新生兒血小板減少癥研究進(jìn)展

陳妍如 綜述,史 源

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400010

新生兒血小板減少癥(NTP)是新生兒常見(jiàn)的出血性疾病，其發(fā)病率占所有新生兒的1%～5%，但在早產(chǎn)兒中發(fā)病率可高達(dá)20%～35%[1]。在重癥監(jiān)護(hù)病房中，血小板減少癥的早產(chǎn)兒和足月新生兒很常見(jiàn)，高達(dá)三分之一的患兒血小板計(jì)數(shù)<150×109/L[2]。血小板減少會(huì)導(dǎo)致出血傾向的增加，甚至引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，表現(xiàn)如腦室內(nèi)出血、肺出血、腎臟出血等，亦可出現(xiàn)休克等危及生命的出血表現(xiàn)。新生兒血小板減少癥可能出現(xiàn)嚴(yán)重甚至危及生命的并發(fā)癥，因此，及時(shí)診斷及處理非常重要。

1 新生兒血小板減少癥的定義

一般我們認(rèn)為出生時(shí)血小板計(jì)數(shù)>150×109/L者為正常；血小板計(jì)數(shù)為(100～150)×109/L者視為可疑異常，應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察；血小板計(jì)數(shù)<100×109/L者為血小板減少，應(yīng)探明原因。國(guó)外關(guān)于胎兒臍帶血的研究表明，妊娠前3個(gè)月平均胎兒血小板計(jì)數(shù)可達(dá)150×109/L，并且在妊娠3～6個(gè)月可升至(175～250)×109/L[3]。有研究表明，>98%的母親血小板計(jì)數(shù)正常的足月新生兒出生時(shí)血小板計(jì)數(shù)在150×109/L以上[4]。 因此，新生兒血小板減少癥可定義為任何胎齡新生兒血小板計(jì)數(shù)<150×109/L。根據(jù)血小板減少程度，通常分為輕度[血小板計(jì)數(shù)(100～149)×109/L]、中度[血小板計(jì)數(shù)(50～99)×109/L]和重度[血小板計(jì)數(shù)<50×109/L]?？紤]到極早早產(chǎn)兒的存活率，暫不討論極早早產(chǎn)兒的血小板減少[5]。

新生兒血小板減少癥根據(jù)發(fā)病時(shí)間分為早發(fā)型血小板減少(血小板減少發(fā)生于出生后72 h以內(nèi))、晚發(fā)型血小板減少(出生后72 h以后)。

2 新生兒血小板減少的原因和診斷

2.1新生兒血小板減少的原因 新生兒血小板減少癥的主要病理生理機(jī)制：(1)血小板生成減少；(2)血小板血管內(nèi)消耗增加；(3)出血、血小板破碎(如因體外膜肺氧合、體外循環(huán)手術(shù)或換血等)導(dǎo)致的血小板血管外丟失。

通常，新生兒血小板減少的原因是無(wú)法精確到某個(gè)單一的機(jī)制的。其主要由消耗增加引起，可因血小板生成減少或不足而加重。這尤其在早產(chǎn)兒中，長(zhǎng)時(shí)間的不良刺激可能會(huì)使其巨核細(xì)胞生成受到抑制，或者可能使肝功能受損導(dǎo)致血小板生成素合成不足。

早發(fā)型血小板減少癥常常由與宮內(nèi)感染或特殊母體疾病相關(guān)的新生兒疾病導(dǎo)致?？赡艿臋C(jī)制包括與急性或慢性胎盤功能不全相關(guān)的母親高血壓或子癇前期，可能伴有新生兒中性粒細(xì)胞減少。母親患免疫性血小板減少癥(ITP)時(shí)血小板自身抗體可通過(guò)胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)而導(dǎo)致新生兒血小板減少癥[6]。新生兒血小板計(jì)數(shù)與分娩時(shí)母體血小板計(jì)數(shù)直接相關(guān)[7]。早發(fā)型血小板減少可與應(yīng)激性紅細(xì)胞生成導(dǎo)致循環(huán)中大量有核紅細(xì)胞出現(xiàn)同時(shí)發(fā)生[8]，紅細(xì)胞生成持續(xù)增加使巨核細(xì)胞和(或)粒細(xì)胞生成連續(xù)減少。早發(fā)型血小板減少在小于胎齡兒中，其較低的未成熟血小板比例反映了胎兒巨核細(xì)胞生成輕微減少，這只是部分血小板功能的代償，有利于缺氧誘導(dǎo)的紅細(xì)胞生成增加。然而，巨核細(xì)胞生成會(huì)隨著出生后組織氧合正常而恢復(fù)。因此，由母體或胎盤因素引起的早發(fā)型血小板減少癥通常是輕微同時(shí)具有自限性的。早發(fā)型血小板減少癥在小于胎齡兒中的發(fā)生率要高于適于胎齡兒[9]。

