.93，P=0.045)或2年(HR=3.38；95%CI：1.24～9.23；P=0.018)內(nèi)未獲得CVR的患者比1年內(nèi)(HR=1.95，95%CI：1.04～3.66，P=0.037)或2年內(nèi)(HR=2.44，95%CI：1.41～4.22，P=0.037)獲得CVR的患者具有更高的累積肝癌發(fā)病率。而在2年內(nèi)經(jīng)抗病毒治療獲得乙肝病毒CVR是與降低HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和減輕肝硬化進(jìn)展相關(guān)的。但當(dāng)達(dá)到CVR時(shí)間大于2年時(shí)，無(wú)論是否獲得CVR，其HCC累積發(fā)病率無(wú)明顯差異。有意思的是當(dāng)該研究將HBV DNA檢測(cè)下限設(shè)定為80 IU/mL和2 000 IU/mL時(shí)并未發(fā)現(xiàn)這一病毒抑制速度與HCC發(fā)生率的相關(guān)性，這也提示更低更精確的HBV DNA檢測(cè)技術(shù)對(duì)于慢乙肝的治療、監(jiān)測(cè)、預(yù)后相當(dāng)關(guān)鍵，而為了減少慢乙肝進(jìn)展為HCC、肝硬化，不僅需要獲得CVR，更要快速獲得CVR。對(duì)于那種NAs治療2年仍未獲得CVR的患者，或許應(yīng)當(dāng)考慮更換治療方案。

2.4 降低肝癌生存率相關(guān)

Kim等[31]進(jìn)行了一項(xiàng)研究HBV DNA水平與肝癌生存率的研究，該研究納入565例HBV相關(guān)的診斷肝癌時(shí)存在低病毒血癥的肝癌患者，其HBV DNA水平波動(dòng)在51～579 IU/mL，其中143例基線時(shí)即已使用乙肝抗病毒藥物，使用的乙肝抗病毒藥物以恩替卡韋為主，此外還有阿德福韋酯、拉米夫定、替比夫定、替諾福韋等，結(jié)果33%維持CVR，39%出現(xiàn)LLV，28%經(jīng)歷病毒反跳，將這幾組患者進(jìn)行對(duì)比，三組間基線HBV DNA水平分別為84(26～326)IU/mL、124(50～384)IU/mL、546(134～999)IU/mL。平均隨訪(4.1±2.1)年的隨訪期限內(nèi)，175例患者(31%)去世，整個(gè)研究隊(duì)列的5年存活率為68.1%。MVR組、LLV組、病毒反跳組的5年存活率分別為74.3%、67.3%和61.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.015)。表明病毒反跳與更差的預(yù)后相關(guān)，病毒反跳組與MVR組相比預(yù)后更差(HR=1.71，95%CI：1.15～2.55，P=0.007)；與MVR組相比，持續(xù)LLV的患者生存率更差(HR=1.39，95%CI：0.95～2.04，P=0.083)。提示在HCC合并LLV的患者要早期抗病毒治療，抑制病毒復(fù)制，減少LLV和病毒反跳的出現(xiàn)，增加HCC患者的生存率。

3 治療

2017 EASL[32]、2016年APASL[33]和2018年AASLD[9]均推薦失代償和代償期肝硬化患者，不管其HBV DNA和ALT水平如何都進(jìn)行抗病毒治療。2019年中國(guó)新版的慢乙肝防治指南則推薦對(duì)于血清 HBV DNA 陽(yáng)性的代償期乙型肝炎肝硬化患者和 HBs Ag 陽(yáng)性失代償期乙型肝炎肝硬化患者，建議抗病毒治療。對(duì)于低病毒血癥患者，尤其是已經(jīng)使用非一線甚至是一線抗病毒藥物如恩替卡韋治療但仍不能獲得或者維持完全MVR的患者，他們是否應(yīng)繼續(xù)原方案治療，還是更換不同的治療方案，目前各大指南對(duì)此無(wú)明確推薦。2018年AASLD建議不管ALT水平如何，使用恩替卡韋或替諾福韋單藥治療的持續(xù)低病毒血癥的患者繼續(xù)單藥治療，但證據(jù)等級(jí)較低，未提示是否應(yīng)該更換治療方案，2016年韓國(guó)指南[34]則推薦對(duì)于正在使用高屏障藥物抗病毒治療的患者，可選擇換用另一種高屏障藥物或繼續(xù)原方案治療，但證據(jù)等級(jí)仍較低。2015年更新版的中國(guó)慢性乙肝防治指南[35]中將乙肝抗病毒應(yīng)答不佳定義為NAs抗病毒治療中依從性良好的患者，治療 24周時(shí)HBV DNA較基線下降幅度>2log10 IU/mL，但仍然可以檢測(cè)到。2019年新版中國(guó)慢性乙肝防治指南中推薦應(yīng)答不佳的患者，即采用恩替卡韋、TDF 或 TAF 治療 48周，若 HBV DNA>2×103IU/mL，排除依從性和檢測(cè)誤差后，可調(diào)整 NAs 治療方案(采用恩替卡韋者換用 TDF 或TAF，采用TDF或TAF者換用恩替卡韋，或兩種藥物聯(lián)合使用)。然而，上述中國(guó)指南中僅提及對(duì)于抗病毒治療應(yīng)答不佳的患者的治療策略，指南中無(wú)明確的HBV DNA檢測(cè)下限規(guī)定，對(duì)于那些HBV DNA<2×103IU/mL但仍可被檢測(cè)到的患者尚無(wú)更多推薦，中國(guó)乙肝抗病毒指南尚未提及低病毒血癥的定義。2016年APASL、2017年EASL亦未提及針對(duì)這類(lèi)患者該如何處理。因此對(duì)已經(jīng)規(guī)范使用NAs抗病毒治療但仍處于低病毒血癥狀態(tài)的患者其治療策略仍屬盲區(qū)，尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

