液體通氣治療急性呼吸窘迫綜合征研究進(jìn)展

程志鵬，梁志欣

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100853

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS) 是指各種肺內(nèi)和肺外致病因素所導(dǎo)致的急性彌漫性肺損傷發(fā)展為急性呼吸衰竭。ARDS 發(fā)病機(jī)制主要是炎癥反應(yīng)失衡引起肺泡上皮或內(nèi)皮細(xì)胞損傷，富含蛋白質(zhì)的滲出液進(jìn)入肺泡，同時(shí)肺泡表面活性物質(zhì)減少導(dǎo)致大量的肺泡塌陷[1-3]。病理生理學(xué)表現(xiàn)為順應(yīng)性降低和通氣血流比例失調(diào)[4]。臨床表現(xiàn)為呼吸窘迫和難治性低氧血癥。ARDS 目前仍缺乏有效的治療措施，臨床上主要采用機(jī)械通氣肺保護(hù)策略和液體管理策略等[3,5]。自20 世紀(jì)60 年代開(kāi)始，以全氟化碳(perfluorocarbon，PFC) 作為呼吸介質(zhì)的液體通氣(liquid ventilation，LV) 成為治療ARDS 的研究方向之一。PFC 具有表面張力低、攜氧能力強(qiáng)(血液的兩倍)、物理/化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定等特點(diǎn)，是較為理想的呼吸介質(zhì)。動(dòng)物試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)機(jī)械通氣相比，液體通氣具有許多優(yōu)勢(shì)，如改善肺順應(yīng)性和氧合功能、抗炎效應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)等[6-10]。盡管液體通氣治療ARDS 仍有諸多臨床問(wèn)題需要解決，但其仍是非常有前景的ARDS 治療方法?，F(xiàn)就液體通氣治療ARDS 的研究進(jìn)展做一綜述。

1 液體通氣技術(shù)概述

液體通氣是以PFC 作為液態(tài)呼吸介質(zhì)而進(jìn)行的呼吸支持技術(shù)。常溫下PFC 為無(wú)色無(wú)味的透明液體，物理/化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，與水、血液、脂類(lèi)及其他介質(zhì)不相溶。PFC 對(duì)O2和CO2具有很高的溶解度，表面張力低，全身吸收小[11]。研究顯示，在不同的肺損傷模型中，氟碳化合物具有改善氣體交換、肺順應(yīng)性和肺組織結(jié)構(gòu)等功能[12]，因此成為目前液體通氣較為理想的液態(tài)呼吸介質(zhì)。

液體通氣技術(shù)的發(fā)展經(jīng)歷了四個(gè)階段：

第一階段：液體通氣概念提出階段。1962 年Kylstra 等[13]將小鼠放入經(jīng)氧合的平衡鹽水中，發(fā)現(xiàn)小鼠肺仍可進(jìn)行氣體交換，最早提出了液體通氣的假設(shè)，但由于平衡鹽水溶解O2和CO2的能力不足，試驗(yàn)動(dòng)物常伴有CO2潴留，無(wú)法作為理想的呼吸介質(zhì)。4 年后氟碳化合物問(wèn)世，人們開(kāi)始研究以PFC 為呼吸介質(zhì)的液體通氣方式。

第二階段：完全液體通氣(total liquid ventilation，TLV) 研究階段。1976 年Shaffer 等[14]提出“完全液體通氣”方案，即在機(jī)械通氣時(shí)，將全肺充滿(mǎn)PFC，相當(dāng)于潮氣量體積的PFC 被呼吸機(jī)泵入和泵出肺部，在每個(gè)呼吸周期中，充分氧合的PFC 將O2帶入肺內(nèi)，同時(shí)將CO2排出體外。TLV設(shè)備要求高，需要特殊的液體呼吸機(jī)，PFC 用量也較大，費(fèi)用昂貴，且對(duì)循環(huán)和呼吸功能的不良影響大，臨床應(yīng)用受到限制。

第三階段：部分液體通氣(partial liquid ventilation，PLV) 研究階段。Norris 等[15]對(duì)TLV 方案進(jìn)行簡(jiǎn)化，提出“部分液體通氣”方案，即將一定量(小于功能殘氣量)PFC 注入肺內(nèi)，然后連接傳統(tǒng)呼吸機(jī)進(jìn)行機(jī)械通氣。PLV 設(shè)備要求不高，普通的呼吸機(jī)即可，且PFC 用量小，對(duì)循環(huán)不良影響也相對(duì)較小。但一項(xiàng)臨床試驗(yàn)表明，PLV 并未改善ARDS 患者氣體交換及預(yù)后[16]。