嚴(yán)重血小板減少(血小板計(jì)數(shù)<50×109/L)的最重要原因是感染和同種免疫性血小板減少。足月新生兒孤立性嚴(yán)重血小板減少癥的一個(gè)主要原因是新生兒同種異體免疫性血小板減少癥(NAIT)，其發(fā)病率為1/1 000[10]。免疫性血小板減少癥患兒多數(shù)發(fā)病急，且伴有嚴(yán)重的顱內(nèi)出血，對(duì)圍生期血小板減少孕婦做免疫性血小板抗體監(jiān)測(cè)有助于降低血小板減少癥發(fā)病率[11]。同時(shí)有研究表明血小板抗體陽(yáng)性率高與治療效果好有一定的正相關(guān)關(guān)系[12]。胎兒感染各種病毒、細(xì)菌或寄生病原體可導(dǎo)致嚴(yán)重的血小板減少，特別是弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒(HSV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)和巨細(xì)胞病毒(CMV)。

晚發(fā)型血小板減少癥定義為產(chǎn)后72 h后發(fā)病，可能預(yù)示著嚴(yán)重的疾病，尤其是血小板計(jì)數(shù)迅速下降時(shí)。細(xì)菌性或真菌性敗血癥和壞死性小腸結(jié)腸炎(NEC)是最常見(jiàn)的病因。與感染相關(guān)的血小板減少通常在敗血癥的臨床表現(xiàn)出現(xiàn)之前24 h發(fā)生。血小板數(shù)量的迅速減少通常是由于血小板的消耗。這種類型的血小板減少癥通常很嚴(yán)重，可導(dǎo)致大出血[13]。晚發(fā)型血小板減少的未成熟血小板比例低通常提示血小板減少癥是由于巨核細(xì)胞生成被抑制。由于晚發(fā)型血小板減少癥的嚴(yán)重性和血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)的緩慢，與早發(fā)型血小板減少癥相比，輸血更頻繁[13]。病毒感染(CMV、HIV、HSV感染)、藥物引起的血小板減少(抗病毒藥物、肝素)和血栓形成，尤其是使用中心靜脈、動(dòng)脈或臍靜脈導(dǎo)管時(shí)，應(yīng)排除在外。

總的來(lái)說(shuō)，早產(chǎn)、早發(fā)敗血癥、晚發(fā)敗血癥以及窒息是新生兒血小板減少癥最常見(jiàn)的病因。且新生兒血小板減少癥的病死率與其嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，但與血小板輸注的數(shù)量有關(guān)[14]。

2.2新生兒血小板減少癥的診斷 新生兒血小板減少癥的臨床診斷主要依賴于血常規(guī)中的血小板計(jì)數(shù)。血小板計(jì)數(shù)<150×109/L即可診斷。血小板計(jì)數(shù)直接反映了血小板生成和破壞之間的平衡狀況。正常足月兒和早產(chǎn)兒外周靜脈血的血小板計(jì)數(shù)正常范圍與其他年齡小兒相仿，為(150～350)×109/L；毛細(xì)血管血的血小板計(jì)數(shù)稍低于外周靜脈血。最初的實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和凝血功能。同時(shí)還需注意出血征象的查體。輕微出血可定義為口腔、鼻腔或氣管內(nèi)分泌物，或者糞便帶血，以及血尿、瘀點(diǎn)或穿刺部位滲血。大出血包括肺出血或顱內(nèi)出血(IVH)。

新生兒血小板減少癥可能是從出血的臨床癥狀發(fā)現(xiàn)的，也可能是在其他疾病診療時(shí)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中偶然發(fā)現(xiàn)的。血小板減少癥的嚴(yán)重程度和病因?qū)χ委熀蜐撛诘牟l(fā)癥有重要影響[15]。

