新型冠狀病毒肺炎疫情防控下以人為中心的藥物臨床試驗機構管理

王延鵬，宋 超，楊 靜，李丕寶

山東省立第三醫(yī)院藥物臨床試驗機構辦公室，山東濟南 250031

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的公告，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)屬于乙類傳染病，采取甲類傳染病管理措施。雖然目前國內(nèi)確診病例數(shù)顯著下降，但新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染在全球范圍仍在不斷蔓延，并被列為國際關注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件，疫情防治的形勢仍然十分嚴峻[1]。

在疫情發(fā)展初期，由于對COVID-19認知有限，相關管理機構及醫(yī)務人員對其防控意識不足，造成院內(nèi)感染事件頻發(fā)，醫(yī)務工作者和因其他疾病來院就診的患者很可能在醫(yī)院內(nèi)的多個場景下被感染[2-3]。

在COVID-19疫情防控下，如何保障各項臨床試驗有序開展，并保護藥物臨床試驗相關人員不被感染，是藥物臨床試驗機構不可回避的課題。本文對本院COVID-19 疫情防控期間藥物臨床試驗管理策略進行總結(jié)探討，以供參考。

1 臨床試驗機構工作人員管理

機構辦公室負責醫(yī)院臨床試驗的項目管理、 資料管理、 藥品管理和質(zhì)量控制等全方位的各項工作[4]，COVID-19疫情下需做好相關疫情防控工作。

根據(jù)《醫(yī)療機構內(nèi)新型冠狀病毒感染預防與控制技術指南(第一版)》[5]等相關文件，結(jié)合山東省疫情發(fā)展形勢，由藥物臨床試驗機構辦公室主任指導并組織機構人員參加醫(yī)院感染辦公室組織開展的疫情相關知識與技能培訓與考核，落實個人防護措施，正確戴醫(yī)用外科口罩，正確手消毒，正確做好工作環(huán)境日常消毒工作[6]。

對在研項目進行梳理，與主要研究者進行深入溝通，要求各主要研究者需就可能出現(xiàn)的受試者入組篩選、隨訪等可能遇到的困難進行預判，明確疫情期間是否繼續(xù)進行受試者篩選及篩選地點，明確隨訪方式等具體問題及解決策略，提前做好應對措施，在確保人員安全的前提下有效開展工作。

選擇合適的溝通方式開展工作，根據(jù)疫情情況及工作實際需求推遲倫理委員會會議、質(zhì)控員會議、項目啟動會等會議時間，或采取視頻會議形式開展相關工作；對于非必須以會面形式開展的工作，以電話、網(wǎng)絡溝通為主要溝通方式，對于必須會面的工作，諸如藥品接收與發(fā)放、必要的質(zhì)控工作等采取分散工作時間，避免人員聚集。

2 受試者管理

2.1隨訪 針對疫情期間因交通管制等不可抗力無法按時返回研究中心的受試者，可電話隨訪完成隨訪任務的，主要研究者根據(jù)臨床試驗方案相關要求，對受試者進行電話隨訪，保障數(shù)據(jù)準確及受試者安全。具體工作如下：(1)遠程收集本項目臨床試驗方案要求收集的相關信息，如伴隨用藥、不良事件(AE) 等；(2) 盡量請受試者發(fā)送受試者日志掃描件或照片以幫助評估上次訪視以來的安全性、療效和受試者依從性；(3)電話指導受試者繼續(xù)填寫受試者日記；(4)對受試者疫情期間生活方式進行必要指導；(5)根據(jù)受試者實際情況進行必要的用藥指導及用藥方案調(diào)整；(6)根據(jù)受試者的情況發(fā)放或郵寄研究藥物；(7)研究者還應囑咐受試者將受試者日記卡妥善保存，等下一次訪視時一起帶回；(8)研究者與受試者電話隨訪的內(nèi)容需詳細記錄在原始病歷當中，并保存在受試者文件夾[7]。