第四階段：液體通氣新模式發(fā)展階段。在部分液體通氣基礎(chǔ)上，液體通氣技術(shù)進(jìn)一步發(fā)展，對(duì)多種新的PFC 應(yīng)用方式進(jìn)行了創(chuàng)新研究，如：1)低溫液體通氣，將低溫PFC 注入肺內(nèi)進(jìn)行液體通氣；2)PFC 吸入液體通氣，將PFC 汽化吸入肺內(nèi)以達(dá)到治療目的；3)PFC 腹腔注射，將PFC注入腹腔，經(jīng)腹膜吸收發(fā)揮作用。現(xiàn)有的數(shù)據(jù)資料表明，這些液體通氣新模式在改善肺順應(yīng)性和氧合功能、抗炎效應(yīng)、體溫調(diào)節(jié)等方面取得了令人鼓舞的研究結(jié)果，很多研究者對(duì)此寄予厚望。

2 液體通氣對(duì)ARDS 治療作用

液體通氣治療ARDS 的研究主要集中在動(dòng)物試驗(yàn)，而臨床試驗(yàn)相對(duì)滯后。ARDS 動(dòng)物試驗(yàn)表明，與傳統(tǒng)通氣方式相比，LV 在改善氣體交換、促進(jìn)肺功能恢復(fù)和抗炎方面具有優(yōu)勢(shì)[17-18]；并且低溫PFC 液體通氣還具有快速降低體溫、保護(hù)心腦等重要臟器的功能，可用于預(yù)防心臟驟停后再灌注損傷[19]。在臨床研究方面，有研究表明，對(duì)于患嚴(yán)重先天性膈疝的新生兒，PLV 相比傳統(tǒng)氣體通氣可能會(huì)更有效地改善氣體交換，且可能提供機(jī)械刺激(如壓力傳導(dǎo)) 促進(jìn)新生兒肺生長(zhǎng)[20]。但目前尚無(wú)充足的證據(jù)支持液體通氣用于新生兒、兒童和成人ARDS 的治療[16,21-22]。

2.1 完全液體通氣 TLV 的研究主要集中在呼吸參數(shù)的選擇，如潮氣量、初始注入劑量等。一項(xiàng)關(guān)于TLV 動(dòng)物試驗(yàn)表明，與高潮氣量(25 mL/kg)TLV 組相比，低潮氣量(6 mL/kg)TLV 組的小豬血漿炎癥介質(zhì)IL-6 和IL-8 水平降低，IL-6 和IL-8 mRNA 表達(dá)也減少，而兩組氣體交換和血流動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯差異[23]。Sage 等[24]發(fā)現(xiàn)，與低潮氣量(10 mL/kg)TLV 組羊羔相比，高潮氣量(20 mL/kg)TLV 組羊羔血漿炎癥介質(zhì)IL-6、TNF 等炎癥介質(zhì)水平明顯偏低，而兩組血流動(dòng)力學(xué)和血?dú)庵笜?biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Kohlhauer 等[25]提出一種新的TLV通氣方案，即以低于功能殘氣量(functional residual capacity，F(xiàn)RC)的PFC 液體注入肺內(nèi)，在每個(gè)呼吸周期中使用專(zhuān)門(mén)的液體呼吸機(jī)輸入和移出相當(dāng)于潮氣量體積的PFC。該方案通過(guò)幼豬、成年豬分別進(jìn)行安全性和可行性論證，與常規(guī)機(jī)械通氣(conventional mechanical ventilation，CMV) 和傳 統(tǒng)TLV 相 比，其優(yōu)勢(shì)在于可使肺內(nèi)處于低灌注狀態(tài)，因此在整個(gè)通氣過(guò)程中保留了一部分肺泡儲(chǔ)備，肺內(nèi)壓上升不明顯，不易發(fā)生氣壓傷，同時(shí)也利于呼吸功能恢復(fù)和肺內(nèi)PFC 揮發(fā)。但該通氣策略在個(gè)體化評(píng)估FRC 容積以及潮氣量等參數(shù)的選擇、后期對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響等方面均需要進(jìn)一步研究。

目前TLV 研究主要集中在動(dòng)物試驗(yàn)，臨床研究少，原因可能是液體通氣機(jī)研發(fā)難度大，同時(shí)呼吸參數(shù)的設(shè)置也無(wú)法達(dá)成一致意見(jiàn)[26]。

2.2 部分液體通氣 Kacmarek 等[16]進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，將311 例ARDS 患者隨機(jī)分為三組，分別接受常規(guī)機(jī)械通氣(CMV，n=107)、高劑量PLV(20 mL/kg，n=105) 和低劑量PLV(10 mL/kg，n=99)。試驗(yàn)結(jié)果表明，與CMV相比，PLV 組在脫機(jī)天數(shù)方面沒(méi)有明顯差異，反而更易引發(fā)氣胸、組織缺氧、低血壓等不良反應(yīng)。Galvin 等[22]的一項(xiàng)Meta 分析也得出類(lèi)似結(jié)果，即與CMV 組比較，PLV 組28 d 死亡率更高，脫機(jī)天數(shù)更少。在不良反應(yīng)方面，PLV 組心動(dòng)過(guò)緩的風(fēng)險(xiǎn)增加，低氧血癥、低血壓、氣壓傷和心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