3 新生兒血小板減少癥的治療

不同原因所致的血小板減少癥，治療方法不同，臨床上護(hù)理及進(jìn)行操作時(shí)應(yīng)注意動(dòng)作輕柔，盡量減少過(guò)多的有創(chuàng)操作；針對(duì)病因，積極治療原發(fā)病。大多數(shù)患兒僅需要一般對(duì)癥支持治療。新生兒血小板減少癥唯一的特異性治療方法是血小板輸注。

3.1血小板輸注 血小板輸注是為了預(yù)防或治療出血。評(píng)價(jià)兩種不同輸血閾值的隨機(jī)對(duì)照多中心試驗(yàn)始于1993年。152名出生體質(zhì)量在500～1 500 g的新生兒在出生后72 h內(nèi)被隨機(jī)分組，78名被分配至輸血閾值為150×109/L的高閾值組，74名被分配至輸血閾值為50×109/L的低閾值組。盡管兩組IVH的總發(fā)生率(低閾值組為25%，高閾值組為28%)和3級(jí)或4級(jí)IVH的發(fā)生率(低閾值組為9%，高閾值組為4%)相對(duì)較高，但兩組在產(chǎn)后第1周結(jié)束時(shí)沒(méi)有明顯差異。此研究的結(jié)論是血小板計(jì)數(shù)>50×109/L的無(wú)出血表現(xiàn)的早產(chǎn)兒不應(yīng)接受預(yù)防性血小板輸注[16]。2018年CURLEY等[17]的研究同樣支持這一結(jié)論。

3.2血小板輸注閾值 預(yù)防性血小板輸注通常用于降低出血風(fēng)險(xiǎn)。然而，很少有循證指南來(lái)指導(dǎo)臨床醫(yī)生的決策過(guò)程。目前，新生兒血小板輸注閾值沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，各個(gè)國(guó)家輸注指南或建議各有不同。如意大利新生兒輸血循證建議：血小板輸注指征基于臨床經(jīng)驗(yàn)，即(1)血小板計(jì)數(shù)<30×109/L；(2)血小板計(jì)數(shù)為(30～49)×109/L，且出生體質(zhì)量<1 000 g的出生后1周內(nèi)的早產(chǎn)兒、3級(jí)IVH和腦實(shí)質(zhì)出血、凝血功能障礙、伴有膿毒癥或血壓波動(dòng)的危重新生兒或有侵入性操作的新生兒；(3)新生兒血小板計(jì)數(shù)為(50～99)×109/L且伴出血[18]。英國(guó)新生兒血小板輸注指南：(1)血小板計(jì)數(shù)<25×109/L，無(wú)出血表現(xiàn)的新生兒(包括無(wú)出血、無(wú)顱內(nèi)出血家族史的NAIT新生兒)；(2)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，有出血表現(xiàn)的新生兒，現(xiàn)患凝血病、手術(shù)前或者其兄/姐曾患IVH的NAIT患兒；(3)新生兒血小板計(jì)數(shù)<100×109/L，有大出血或者需要做大手術(shù)[19-20]。 德國(guó)兒童血小板減少癥的治療策略建議以下情況進(jìn)行新生兒血小板輸注：(1)血小板計(jì)數(shù)<100×109/L伴出血；(2)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，需要進(jìn)行侵入性操作；(3)血小板計(jì)數(shù)<20×109/L，臨床狀態(tài)穩(wěn)定；(4)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L，臨床狀態(tài)不穩(wěn)定；(5)血小板功能障礙(不考慮血小板計(jì)數(shù))伴出血或需進(jìn)行侵入性操作[21]。