對于電話隨訪不能完成的訪視任務，諸如有實驗室檢查的訪視階段，機構工作人員與申辦方或合同研究組織(CRO)公司溝通。對于實驗室檢查可延期進行的訪視，建議研究者要求受試者盡量在電話隨訪后，根據(jù)疫情變化情況，盡快回院完成研究中心實驗室檢查和中心實驗室血樣抽樣送檢。如果發(fā)生實驗室檢查超窗，研究者需按照方案違背的操作規(guī)程上報倫理委員會進行審批或備案。對于不愿配合延期隨訪、不愿配合電話訪視或不愿按方案規(guī)定完成相關必要檢查的受試者，研究者及臨床研究協(xié)調(diào)員(CRC)應及時反饋臨床監(jiān)察員(CRA)和申辦方，并做好多方溝通和協(xié)調(diào)工作，避免病例脫落，并保障受試者安全。

2.2藥品發(fā)放與回收 為保證患者及時獲取藥品，對不能來院隨訪的人員，由申辦方向醫(yī)院藥物臨床試驗倫理委員會提交申請，經(jīng)審核批準后，采取研究藥品直接寄送給受試者或受試者自購藥品兩種方式，做好藥品的發(fā)放與回收工作。

2.2.1研究藥品直接寄送受試者 對無法回院隨訪取藥的受試者，研究者在告知受試者其隱私信息包括姓名、電話、住址等可能會被提供給物流人員并征得受試者的知情同意后，可通過具有相應藥品配送資質(zhì)的物流供應商直接快遞藥品給受試者，研究者和受試者的溝通過程和結(jié)果需詳細記錄于原始病歷中。

物資發(fā)放表、藥品寄送明細、藥品運輸記錄、溫度記錄等快遞相關證明材料原件或復印件需進行保存。如有超溫，CRA 將按超溫流程上報申辦方，在獲得申辦方批準藥物可繼續(xù)使用后受試者可繼續(xù)使用研究藥物，如超溫藥物經(jīng)申辦方判定不可繼續(xù)使用，受試者須妥善保存研究藥物在下次訪視時歸還研究中心。一旦出現(xiàn)藥物超溫不可使用的情況，CRA/CRC 需盡快重新申請新藥品快遞給受試者，以保證受試者的藥物供應。受試者應書面同意不擅自使用申辦方已經(jīng)判斷不可繼續(xù)使用的超溫藥物，并同意自行承擔因此引發(fā)的不良后果。

2.2.2受試者自購藥品 對于郵寄無法涵蓋的省市區(qū)域，經(jīng)主要研究者、研究機構、倫理委員會及 CRO/申辦方同意，受試者可在當?shù)刭徺I一個訪視周期用量的研究藥品。受試者在購買前應確認是否可買到與研究藥品同品牌同規(guī)格的研究藥品，并在購買后發(fā)送藥品批號清晰可見的、完整包裝的藥品照片給研究者，經(jīng)研究者確認與試驗藥物一致后嚴格按照臨床試驗方案規(guī)定的用法、用量使用。研究者應囑受試者妥善保管藥品購買相關票據(jù)，待下次回院隨訪收集受試者相關票據(jù)和所在地住院/門診用藥記錄并保存至受試者文件夾。經(jīng)主管醫(yī)生審核無誤后，給予報銷。如受試者無法在當?shù)刭彽门c研究藥物一致的藥品，應至少提前 1～2 周將該情況反饋給研究者，并將可買到的同通用名的藥品反饋研究者，經(jīng)研究者從臨床角度判斷對受試者安全性和療效無影響或影響可接受時，經(jīng) CRO 和申辦方同意后，方可購買使用并報銷。

未經(jīng)申辦方事先許可的受試者自購藥將無法報銷，如受試者一次性購藥量較大，則僅可報銷下次訪視前所需藥量部分。

2.3SAE管理 《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)明確要求，“研究者有義務采取必要的措施以保障受試者的安全，并記錄在案”，研究者有義務對臨床試驗過程中發(fā)現(xiàn)的不良事件(AE)和嚴重不良事件(SAE)進行記錄并按規(guī)定上報。

在COVID-19疫情下，研究者更應增強法規(guī)意識，明確 AE、SAE 記錄上報的要求，完整記錄，及時上報，避免AE 記錄不全、漏報、瞞報、錯報，以及 SAE 上報不及時或不報的現(xiàn)象[8]。