目前學(xué)界對(duì)于低病毒血癥患者治療方案的討論層出不窮。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)肝炎學(xué)組專(zhuān)家推薦[7]，使用敏感的檢測(cè)方法檢測(cè)治療后的HBV DNA 水平，如果是應(yīng)用一線藥物應(yīng)答不佳患者，可調(diào)整NAs治療方案，換用其他一線藥物或兩種一線藥物聯(lián)合使用。

實(shí)際上基線時(shí)的HBV DNA水平與患者使用NAs抗病毒治療后達(dá)到CVR的時(shí)間相關(guān)，延長(zhǎng)其治療時(shí)間，部分患者最終可以獲得CVR[20]。但對(duì)于部分LLV患者延長(zhǎng)原治療方案，亦可能仍不能獲得CVR，另外，HBV DNA的持續(xù)存在有可能導(dǎo)致肝病進(jìn)展、肝臟相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。我國(guó)香港一項(xiàng)回顧性研究[26]納入446例ETV治療的慢乙肝患者，治療12個(gè)月應(yīng)答不佳者繼續(xù)原方案治療，其3年累積病毒學(xué)抑制率僅57.5%。韓國(guó)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽多中心的隨機(jī)對(duì)照研究[36]，納入符合研究標(biāo)準(zhǔn)的45例ETV初治治療療程超過(guò)12個(gè)月但HBV DNA大于60 IU/mL除外ETV耐藥的部分病毒學(xué)應(yīng)答的慢乙肝患者，隨機(jī)分為T(mén)DF治療組(22例)和維持ETV治療組(23例)，結(jié)果TDF治療組的病毒抑制率明顯高于維持ETV治療組，其HBV DNA水平明顯較維持ETV治療組更低，提示對(duì)于ETV治療后PVR患者更換治療方案比維持原方案更佳。

日本九州大學(xué)一項(xiàng)多中心、回顧性研究[10]發(fā)現(xiàn)NAs治療48周但HBV DNA水平在20～2 000 IU/mL的患者定義為部分病毒學(xué)應(yīng)答(partial virologic response，PVR)，納入313例NAs治療大于2年慢乙肝患者更換其抗病毒治療方案為T(mén)AF，313例患者中ETV組191例，ETV治療的患者中有38例(19.9%)為PVR，122例為NA聯(lián)用組(包括LAM/ADV,LAM/TDF,ETV/ADF,ETV/TDF)，在聯(lián)合組中9例(7.4%)為PVR。轉(zhuǎn)換為T(mén)AF治療48周后，幾乎所有患者都獲得CVR(HBV DNA<20 IU/mL)，ETV經(jīng)治組97.1%(33/34)，NAs聯(lián)合組77.8%(7/9)，尤其在ETV組，第48周的HBV DNA抑制率顯著增加，從75.9%增加到96.9%(P<0.001)。