基于目前臨床研究，PLV 在改善患者氣體交換及預(yù)后方面并未顯著提高，反而增加了組織缺氧、氣胸等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦臨床常規(guī)應(yīng)用。

2.3 低溫液體通氣技術(shù) 近年來(lái)，將低溫PFC 注入肺內(nèi)進(jìn)行液體通氣的研究較多。由于肺內(nèi)血管豐富，低溫PFC 液體通氣可迅速降低體溫，減慢機(jī)體代謝，緩解心臟、腦、肺臟等多種臟器損傷。Wei 等[9]在油酸誘導(dǎo)的ARDS 犬模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與CMV 組和常溫PLV 組(NPLV 組，36℃PFC 灌注，直腸溫度36℃～38℃)比較，低溫PLV組(HPLV 組，15℃ PFC 灌注，直腸溫度34℃～36℃)血漿和肺泡灌洗液中炎癥介質(zhì)IL-6、TNF、MPO 和NF-κB 的表達(dá)顯著降低，同時(shí)抗炎介質(zhì)IL-10 的表達(dá)增加，對(duì)氣體交換和血流動(dòng)力學(xué)影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而體現(xiàn)出低溫聯(lián)合PLV 對(duì)肺保護(hù)作用。Rambaud 等[10]的研究也得出了相同結(jié)論。

低溫液體通氣治療ARDS 在動(dòng)物模型上取得了令人振奮的成果，但目前還缺乏相應(yīng)的臨床研究，并且低溫液體通氣也面臨一些亟待解決的問(wèn)題，如最溫度選擇、低溫液體通氣維持時(shí)間、相關(guān)不良反應(yīng)等。

2.4 PFC 霧化或汽化吸入 Spieth 等[27]認(rèn)為PFC汽化通氣技術(shù)可明顯改善肺非重力依賴(lài)區(qū)損傷，可作為急性肺損傷的輔助治療手段。Bleyl 等[28]進(jìn)行油酸誘導(dǎo)羊肺損傷的動(dòng)物試驗(yàn)，與對(duì)照組相比，PFC 汽化吸入可明顯改善羊的氧合功能和肺功能。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果令人欣喜，但目前缺乏相關(guān)臨床研究，未來(lái)還需要大樣本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

沖擊傷導(dǎo)致的急性肺損傷在戰(zhàn)場(chǎng)環(huán)境及日常生活中較常見(jiàn)，死亡率高，目前仍缺乏有效的治療措施[29]。近期的一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)為該類(lèi)肺損傷的救治提供了新思路。研究發(fā)現(xiàn)，PFC 汽化吸入可以減輕沖擊傷所致的急性肺損傷，可能機(jī)制是PFC 下調(diào)炎癥介質(zhì)，如IL-6、TNF-α、MDA、SOD活性，同時(shí)還抑制MAPK/NF-κB 和Nrf2 蛋白的表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡[30]。由于這是國(guó)內(nèi)外首次采用PFC 蒸汽吸入治療沖擊性肺損傷的試驗(yàn)，具體治療效果還需要更多動(dòng)物研究和臨床試驗(yàn)確認(rèn)。

PFC 汽化或霧化吸入操作相對(duì)簡(jiǎn)單，且PFC用量較小，費(fèi)用可控，極具臨床應(yīng)用前景。在動(dòng)物試驗(yàn)中，PFC 霧化或汽化吸入有助于改善肺損傷。而臨床研究的報(bào)道較少，主要是由于PFC 治療ARDS 機(jī)制尚未完全闡明，PFC 蒸汽吸入壓力、濃度、劑量等參數(shù)有待進(jìn)一步研究。

2.5 PFC 腹腔注射 與以上的通氣方式比較，腹腔注射PFC 是一種新型的給藥方式，不需要建立人工氣道便可以將PFC 導(dǎo)入體內(nèi)，創(chuàng)傷較小，同時(shí)可以對(duì)不需要機(jī)械通氣的早期ARDS 患者進(jìn)行干預(yù)。Nader 等[31]發(fā)現(xiàn)腹腔注射FC-77 后5 h 可降低ALI 大鼠肺泡蛋白滲出、髓過(guò)氧化物酶活性及中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的浸潤(rùn)程度，提示腹腔注射PFC 可能具有抑制炎癥反應(yīng)的作用。目前還沒(méi)有PFC 腹腔注射的臨床試驗(yàn)，且PFC 的運(yùn)用也存在諸多問(wèn)題，如腹腔注射給藥后血液中濃度相對(duì)較低、藥物作用有限、給藥途徑不適用于臨床、PFC 腹腔注射不良反應(yīng)的研究較少等。