研究者在每次隨訪，尤其電話隨訪時，應詳細詢問受試者在試驗期間的所有不適癥狀，并進行詳實、客觀記錄，定期查閱醫(yī)院HIS系統(tǒng)，核對受試者的就診、住院信息。

研究者需明確，所有SARS-CoV-2感染事件(包括疑似)都需要上報 SAE，嚴重標準為屬于重大醫(yī)學事件。應按照 SAE 上報流程按時報告申辦方及法規(guī)部門(上報病例如果最終診斷不是SARS-CoV-2感染，需上報隨訪報告將事件從 SAE 中刪除)。若受試者在被政府征用的賓館或者學校隔離，并且接受了醫(yī)學治療(類似住院治療)，那么這類事件需按照導致住院的嚴重標準上報SAE。

研究者應關注受試者安全狀況，對于疫情期間發(fā)生 SAE 而又無法到院就診的受試者，研究者應建立暢通的溝通方法，當受試者發(fā)生AE或SAE時，應告知其及時就近就醫(yī)或轉(zhuǎn)診。

機構及專業(yè)組加大質(zhì)控頻率，對SAE記錄及上報情況重點關注，發(fā)現(xiàn)問題及時糾正。

倫理委員會要落實保護受試者權益的舉措，對批準的臨床試驗項目進行跟蹤，關注 AE、SAE 的上報情況和評估對受試者的危害。

3 院外委派工作人員的管理

3.1臨時來院人員 諸如申辦方、CRO公司等院外機構中的臨時來院人員需按照國務院及山東省規(guī)定復工時間要求來院遞交文件或辦理業(yè)務，文件、藥品、物質(zhì)等可采取快遞方式郵寄，其他需溝通事項選擇電話或互聯(lián)網(wǎng)平臺方式。停止所有項目 2 月份的現(xiàn)場監(jiān)查計劃，建議各項目CRA通過與研究者和 CRC 保持遠程(電話、微信、短信、E-mail)溝通的形式了解中心研究者和 CRC 的狀態(tài)，以及醫(yī)院在疫情防控時期的接待日期及工作方式。

對緊急事宜，相關人員需至少提前1 d向藥物臨床試驗機構辦公室遞交《來院人員申請表》，明確來院原因、個人健康情況、有無疫區(qū)居住史和旅行史、有無疫區(qū)人員接觸史，機構辦公室工作人員綜合考慮人員來院的必要性及其自身健康狀況，并征詢醫(yī)院感染科意見后，給出是否同意其來院的答復。來院人員需佩戴口罩，采取必要的防護措施。

3.2CRC CRC的作用為協(xié)調(diào)及管理臨床試驗項目，是項目管理的助手，其辦公地點設置在醫(yī)院的相關專業(yè)組，在院工作時間較長，對醫(yī)院其他工作人員的影響較大[9]。本院參照職工疫情防控管理，制作胸牌，CRC憑胸牌出入醫(yī)院。省外返回本地者需在家隔離 14 d 才能來院工作，來院后需每日上午、下午各測量體溫 1 次，向機構辦公室匯報體溫等身體健康情況，機構辦公室匯總所有CRC健康狀況后每日報送醫(yī)院感染科，CRC需按照醫(yī)院規(guī)定佩戴防護用品(如口罩、帽子)。如在院工作期間，出現(xiàn)發(fā)燒等疑似癥狀，應及時到發(fā)熱門診就診，及時報告主要研究者和機構辦公室，機構辦公室按要求上報醫(yī)院有關部門。

在當前疫情攻堅的特殊時期，貫徹GCP的精神，保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，數(shù)據(jù)和結(jié)果的科學、真實、可靠，保護受試者的權益和安全，是 COVID-19 疫情聯(lián)防聯(lián)控的重要內(nèi)容，也體現(xiàn)了藥物臨床試驗機構的管理與運行能力[10]。藥物臨床試驗機構應以人為本，既做好機構內(nèi)人員及受試者的疫情防護工作，又按照GCP要求，做好人員培訓、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)采集與管理、保護受試者權益等專業(yè)技術工作，保證疫情期間的藥物臨床試驗工作科學、有效開展。