對(duì)于使用恩替卡韋后僅獲得PVR的患者，既往研究[37-39]顯示在PVR的慢性乙肝患者中，TDF單藥治療與ETV+TDF聯(lián)合治療在獲得CVR方面作用相當(dāng)，而使用聯(lián)合治療可能導(dǎo)致患者的治療成本增加、依從性下降。但目前四川大學(xué)華西醫(yī)院團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究[40]對(duì)此則有不同的看法，他們對(duì)ETV治療后獲得PVR的慢性乙肝患者更換為T(mén)DF單藥治療和TDF+ETV聯(lián)合治療的效果和安全性進(jìn)行比較。研究納入143例經(jīng)ETV治療僅獲得PVR的HBeAg陽(yáng)性的慢性乙肝患者，更換其治療方案為T(mén)DF單藥治療，或TDF+ETV聯(lián)合治療，其中TDF單藥治療組63例，TDF+ETV聯(lián)合治療組80例，治療48周時(shí)，TDF+ETV聯(lián)合治療組病毒學(xué)應(yīng)答率高于TDF單藥治療組(88.8%vs.71.4%；P=0.009)。然而目前對(duì)于NAs經(jīng)治，尤其是一線NAs經(jīng)治療后仍呈低病毒血癥的治療管理尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前尚需要更多研究來(lái)探索更換、聯(lián)合或維持原治療方案，哪種方式對(duì)治療LLV患者更佳。

4 討論與總結(jié)

結(jié)合目前已發(fā)表的文獻(xiàn)[9,13]，可將LLV定義為HBV DNA 持續(xù)或間歇大于檢測(cè)下限但小于2 000 IU/mL，研究發(fā)現(xiàn)LLV與抗病毒藥物耐藥、肝纖維化進(jìn)展、肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加、肝癌存活率下降相關(guān)，對(duì)于LLV患者可考慮繼續(xù)用藥、換藥或者加用抗病毒藥物的方法進(jìn)一步降低病毒水平，但選擇哪種方案更優(yōu)目前尚無(wú)定論。如今隨著臨床檢測(cè)方法進(jìn)步，對(duì)HBV DNA的檢測(cè)已可使用更高靈敏度的方法，普通檢測(cè)方式其檢測(cè)下限可達(dá)100～200 IU/mL，高精度檢測(cè)其檢測(cè)下限已可達(dá)10 IU/mL以下，現(xiàn)中國(guó)國(guó)內(nèi)常用的高靈敏度檢測(cè)下限多為20 IU/mL，對(duì)于已經(jīng)接受NAs治療且治療時(shí)間大于24周的慢性乙肝患者，使用該種高靈敏度方法檢測(cè)其HBV DNA大于檢測(cè)下限，可以認(rèn)為應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答[16]。因此當(dāng)HBV DNA檢測(cè)技術(shù)不斷提升、HBV DNA檢測(cè)下限下降，僅談?wù)摰筒《狙Y或許不足以描述低水平HBV DNA對(duì)HBV 感染患者肝臟病理生理的長(zhǎng)期影響。依據(jù)指南對(duì)乙肝治療最大限度抑制病毒的目標(biāo)，臨床探討乙肝治療應(yīng)將目標(biāo)投向更低限度的HBV DNA水平。Sun等[12]研究亦發(fā)現(xiàn)這些處于低病毒血癥狀態(tài)的患者其HBV DNA水平多為20～200 IU/mL，遠(yuǎn)低于低病毒血癥定義的2 000 IU/mL。因此對(duì)比低病毒血癥，這些患者更適合描述為極低病毒血癥(very low-level viremia,VLLV)患者。但目前尚無(wú)更多研究探討極低病毒血癥患者在肝纖維化進(jìn)展、肝功能失代償、肝癌發(fā)生率、總生存率等方面的影響。低病毒血癥對(duì)慢乙肝患者的病理生理影響是否可以涵蓋極低病毒血癥帶來(lái)的影響？不同的低水平HBV DNA檢測(cè)下限之間有無(wú)臨床意義？我們是否應(yīng)該無(wú)盡地追求更低的HBV DNA檢測(cè)水平？通過(guò)一線藥物治療發(fā)生的低病毒血癥與自然狀態(tài)下取得的低病毒血癥在病毒學(xué)、免疫學(xué)和臨床結(jié)局間有無(wú)差別？除了現(xiàn)有的NAs間的相互轉(zhuǎn)換，干擾素在減少低病毒血癥方面有無(wú)價(jià)值？總之，目前尚需要更多研究來(lái)探索NAs經(jīng)治未獲得完全病毒應(yīng)答而存在VLLV的CHB患者其不同HBV DNA水平對(duì)于HBV慢性感染患者的肝臟及生存率遠(yuǎn)期影響，為臨床醫(yī)生治療及治療后監(jiān)測(cè)乙肝患者提供科學(xué)依據(jù)。