3 液體通氣治療ARDS 相關(guān)機(jī)制研究

液體通氣可在一定程度上緩解肺部炎癥，糾正病理生理紊亂，改善氧合及肺順應(yīng)性，可能的機(jī)制如下。

3.1 抗炎作用 研究表明PFC 可穩(wěn)定細(xì)胞膜，抑制炎癥細(xì)胞的遷移、活化，降低炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的表達(dá)，從而控制炎癥反應(yīng)[17]。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種miRNA 參與ALI/ARDS 發(fā)展過(guò)程，具有調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的作用，如miRNA-92a、miRNA-34a、miRNA-326、miRNA-17、miRNA-93、miRNA-27a等[32-38]。鑒于miRNA 在ARDS 發(fā)病過(guò)程中的重要作用，對(duì)miRNA 進(jìn)行干預(yù)有可能成為防治 ARDS的新策略。有研究發(fā)現(xiàn)PFC 可通過(guò)微小RNA 發(fā)揮抗炎作用，PFC 可以增加LPS 誘導(dǎo)A549 細(xì)胞miRNA-17-3p 表達(dá)，并且通過(guò)miRNA-17-3p 抑制細(xì)胞間黏附分子-1 表達(dá)，從而抑制炎癥[39]。

3.2 改善通氣血流比例 PFC 作為液態(tài)呼吸介質(zhì)進(jìn)入肺泡，消除了肺泡表面液-氣界面，建立起了液-液界面，降低了肺泡表面張力，同時(shí)在通氣過(guò)程中，PFC 的液體壓力對(duì)肺泡起到了支撐擴(kuò)張的作用，二者共同作用使塌陷的肺泡復(fù)張，增大肺泡通氣量[18]。另外，在通氣過(guò)程中，由于PFC 密度大于水，會(huì)沉積在肺重力依賴(lài)區(qū)。而肺的非重力依賴(lài)區(qū)是液體通氣的主要區(qū)域，通氣時(shí)沉降在肺重力依賴(lài)區(qū)的PFC 壓迫該區(qū)血管，使血流轉(zhuǎn)向通氣良好區(qū)域(非重力依賴(lài)區(qū))，從而改善肺通氣血流比例，促進(jìn)氣體交換[6]。

3.3 清除肺泡壞死物質(zhì) 液體通氣還可以有效清除肺泡內(nèi)滲出物和壞死組織，該過(guò)程不會(huì)干擾表面活性物質(zhì)的生成和功能。液體通氣過(guò)程中，PFC 液循環(huán)往返于氣管和肺泡，可對(duì)肺泡和氣管進(jìn)行清洗，將肺泡內(nèi)的滲出物和壞死物質(zhì)清除，同時(shí)不影響氣體交換[40-41]。

3.4 保護(hù)肺泡重要細(xì)胞 在ARDS 發(fā)展過(guò)程中，肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷是重要的病理環(huán)節(jié)，因此保護(hù)上述兩種細(xì)胞在ARDS治療過(guò)程中具有重要意義。體外試驗(yàn)表明，PFC可保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞和肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，避免炎癥損傷[42-44]。

4 結(jié)語(yǔ)

經(jīng)過(guò)多年研究，液體通氣技術(shù)在動(dòng)物試驗(yàn)方面獲得較為理想的效果，但臨床研究結(jié)果并不能令研究者滿(mǎn)意。其可能原因：1)動(dòng)物模型致病因素單一，操作方便，而臨床患者病情復(fù)雜，干擾因素明顯增多；2) 動(dòng)物試驗(yàn)觀察時(shí)間短，通常1～3 d，而臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間長(zhǎng)，通常觀察到28 d以上，不排除觀察時(shí)間長(zhǎng)短對(duì)研究結(jié)果造成影響。但筆者認(rèn)為，基于已經(jīng)發(fā)表的研究資料，液體通氣，尤其是液體通氣新模式，對(duì)于ARDS 的治療而言仍然值得期待。今后的主要發(fā)展方向可能會(huì)集中于：1)PFC 確切的作用機(jī)制研究；2)更適合液體通氣的呼吸機(jī)及和通氣模式的創(chuàng)新；3)大樣本量的多中心臨床研究。

液體通氣技術(shù)在不斷優(yōu)化，低溫、吸入液體通氣技術(shù)和其他新技術(shù)的研究仍在不斷探索開(kāi)展，期待更多高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的研究成果出現(xiàn)，為液體通氣的臨床應(yīng)用提供更多研究基礎(chǔ)和數(shù)據(jù)支持。