在急性大出血危及生命的情況下，無(wú)論血小板數(shù)量多少，都應(yīng)立即輸注血小板和凝血因子。雖然不是基于循證的，但在有明顯出血風(fēng)險(xiǎn)的大手術(shù)(如神經(jīng)外科手術(shù))前血小板計(jì)數(shù)通常保持在>100×109/L，類似于成人的建議[19-20,22]。在血小板輸注的臨床決策中，必須估計(jì)新生兒的個(gè)體出血風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)镮VH的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與胎齡、日齡期和細(xì)菌感染的實(shí)驗(yàn)室征象密切相關(guān)，血小板輸注閾值可根據(jù)這些危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整。在臨床穩(wěn)定的足月新生兒中，如果沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室感染的跡象，也沒(méi)有已經(jīng)發(fā)生的IVH，那么20×109/L的輸血閾值似乎是安全的。盡管不確定輸注血小板后血管內(nèi)容積的變化是否可以預(yù)防或減少IVH的發(fā)生，但在IVH高危組輸注血小板是合理的，包括有臨床或?qū)嶒?yàn)室感染癥狀的超低出生體質(zhì)量?jī)?ELBW)。然而一些前瞻性觀察試驗(yàn)強(qiáng)烈表明，血小板計(jì)數(shù)以外的其他因素決定了大出血/顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。如胎兒在炎性反應(yīng)中啟動(dòng)早熟性接觸珠蛋白(Hp)表達(dá)的能力與減少IVH和(或)死亡相關(guān)[23]。可能血小板減少癥的嚴(yán)重程度與IVH的危險(xiǎn)性無(wú)關(guān)，血小板輸注也不能降低這種風(fēng)險(xiǎn)[24]?；谶@些數(shù)據(jù)，CREMER等[25]提出了新生兒出血風(fēng)險(xiǎn)的臨床指數(shù)評(píng)分，這可能有助于應(yīng)用更嚴(yán)格的血小板輸注方法和測(cè)量未成熟血小板分?jǐn)?shù)來(lái)估計(jì)血小板生成率。

3.3血小板輸注的結(jié)果 不管是寬松的還是限制的輸血策略，其臨床預(yù)后均尚不清楚。還應(yīng)考慮對(duì)出血風(fēng)險(xiǎn)極低的新生兒進(jìn)行血小板輸注的可能性，因?yàn)橐恍┭芯繄?bào)告血小板輸注與新生兒病死率增加之間存在關(guān)聯(lián)[26]。盡管很難區(qū)分因果關(guān)系，但如果輸血超過(guò)4次，這些新生兒的病死風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加20倍[27]。預(yù)防性血小板輸注不能降低早產(chǎn)兒出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，輸血的必要性必須與可能的不良反應(yīng)作權(quán)衡[28]。臨床上還需要認(rèn)識(shí)到血小板輸注的一些潛在風(fēng)險(xiǎn)。這包括人為失誤(如血液制品誤用，輸血患者錯(cuò)誤等)和任何病毒、原生動(dòng)物、細(xì)菌或朊病毒的傳播，即使這可能是一個(gè)罕見(jiàn)事件。一般來(lái)說(shuō)，輸血相關(guān)的急性肺損傷(TRALI)等并發(fā)癥是罕見(jiàn)的，但其發(fā)生率可能被低估，尤其是在使用機(jī)械通氣的新生兒中。輸血相關(guān)循環(huán)過(guò)載(TACO)也可能使心功能受損的新生兒的輸血復(fù)雜化。此外，還可能導(dǎo)致炎性反應(yīng)等效應(yīng)。這類炎性反應(yīng)是可能由血小板在儲(chǔ)存或制備過(guò)程中分泌的炎癥因子觸發(fā)的[29]。對(duì)伴有癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(PDA)的早產(chǎn)血小板減少癥新生兒，嘗試通過(guò)大量輸注血小板并不會(huì)加速PDA的閉合[30]。

4 小 結(jié)

綜上所述，新生兒血小板減少癥是新生兒常見(jiàn)的出血性疾病，尤其是那些早產(chǎn)的新生兒。早發(fā)型血小板減少的發(fā)生多與母胎相互作用因素有關(guān)，如妊娠期高血壓等，晚發(fā)型血小板減少以感染為最常見(jiàn)的病因。大多數(shù)新生兒血小板減少發(fā)作是輕度或中度的，具有自限性，可自行緩解，沒(méi)有臨床后遺癥。血小板輸注是其特異性的治療方法，有研究表明，根據(jù)血小板質(zhì)量或血小板計(jì)數(shù)指南輸血似乎不影響輸血次數(shù)或輸注嬰兒的數(shù)量[31]。但目前，對(duì)于血小板輸注的標(biāo)準(zhǔn)或時(shí)機(jī)仍爭(zhēng)議較大，針對(duì)發(fā)生嚴(yán)重血小板減少癥的極低出生體質(zhì)量?jī)海腥狈谘C的、公認(rèn)的新生兒血小板輸注相關(guān)指南。臨床研究的重點(diǎn)是血小板計(jì)數(shù)與血小板減少的不同原因之間的關(guān)系，以及血小板輸注的時(shí)機(jī)及其作用。未來(lái)的研究應(yīng)該更清楚地定義這些不同情況新生兒血小板計(jì)數(shù)的安全下限，同時(shí)確定哪些新生兒將受益于血小板輸注[32]。